Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Lucie Chaloupková Supervisor: Prof. MUDr. Radomír Hrdina, CSc. Title of diploma thesis: Treatment of epilepsy Epilepsy is a serious chronic disease affecting all ages which can be characterized by recurrent epileptic attacks. It affects about 1,3-4 % of the population and endangers the patient's life at every incoming attack. Long-term treatment must be preceded by thorough diagnosis and classification of the disease, which can be very difficult. The aim of the treatment is to prevent recurrent epileptic attacks, or at least mitigate them while minimizing the side effects of the treatment and reducing the negative impact on the quality of life. When choosing a suitable drug for an adult, the doctor usually decides individually depending on the type of epileptic attack. In children, the choice of the treatment often depends on the diagnosed type of syndrome, which appears more in the lower age category than in adult patients. The doctor should follow expert standards of the treatment of epilepsy, and also their own most recent experience and knowledge gained during the course of lifelong learning. The therapy begins with monotherapy, and only when not successful, it is necessary to...

Thesis advisor: Thomas N. Seyfried / Dietary therapy has been used since ancient times to treat the symptoms of disease and disorder. Dietary therapy has long captured the interest of the public in modern times, dating back to the mid-nineteenth century with Englishman William Banting's "Letter on Corpulence, Addressed to the Public", which addressed Banting's anecdotal use of a high-fat diet to treat obesity. High-fat diets became popular in the United States in the early twentieth-century to treat epilepsy. The utility of dietary therapy to treat diseases and disorder has not been embraced widely, as there is a paucity of standardized clinical trials that demonstrate robust safety and therapeutic efficacy for specific diseases and disorders. Additionally, preclinical studies of dietary therapy do not adhere to standardized guidelines, which can hinder cross-study interpretation and reproducibility. To that end, my dissertation updates diet implementation guidelines for preclinical studies that adhere to standardized experimental design and biomarker monitoring in mouse models in order to maximize therapeutic efficacy, diet regimen safety, and cross-study interpretability. With these guidelines, I explored the effect of various diets on circulating glucose and ketone bodies in mice, a measure of glycolytic flux, along with biomarkers of health. I found that calorie-restricted diets, regardless of macronutrient composition, lowers circulating glucose and increases circulating ketone levels, along with improving biomarkers of health, including lowering circulating triglyceride levels. In demonstrating the utility of dietary therapy to treat disease, I also explored the mechanisms on how dietary therapy can be used to treat epilepsy in a preclinical mouse model. I showed that reduced glucose utilization underlies the seizure-protective effects of dietary therapy in EL mice, a mouse model of idiopathic epilepsy. Lastly, I developed a novel tool, the Glucose Ketone Index Calculator, to track the progress of dietary therapy in brain cancer patients through a ratio of circulating glucose to circulating ketone bodies. Evidence is presented that demonstrates a low ratio of glucose to ketone bodies is associated with improved prognosis of brain cancer management in humans and mice. Overall, this dissertation demonstrates the utility of dietary therapy in treating disease using standardized guidelines, and suggests the use of a novel tool to apply and track the progress of dietary therapy in the clinical brain cancer population. / Thesis (PhD) — Boston College, 2014. / Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences. / Discipline: Biology.

Introdução: Neurocisticercose (NCC) é a doença parasitária do sistema nervoso central (SNC) mais freqüente no mundo, afetando mais de 50 milhões de pessoas. No entanto, alguns de seus achados clínicos, tais como comprometimento cognitivo, é um aspecto pouco estudado na literatura e ainda permanece mal caracterizado. Objetivos: Avaliar o desempenho cognitivo de pacientes portadores de NCC e comparar o desempenho deste grupo em testes de avaliação cognitiva com o desempenho de indivíduos saudáveis (GC) e de indivíduos com epilepsia criptogênica (GE). O estudo objetivou também relacionar os achados com o tipo morfológico, número, localização dos cisticercos e fase de desenvolvimento do parasita. Métodos: 32 pacientes (média de idade = 45,2 ± 10,2 anos) com diagnóstico de NCC, com ou sem tratamento específico e em ambas as fases de desenvolvimento do parasita (formas ativa e inativa) foram submetidos a uma avaliação cognitiva, constituída de dez testes (memória, habilidades visuoespaciais, cálculo, abstração, praxias e gnosias e o Mini Exame do Estado Mental - MEEM), sendo comparados a 32 GC e 24 GE emparelhados por idade, gênero e nível educacional. Resultados: Pacientes com NCC apresentam prejuízo cognitivo, em comparação aos controles saudáveis em tarefas de memória visual, memória lógica imediata e recente. Pacientes com NCC e aqueles do GC apresentaram um desempenho cognitivo superior, em comparação ao GE; nos testes que envolveram a atenção e a memória operacional e na praxia reflexiva. Não houve diferença estatisticamente significativa no desempenho cognitivo nos três grupos estudados nos testes cognitivos que avaliaram a praxia construcional e ideomotora, cálculo e capacidade de abstração e julgamento. Não foi encontrada correlação entre alterações nos testes cognitivos dos pacientes com NCC e número de lesões e a fase de desenvolvimento do parasita. Em relação ao tipo morfológico, foi observado que os indivíduos que apresentavam a forma racemosa obtiveram um desempenho inferior no teste do Mini Exame do estado mental (MEEM), quando comparados aos que apresentavam a forma cística simples. Em relação à localização dos cisticercos, pode-se notar que os indivíduos com lesões de localização parenquimatosa demonstraram escores inferiores no teste de Faces Famosas e no teste de memória lógica recente, quando comparados àqueles com lesões ventriculares e no espaço subaracnóide. Conclusões: O declínio cognitivo foi uma manifestação clínica muito freqüente em nossa amostra de pacientes com NCC. Estes dados podem fornecer um conhecimento mais abrangente das manifestações clínicas presentes na NCC / Introduction: Neurocysticercosis (NCC) is the most frequent parasitic disease of the central nervous system (CNS), affecting more than 50 million people. However, some its clinical findings, such as cognitive impairment, are is an aspect little studied in the literature and remain poorly characterized. Aim: Assess the cognitive performance of patients with NCC and compare the performance of this group healthy controls (HC) and cryptogenic epilepsy (CE) patients. The study also aimed to relate the findings with the morphological type, number, location of cysticerci and development phase of the parasite. Methods: thirty-two patients (mean age = 45.2 ± 10.2 years) with diagnosis of NCC, with or without specific treatment and in both stages of parasite development (active and inactive forms) underwent a cognitive evaluation, constituted of ten tests. They were then compared to HC 32 and 24 CE, matched for age, gender and educational level. Results: NCC patients presented cognitive impairment compared to healthy controls in tasks of visual memory, immediate and recent logical memory. NCC patients and the HC presented a higher cognitive performance, compared to CE, in tests involving attention, working memory and reflective praxis. There was no statistically significant difference in cognitive performance among the three groups on cognitive tests that assessed ideomotor and constructional praxis, calculation and capacity for abstraction and trial. No correlation was found between changes in cognitive tests of patients NCC and number of lesions and stage of parasite development. Regarding to the morphological type, it was observed that individuals with the racemose form a lower performance in tests of the Mini Mental State Examination (MMSE), when compared to those who had the simple cystic form. Regarding location of cysticerci, it was noted that individuals with parenchymal lesions showed lower scores in the Famous Faces Test and recent test of logical memory when compared to those with lesions in the ventricular and subarachnoid space. Conclusions: The cognitive decline was a very frequent clinical manifestation in our sample of patients NCC. This data provide a better understanding of the broader clinical manifestations in patients with NCC

Em mulheres com epilepsia, sabe-se que a síndrome epiléptica, a freqüência de crises e as drogas antiepilépticas podem ter influência na função sexual, comportamento sexual e na capacidade reprodutora. Muitos fatores têm sido relacionados a estas alterações, tais como: duração e gravidade da epilepsia, tipo de droga antiepiléptica e localização da lesão epileptogênica. Baseado no conhecimento adquirido com as mulheres assume-se que as adolescentes sofram influência semelhante. Este estudo teve como objetivo avaliar aspectos relacionados à função e ao comportamento sexual, à educação sexual e à função gonadal em adolescentes do sexo feminino com epilepsia. Para isso, foram estudadas prospectivamente 35 pacientes do sexo feminino, com epilepsia parcial e generalizada, com idades entre 10 a 20 anos, com epilepsia ativa, sendo o diagnóstico da síndrome epiléptica realizado segundo os critérios da Liga Internacional Contra a Epilepsia (1989). Os critérios de exclusão foram: ausência de menarca; uso de contraceptivo hormonal ou dispositivo intra-uterino, no momento da avaliação ou nos últimos três meses; antecedente de cirurgia ginecológica ou distúrbio endocrinológico; presença de doença crônica associada, ou deficiência mental moderada a grave que impossibilitassem o seguimento do protocolo a ser instituído. As informações sobre a função sexual, comportamento sexual e a educação sexual das adolescentes com epilepsia foram avaliadas através de um questionário padrão. O protocolo de estudo da função gonadal incluiu a análise dos seguintes critérios: ciclo menstrual regular, presença de dismenorréia, dosagem dos níveis hormonais (FSH, LH, estradiol, progesterona, prolactina, testosterona, T3, T4 livre, TSH), ultra-sonografia pélvica, gestação em curso ou recente. A função gonadal foi considerada normal se pelo menos um ou mais parâmetros acima foi adequado. Não foi observada diferença entre a idade da primeira relação sexual (p=0,54), atividade sexual (p=0,23), libido (p=1,00) e orgasmo (p=0,23) entre as adolescentes com epilepsia, em relação ao grupo controle. Todas as adolescentes sexualmente ativas relataram o uso de métodos contraceptivos, porém apenas 20,1% com orientação de algum profissional de saúde. A idade da menarca nos dois grupos foi similar. No entanto, o uso de valproato próximo à menarca e crises freqüentes foram fatores antecipadores da menarca. As adolescentes com epilepsia apresentaram uma freqüência de ciclos menstruais irregulares superior à do grupo controle. A irregularidade menstrual relacionou-se com a presença de crises tônico-clônicas generalizadas (p=0,02), sem relação com a síndrome epiléptica. Houve uma tendência a irregularidades menstruais em adolescentes que apresentavam duração da doença mais prolongada (p=0,06), independente da freqüência de crises epilépticas. Observaram-se índices de gravidez superiores entre as adolescentes com epilepsia em comparação às controles (p<.0001). Não houve diferença na freqüência de aborto entre as adolescentes com epilepsia. Neste estudo, as adolescentes com epilepsia apresentaram comportamento e função sexual similares às adolescentes sem doenças crônicas. Embora a função gonadal destas pacientes estivesse preservada, os distúrbios menstruais foram significantes, sugerindo que estas adolescentes possam estar em um processo em evolução com ciclos anovulatórios e disfunção reprodutora na vida adulta. Portanto, os aspectos relacionados à função e comportamento sexual, contracepção e função gonadal, em adolescentes com epilepsia, requerem atenção especial por parte dos profissionais de saúde. / It is known that in women with epilepsy, the epileptic syndrome, seizure frequency and antiepileptic drugs may act on sexual function, sexual behavior and reproductive function. Several factors have been associated with these changes such as: duration and severity of the epilepsy, kind of antiepileptic drug and locality of the epileptogenic lesion. Based on knowledge acquired with studies in women, it is assumed that female adolescents suffer similar influences. This study aimed to evaluate several aspects related to sexual function, to sexual behavior, to sexual education and to gonadal function in female adolescents with epilepsy. We prospectively studied 35 females, with ages between 10 and 20 years, with active partial and generalized epilepsies and epileptic syndromes classified according to ILAE criteria (1989). Criteria of exclusion were: patients that had not yet had their menarche, those in use of hormonal contraceptives or intrauterine devices, either at the moment of the evaluation or in the last three months; patients with previous gynecological surgery or endocrine disorders; patients with associated chronic disease or moderate to severe mental deficiency that might hinder completion of the study protocol. Information on sexual function and education were obtained with a standard questionnaire. Our study protocol for gonadal function included analysis of the following criteria: regular menstrual cycles, dysmenorrhea, hormonal levels (FSH, LH, stradiol, progesterone, prolactin, testosterone, T3, free T4, TSH), pelvic ultrasound study, and recent or ongoing pregnancy. Gonadal function was considered normal when at least one of the above parameters was found to be adequate. No significant differences were observed between age at first sexual intercourse (p=0.54), sexual activity (p=0.23), libido (p=1,00) and orgasm (p=0.23) among patients with epilepsy, when compared to controls. Sexually active adolescents reported the use of contraceptives, although only 20.1% with orientation done by a health professional. Age of menarche was similar in both groups, but the use of valproate close to menarche and frequent seizures were factors that anticipated this event. Moreover, adolescents with epilepsy presented irregular menstrual cycles more frequently than controls. Menstrual irregularity was correlated to the presence of tonic-clonic generalized seizures (p=0.02), regardless the epilepsy type or syndrome, and with longer disease duration (p=0.06), despite of seizure frequency. Higher rates of pregnancy were observed in adolescents with epilepsy compared to controls (p<.0001). Abortion rates were similar in both groups. In this study, adolescents with epilepsy presented sexual function and behavior similar to their peers without chronic diseases. Although the gonadal function of these patients was spared, menstrual disorders were significant, suggesting that these adolescents may be in an ongoing process with anovulatory cycles and reproductive dysfunction in later adulthood. Therefore, aspects related to sexual behavior and function, contraception and gonadal function in adolescents with epilepsy require special attention by health professionals.

A epilepsia, doença descrita pela primeira vez em 2000 a.C., tem a crise convulsiva ou epiléptica como fenômeno paroxístico, e a International League Against Epilepsy define a crise epiléptica como \"manifestação excessiva e/ou hipersincrônica, normalmente autolimitada, da atividade dos neurônios no cérebro\". Há 40 anos surgiram os medicamentos antiepilépticos, mas a resistência múltipla a fármacos antiepilépticos (FAEs) é um problema significante que afeta pelo menos 30% dos pacientes portadores dessa doença devastadora. O mecanismo exato da fármaco-resistência desenvolvida em pacientes epilépticos ainda é desconhecido, porém uma possível causa seria a inadequada acumulação intraparenquimal do fármaco antiepiléptico relacionada a expressão aumentada da glicoproteína-P (PgP). Neste contexto, nosso objetivo foi investigar a correlação da expressão da PgP, codificada pelo gene ABCB1, no córtex temporal de 12 pacientes fármaco-resistentes frente aos FAEs fenobarbital, carbamazepina, fenitoína e lamotrigina; comparamos também a expressão da PgP nesse mesmo grupo de pacientes, selecionados no Centro de Cirurgia de Epilepsia (CIREP) frente a um grupo controle composto por indivíduos não epilépticos que evoluíram para óbito examinados no Serviço de Verificação de Óbito do interior (SVOi). Utilizamos a Cromatografia Líquida de Alta Eficiência para determinar as concentrações dos FAEs no plasma e no cérebro, sendo que a metodologia utilizada no tecido cerebral foi desenvolvida e validada especialmente para esse fim. Essas concentrações foram então determinadas e a razão entre as duas medidas foi comparada com a expressão de PgP no tecido cerebral. Analisando os resultados concluímos que não há correlação linear entre a razão dos fármacos estudados e a expressão de PgP no córtex temporal de pacientes com epilepsia refratária. / Epilepsy, desease described for the first time in 2000 B.C., presents the convulsion or epileptic seizure as its paroxysmal event, and the International League Against Epilepsy defines the epileptic seizure as \"excessive and/or hypersynchronous manifestation, usually self-limiting, from brain neurons activity\". Forty years ago the antiepileptic drugs (AEDs) emerged, but multiple resistance to AEDs is a significant problem which affects at least 30% of epileptic patients. The mechanism underlaying pharmacoresistance is still unknown, but a possible cause is the inadequate accumulation of AEDs in the brain tissue related to P-glycoprotein over expression. In this context, our aim was to investigate the correlation between PgP expression, codified by ABCB1 gene, in temporal cortex of 12 pharmacoresistant patients towards AEDs phenobarbital, carbamazepine, phenytoin and lamotrigine; we also compared PgP expression between the same group of patients, selected inside Epilepsy Surgery Center (CIREP), and a control group composed by non-epileptic deceased individuals examined at the Death Verification Service from our Medicine School (SVOi). We used High Performance Liquid Chromatography to determine AEDs concentrations in plasma and brain, and the methodology applied to brain quantification was specially developed for this purpose. These two concentrations were then determined and the ratio between them was compared with PgP expression in brain tissue. Analyzing the results we concluded that there is no linear correlation between the ratio of the AEDs studied and PgP expression in temporal cortex of patients with pharmacoresistant epilepsy.

Introdução: a cirurgia de epilepsia é uma opção de tratamento para pacientes com epilepsia refratária. A hemisferotomia pode produzir um controle notável da epilepsia hemisférica clinicamente intratável em crianças. O resultado final desejável, após a hemisferotomia, é o controle de crises e a redução ou retirada de fármacos antiepiléticos, visando a melhora cognitiva e do desenvolvimento da criança. Objetivos: verificar a efetividade da hemisferotomia no controle de crises e na retirada ou redução de fármacos antiepilépticos em pacientes classificados como Engel 1, e analisar os desfechos cognitivo e de desenvolvimento após a abordagem cirúrgica e redução de fármacos antiepilépticos. Métodos: revisão de prontuários médicos e banco de dados de pacientes crianças e adolescentes, com idade inferior a 19 anos no momento da cirurgia, submetidos a hemisferotomia para tratamento de epilepsia refratária no Centro de Epilepsia de Ribeirão Preto do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, entre anos de 1995 e 2015. Resultados: foram avaliados 120 prontuários médicos, dos quais foram considerados aptos 82. Amostra sem diferença significativa entre sexos. Para o manejo de fármacos foram considerados 44 pacientes que eram classificados como Engel 1 no segundo ano pós cirúrgico. Para estes pacientes foram avaliadas variáveis como retirada ou redução de fármacos antiepilépticos, bem como o tempo para que esse manejo fosse realizado, além do desfecho cognitivo e de desenvolvimento. Conclusão: A hemisferotomia é uma cirurgia eficaz para pacientes com doença hemisférica, possibilitando que paciente fique livre de crises e, eventualmente, livre de fármacos antiepilépticos. O desfecho de sucesso cirúrgico é dependente de inúmeras variáveis e o manejo de fármacos é realizado conforme experiência de profissionais de cada serviço. / Introduction: Epilepsy surgery is a treatment option for patients with refractory epilepsy. Hemisferotomy can produce a remarkable control of clinically intractable hemispheric epilepsy in children. The intended outcome, after hemispherotomy, is the seizure control and the reduction or withdrawal of antiepileptic drugs, aiming at the cognitive and developmental improvement of the child. Objectives: To verify the effectiveness of the hemispherotomy in the crisis control and in the withdrawal or reduction of antiepileptic drugs in patients classified as Engel 1, and to analyze the cognitive and developmental outcomes after the surgical approach and reduction of antiepileptic drugs. Methods: review of medical records and database of children and adolescents under 19 years of age at the time of surgery submitted to hemispherotomy for the treatment of refractory epilepsy at the Epilepsy Center of Ribeirão Preto, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina of Ribeirão Preto between 1995 and 2015. Results: 120 medical records were evaluated, of which 82 were considered suitable. Sample with no significant difference between gender. For the management of drugs, 44 patients were classified as Engel 1 in the second postoperative year. For these patients, variables such as withdrawal or reduction of antiepileptic drugs were evaluated, as well as the time for this management to be performed, in addition to the cognitive and developmental outcome. Conclusion: Hemispherotomy is an effective surgery for patients with hemispheric disease, allowing patients to be seizure free and eventually free of antiepileptic drugs. The outcome of surgical success depends on innumerable variables and the management of drugs is performed according to the experience of professionals of each service.

A epilepsia é uma patologia caracterizada como sinal ou sintoma de uma desordem neurológica que se manifesta por breves descargas de neurotransmissores neuronais, decorrentes de distúrbios nas funções elétricas cerebrais levando a ocorrência de crises. Entre os medicamentos disponíveis no mercado, a lamotrigina (LTG) tem sido amplamente utilizada, principalmente devido a sua maior tolerabilidade e menor índice de interação farmacológica com outros fármacos antiepilépticos (DAEs). A maioria dos DAEs, e particularmente os mais novos, são de elevado custo financeiro para o paciente, portanto o sistema de saúde oferece aos seus usuários a possibilidade os receberem, porém, uma mesma regional de saúde pode variar o fornecimento de um princípio ativo entre os seus equivalentes terapêuticos disponíveis no mercado. Assim sendo, esse estudo tem a finalidade de avaliar as conseqüências clínicas e laboratoriais relacionadas à utilização de diferentes equivalentes terapêuticos da LTG (referência e similares). O estudo foi dividido em três períodos de 42 dias cada, um para cada formulação onde se realizaram atendimentos médico e farmacêutico e foram coletados dados sobre a freqüência de crises, a ocorrência de eventos adversos, dosagem plasmática de LTG e qualidade de vida dos nove pacientes incluídos no estudo. As formulações A e B são medicamentos similares e a C é o medicamento referência. Com relação ao número médio de crises foi de 3,22; 7,17 e 5,75 para as formulações A, B e C, respectivamente, no entanto essa diferença não é estatisticamente significante. Também não houve diferença significativa entre as concentrações plasmáticas de LTG. Com relação à ocorrência de reações adversas houve três casos com a formulação C e nenhum com as demais, com significância estatística (p<0,05). Quanto a qualidade de vida não houve uma diferença significativa quando se comparou todas as formulações entretanto a formulação A aumentou significativamente a qualidade de vida dos pacientes durante de sua utilização. Assim sendo, concluí-se que os medicamentos similares apresentaram resultados satisfatórios quando comparado ao medicamento de referência, entretanto a substituição das formulações pode dificultar o controle das crises epilépticas e ao manejo da epilepsia. / Epilepsy is a condition characterized as a sign or a symptom of a neurological disorder manifested by brief discharges of neuronal neurotransmitters, resulting from disturbances in electrical brain fuctions leading to crises. Among the drugs available to patients, lamotrigine (LTG) has been widely used, mainly due to their greater tolerability and lower rate of drug interactions with other antiepileptic drugs (AEDs). Most of the AEDs, and particularly the newest, have high cost to patient, so the health system offers to users the possibility to receive then, but, the same regional health can change the supply of a drug within available therapeutic equivalents in the market. Thus, this study aims to evaluate the clinical and laboratory consequences related to use of different therapeutic equivalents of LTG (reference and similar drugs). The study was divided into three periods of 42 days, one for each formulation which held medical and pharmaceutical care, and data about the frequency of seizures, the occurrence of adverse effects, measurement of plasma LTG and quality of life were collected. The formulations A and B are similar drugs and C is the reference drug. Regarding the average number of seizures it was 3.22, 7.17 and 5.75 for formulations A, B and C, respectively, however, this difference is not statistically significant. There was no significant difference between plasma concentrations of LTG. Also, regarding the occurrence of adverse reactions three patients has one kind each one with the formulation C and none with the others, with statistical significance (p <0.05). Regarding quality of life there was no significant difference when comparing all formulations however the formulation A significantly increased the quality of life of patients on the period its use. Therefore, it is concluded that similar drugs showed satisfactory results when compared to the reference product, however the replacement of the formulations may hamper the control of seizures and epilepsy management.

A epilepsia representa a desordem cerebral crônica mais comum na infância, sendo mais incidente nos dez primeiros anos. Muitas das epilepsias infantis caminham para remissão das crises com tratamento apropriado. Porém, devido a estigmas e preconceitos, o diagnóstico de epilepsia favorece atitudes de exclusão, restringindo inclusive a participação em escolas regulares. O objetivo deste trabalho é investigar como professores e familiares de crianças com epilepsia se referem e concebem a esta criança no cotidiano da educação escolar. E, ainda, como a própria criança aborda essas vivências. Para tanto, três crianças (10-11 anos), com diagnóstico de epilepsia, foram estudadas: uma freqüentando escola especial, uma classe especial, e, outra, classe regular. A seleção dos participantes foi feita a partir de crianças atendidas num ambulatório especializado. Realizaram-se entrevistas semi-estruturadas com os professores e as famílias. E, ainda, entrevistas com a criança, utilizando-se material lúdico de apoio. Paulo e Gabriel (nomes fictícios) têm 10 anos de idade, Isael tem 11. As crises de Paulo iniciaram-se, com um ano e um mês, e ele freqüenta escola especial, desde os dois anos. Freqüentou classe regular por três anos (5-8 anos), sendo depois reencaminhado para escola especial. As crises de Gabriel iniciaram-se aos onze meses, freqüenta classe especial desde os dois anos. Atualmente, o município agrupou todas as classes especiais num mesmo local. As crises de Isael iniciaram-se aos nove meses, freqüenta escola regular desde os oito anos, quando as crises cessaram, mediante tratamento cirúrgico. A análise qualitativa, baseada na perspectiva da Rede de Significações, foi conduzida por recortes temáticos das falas dos interlocutores, apreendendo-se significados relacionados ao processo educacional, à estigmatização da criança, às perspectivas futuras, dentre outros. Nos três casos, foram observadas limitações impostas às crianças devido às crises, havendo diminuição dessas restrições após remissão. Das entrevistas com as crianças, apreendeu-se poucos significados atribuídos ao ser uma criança com epilepsia, mas diversos quando se considera seu ambiente educacional. Nos três casos, as crises parecem se diluir em meio a outros aspectos. No caso de Paulo, o estigma não parece estar associado às crises epilépticas, e sim à sua vinculação com a APAE e às suas dificuldades de aprendizagem. No caso de Gabriel, o estigma parece mais relacionado ao comportamento da criança e suas dificuldades cognitivas. No caso de Isael, a estigmatização aparece, por um lado, pelas dificuldades de aprendizagem; e, por outro lado, pelo fato de que sua superação da doença o coloca como um escolhido por Deus. Verificou-se que, em termos escolares, ênfase dominante direciona-se às dificuldades de aprendizagem, trazidas tanto pelas escolas como pelas famílias. Não há consenso, no entanto, em nenhum dos casos, se aquelas dificuldades são decorrentes das crises. Evidenciamos, ainda, que o percurso escolar dessas crianças com epilepsia foi marcado pela segregação/exclusão. As escolas, de maneira geral, não demonstram aptidão/interesse em lidar com essas crianças. Além disso, o modo como cada município se estrutura em termos educacionais foi determinante na trajetória escolar de cada criança. Temos que considerar a luta de poderes e de práticas-discursivas que circunscrevem muitas das decisões/ações que envolvem a escolaridade dessas crianças. Devemos analisá-las de maneira situada, contextualizada, garantindo a análise da complexidade desses vários elementos. / Epilepsy represents the most common chronic cerebral disorder in infancy, which usually appears during the first ten years of life. Stigma and prejudice regarding epilepsy are understood as promoting exclusion attitudes, which can even restrict childrens entrance in regular schools. The aim of this study was to investigate, through a qualitative research, how teachers and parents conceive and refer to a child with epilepsy and his/her school education; and, how those children conceive their experiences. Three children with epilepsy, between ten and eleven years old were investigated. One of them was attending a special school; a second, a special class; and third child was attending a regular class. The participants selection was made among children who were attended in a specialized ambulatory. Empirical data was obtained by semi-structured interviews with teachers and families; interviews with play activities were carried out with children. Paulo and Gabriel (assumed names) are ten years old, Isael is eleven. Paulo and Isael had their crisis controlled when they were two and eight years old, respectively. Gabriel still has seizures. Paulo attended a special school since two years old and was sent to a regular class at 5-8 y.o., then went back to a special school. Gabriel attends a special class since he was two years old. Nowadays, the city where he lives has grouped all the special classes in a same building. Isael began attending a regular class when he was eight, when his seizures ceased after surgical treatment. Data collection and analysis were conducted based on the Network of Meanings perspective. Analysis of parents and educational professionals was conducted through the construction of thematic fields: attributed meanings regarding epileptic seizures; school trajectory; stigmatization of child; future perspectives, among others. Limitations are imposed to the children due to crises, there are less restrictions after the crises cease, in the three cases. Analysis of childrens interviews did not reveal many meanings related to be a child with epilepsy. They refer more frequently to questions related to their educational environment and experiences. In those three cases, the crises were not highlighted. In Paulos case, the stigma seems to come from attendance to a special school and from his learning disabilities. In Gabriels case, the stigma seems more related to his behavior and cognitive difficulties. In Isaels case, the stigmatization is linked to two paradoxical aspects: his learning disabilities and Gods will. In themes related to school, the learning disabilities are predominantly highlighted, both by families and schools. But there is no consensus that those difficulties derive from the crises. We showed that those childrens school trajectory is marked by exclusion; yet, the schools did not demonstrate interest/know-how to receive/accept them. Furthermore, the city educational system was determinant for the childrens school trajectory. We conclude that we must consider the social contradictory discursive practices present, which help to constrain many decisions/actions regarding these childrens school trajectories. Otherwise, prejudices, stigma and exclusion are only seen through individual lenses and as individual problems.

Le but de ce travail est d'identifier l'effet de certaines caractéristiques liée aux individus et aux paradigmes expérimentaux sur l'organisation inter-hémisphérique (spécialisation hémisphérique) et intra-hémisphérique (cartographie fonctionnelle) du langage, (a) en condition physiologique chez les sujets sains et (b) en condition pathologique chez des patients présentant une épilepsie focale et pharmaco-résistante. Pour aborder cette question, une approche méthodologique expérimentale pluridisciplinaire a été utilisée. Plus spécifiquement nous avons évalué l'effet des variables inter-individuelles (sexe, préférence manuelle, et caractéristiques pathologiques) et intra-individuelles (opération linguistique, tâche, type de stimuli) sur l'organisation cérébrale du langage. L'un des objectifs de ce travail est de corroborer les données issues de différentes méthodes pour mettre en place un modèle de représentation et de réorganisation langagière, en fonction des facteurs considérés. Un second objectif de ce travail est de proposer aux cliniciens des outils permettant de quantifier la spécialisation hémisphérique chez les patients épileptiques. Nos résultats chez les sujets sains mettent en évidence une interaction entre les variables inter- et intra-individuelles sur le degré de spécialisation hémisphérique et sur la cartographie fonctionnelle du langage. Chez les patients épileptiques, nos résultats préliminaires permettent de mettre en relation les patterns de réorganisation cérébrale et les variables évaluées. L'ensemble de nos résultats montre que la neuropsychologie cognitive et la neuroimagerie fonctionnelle apportent des informations complémentaires nous permettant une meilleure compréhension des mécanismes d'organisation et réorganisation cérébrale. Mots clés : langage, spécialisation, hémisphère, champ visuel divisé, IRMf, phonologie, sémantique, prosodie, sexe, sain, épileptique, plasticité, réorganisation. / The purpose of this PhD research was to identify the effect of several individual and experimental variables on hemispheric specialization and cortical mapping of language in healthy subjects and epileptic patients. The question was addressed by means of a multidisciplinary approach including behavioral, neuropsychological and neurophysiological (fMRI) testing. The main goal of this work was to corroborate data provided from all these methods and to build a model of the representation and reorganization (plasticity) of language according to the considered factors. Moreover, we aimed to provide several practical tools to clinicians for presurgical evaluation of hemispheric specialization in patients with drug-resistant epilepsy. Overall, our results reflect the necessity to use a multidimensional approach composed of complementary techniques and methods, in order to assess cerebral representations in normal and pathological conditions. Key words: language, specialization, hemisphere, divided visual field, fMRI, phonology, semantics, prosody, gender, healthy, epilepsy, plasticity, reorganization.

Contexto: Epilepsia não é uma única doença, mas uma família de síndromes que compartilham a recorrência de crises. Estima-se que 3% da população em geral terá epilepsia em algum momento em suas vidas. A detecção de crises epiléticas é frequentemente feita através da análise de exames de eletroencefalografia. Há várias dificuldades na detecção de crises, variabilidade entre pessoas, localização do conteúdo espectral, interferências, dentre outras. Motivação: Há um crescente uso com bons resultados de redes complexas para análise de séries temporais, mas poucos destes são voltados à análise de sinais de epilepsia. Os trabalhos que analisam epilepsia, em geral, negligenciam uma análise estatística rigorosa. Ainda há dúvida quanto à utilização de algoritmos prospectivos para predição de crises. Métodos: As séries temporais são analisadas utilizando 7 tamanhos diferentes de janelas, 256, 303, 512, 910, 1.024, 2.048, e 2.730 pontos. São utilizados 6 algoritmos de conversão de série temporal em rede complexa, redes de k vizinhos mais próximos, redes de k vizinhos mais próximos adaptativos, redes de epsilon vizinhança, redes cíclicas, redes de transição, e grafos de visibilidade. Cada um desses algoritmos têm seus parâmetros, e no total são realizadas 75 conversões. Para cada rede complexa gerada, são extraídas 21 medidas que as caracterizam. Com a extração dessas medidas, um novo conjunto de dados é formado e utilizado para treinar 37 classificadores diferentes, divididos em 4 classes, análise de discriminante linear, árvore de decisão, k vizinhos mais próximos, e máquina de vetores de suporte. É utilizada uma validação cruzada com 10-folds numa parte do conjunto de dados separada para o treino dos classificadores, e apenas o melhor classificador dentre os 37 foi selecionado em cada conversão realizada. No conjunto de teste, é feita a estimativa de desempenho do melhor classificador, que é então comparado à um preditor aleatório e ao estado da arte. Resultados: A rede de epsilon vizinhança obteve o melhor resultado, com 100% de acurácia no conjunto de teste em quase todos os cenários, com janelas de tamanho pequeno e com a análise de discriminante linear. As outras redes também tiveram bons resultados, comparáveis ao estado da arte, exceto a rede de transição cujo desempenho foi ruim. Conclusão: Foi possível desenvolver um algoritmo prospectivo com classificador linear utilizando a rede de epsilon vizinhança, com desempenho comparável ao estado da arte e com rigorosa avaliação estatística, e não apenas utilizando a acurácia como medida de desempenho. / Context: Epilepsy is not a single disease, but a family of syndromes that share recurrent seizures. It is estimated that 3% of the population will have epilepsy at some moment of their life. Seizure detection is frequently done through EEG analysis. There are several difficulties in seizure detection, people variability, the location of the spectral content, interferences, among other things. Motivation: There is a growing usage with good results of the complex networks to analyze time series, but few studies focusing on epilepsy. The works that have analyzed epilepsy, in general, have neglected a strict statistical analysis. There is still doubts regarding the usage of prospective algorithms to predict seizures. Methods: The time series were analyzed on 7 different window sizes, 256, 303, 512, 910, 1024, 2048, and 2730 points. We used 6 different algorithms to convert the time series into complex networks, k nearest neighbors network, adaptive k nearest neighbors network, epsilon neighborhood network, cycle network, transition network, visibility graph. Each algorithm has its parameters, and in total, we performed 75 conversions. For each conversion, the network extracted 21 measures. A new dataset is formed with these measures, and it was used to train 37 classifiers, divided into 4 classes, linear discriminant analysis, decision tree, k nearest neighbors, support vector machine. We used 10-fold cross-validation in a training set, separated from the whole dataset, and only the best classifier between the 37 was selected for each conversion. In the test set, we estimated the performance of the best classifiers, and then they were compared with a random predictor and with the state-of-the-art. Results: The epsilon neighborhood network presented the best result with 100% accuracy over almost all scenarios in the test set, with small window sizes and the linear discriminant analysis. The other networks also had good results, comparable to the state-of-the-art, except the transition network which had poor performance. Conclusion: We were able to develop a prospective algorithm with a linear classifier using the epsilon neighborhood network, with a performance comparable to the state-of-the-art and with rigorous statistical analysis, and not only using the accuracy as our performance measure.