Mon travail de thèse s'est focalisé sur la machinerie enzymatique impliquée dans la réplication du génome ARN du Syndrome Respiratoire Aigu Sévère-Coronavirus (SRAS-CoV). J'ai montré in vitro que l'activité ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) portée par nsp12 nécessite le complexe nsp7/nsp8, qui agit comme facteur de processivité. Grâce à ce complexe polymérase hautement actif, j'ai pu en suite étudier le mécanisme de "proofreading" (correction d'épreuve) associé aux coronavirus, pour lequel seulement des preuves indirectes avaient été assemblées. En effet, les coronavirus codent pour une activité exonucléase 3'-5' (nsp14-ExoN) qui lorsqu'elle est absente, entraine 14-fois plus d'erreurs de réplication en contexte cellulaire. In vitro, nous avons pu montrer que nsp14-ExoN est capable d'exciser l'ARN double brin ainsi qu'un nucléotide mésapparié en 3' de l'ARN en cours d'élongation. J'ai pu apporter pour la première fois une preuve directe de l'existence d'un système de réparation des erreurs au cours de la synthèse, mené par le complexe nsp7/nsp8/nsp12/nsp14. En effet, le complexe nsp7/nsp8/nsp12 ralentit jusqu'à 30-fois quand il rajoute une base mésappariée. Par sequençage, nous avons pu montrer la réparation de cette base mésappariée en presence de nsp14. Enfin, grâce à ce système in vitro nous avons une base pour comprendre l'inefficacité de la ribavirine sur des patients atteints du SRAS. En effet, la ribavirine, incorporée par le complexe polymérase, serait également excisée par nsp14, annihilant tout potentiel effet mutagenique. En conclusion, ce système va permettre de guider le développement d'antiviraux de type nucleoside analogues contre les coronavirus. / This work focused on the enzymatic machinery involved in Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus (SARS-CoV) RNA replication and transcription. Firstly, I established a robust in vitro polymerase assay with the canonical SARS-CoV RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) nsp12. I showed that nsp12, in order to engage processive RNA synthesis, needs two viral proteins, i.e. nsp7 and nsp8. This nsp7/nsp8 complex not only activates nsp12-RdRp, but also acts as a processivity factor. Thus, using this processive polymerase complex, I could investigate SARS-CoV proofreading for which only indirect evidences were reported. Indeed, coronaviruses encode for a 3'-5' exonuclease (nsp14-ExoN), putatively involved in a mechanism that proofreads coronavirus RNA during viral replication. We first showed in vitro that nsp14-ExoN, which is stimulated by nsp10, is able to excise specifically dsRNA as well as all primer/templates bearing a 3' mismatch on the primer. Moreover, we could confirm by sequencing that a RNA 3' mismatch was indeed corrected in vitro by the nsp7/nsp8/nsp12/nsp14 complex. We provide for the first time direct evidence that nsp14-ExoN, in coordination with the polymerase complex, is able to proofread RNA. Interestingly, using this in vitro system we found an element that could possibly explain the inefficacy of ribavirin therapeutic treatment on SARS-patients: ribavirin, which is incorporated by the SARS-CoV polymerase complex, would also be excised by nsp14. In conclusion, this system will drive future development of antivirals, particularly of the nucleoside analogue type, against coronaviruses.

L’évaluation de performance de modèles est une étape fondamentale de leur développement et amélioration. Le travail de recherche présenté dans ce manuscrit est consacré l’évaluation des modèles de propagation des incendies des forêts. Une revue des travaux a montré que si de nombreux éléments étaient disponibles, aucune solution normalisée et automatisable était proposée dans ce champ applicatif. Une solution à ce problème est proposée en déclinant une approche formelle développée dans le cadre de la théorie de la modélisation et simulation. Cette étape a permis de déterminer conceptuellement quels composants devaient être développés et comment les interconnecter.La réalisation de ce cadre a requis premièrement la normalisation de données disponibles pour les incendies de forêts, aucun standard de fichier ou même nomenclature n’étant disponible et/ou utilisé par les modélisateurs ou ingénieurs (observations ou simulation). Un ensemble de nom, notation et format d’encodage des données dans un conteneur NetCDF a pour cela été proposée. Une seconde étape a consisté à déterminer les métriques nécessaires à quantifier les erreurs de simulation (score de simulation). Si quatre méthodes standard ont pu être identifiées dans la littérature, nous avons pu montrer qu’elles se limitaient à la comparaison à un instant donné, ne pouvant donc rendre compte de la performance de la dynamique d’une simulation incendie. Cette problématique a été traitée en proposant deux nouvelles méthodes de calcul de score spécifiques. Ces différentes méthodes d’évaluations ont étés implantées au sein d’une bibliothèque de calcul. Enfin la réalisation d’une évaluation de modèles a été réalisée à l’aide d’une implantation du cadre définit précédemment. Cette évaluation a consisté à confronter quatre formulations de modèles de vitesse de front de flammes effectué sur 80 simulations d’incendies réels de manière complètement automatique. L’automatisation, et le non ajustement de paramètres, a ainsi permis de se rapprocher au plus près du contexte opérationnel où peu d’information locale est disponible, peu de temps après l’alerte de l’éclosion d’un incendie. Les résultats ont démontrés que cette approche est de nature à laisser apparaître une hiérarchie des performances de paramétrisations ou formulation relativement à une autre, sans toutefois être en mesure de donner une mesure absolue et objective de l’erreur modèle. / Performance evaluation of models is a fundamental step towards an efficient development and improvement. The research work presented in this manuscript is devoted to the evaluation of forest fire simulation models. Review of current work showed that if many elements were available, there were not any standardized and automated solutions proposed in this field. A solution for this problem is thus proposed, built upon a formal approach from the theory of modelling and simulation. This formal framework allowed to identify conceptually which components should be developed and how they would be interconnected.Realization of this frame required to start with a normalization of available wildfires data, as no standardized file or even nomenclature were available and/or used by all modellers and engineers (observations or simulation). A set of standard notation and name as well as a standard encoding data format in a scientific container NetCDF is proposed along with associated software.A second step is devoted to the identification of the scoring methods required to quantify the simulation error. If four standard methods have been defined in the literature, we have shown that these methods were limited for the comparison at specific time, not reporting clearly the performance of the simulation dynamics. This issue has been solved by proposing two new specific score calculation. These different evaluations methods are implanted in an open source computation library.Eventually, the realization of models evaluation was performed using an implementation of the proposed experimental frame. This evaluation consisted to confront four formulations of flame front velocity models on 80 real wildfire simulations in a fully automatic way. Because it was automatic, it implied that no parameters adjustments could be performed by an operator after the fire was observed; being more representative of an operational context with little information available immediately after a fire has been reported.The results have shown that this approach, while unable to provide an absolute measure of the model error is capable to reveal a hierarchy of performances between parameterizations or formulations.

Dans un environnement imprévisible, l'homme n'est pas toujours capable d'adapter son comportement à une situation donnée et commet alors des erreurs. Dans environ 95% des cas, ces erreurs sont commises consciemment. Cependant, le traitement de l'erreur par le cerveau ne s'opère pas de façon binaire. En effet, l'enregistrement de l'activité électromyographique (EMG) des muscles effecteurs des réponses, révèle, dans environ 15% des essais, une amorce de réponse incorrecte, une ébauche d'erreur. Dans ces essais, les sujets ont été capables de détecter, d'inhiber et de corriger leurs ébauches d'erreurs avant de produire la réponse correcte. Ces processus nécessitent-ils l'intervention de la conscience ? Quels en sont les marqueurs ?Nous montrons dans une première étude que les sujets sont capables d'une détection consciente de leurs ébauches d'erreurs dans un faible nombre de cas seulement (environ 30%). Nous mettons en évidence deux prédicteurs d'une telle détection : la taille de la bouffée EMG associée à l'ébauche d'erreur ainsi que le temps mis par les sujets, depuis le début de cette bouffée, pour la corriger et fournir la réponse correcte. Dans une deuxième étude, nous montrons qu'un indice électroencéphalographique (EEG), la Négativité d'erreur (Ne), pourrait servir de stimulus interne pour le cerveau, à la détection consciente des ébauches d'erreurs et des erreurs. Leur accès conscient interviendrait plus tardivement dans les ébauches d'erreurs que dans les erreurs, mais serait reflété dans les deux cas par des activités EEG similaires, la Positivité d'erreur (Pe). Ainsi, la correction des ébauches d'erreurs interfère avec leur accès conscient en le ralentissant. / In an unpredictable environment, man is not always able to adapt its behavior to a given situation and then makes mistakes. In about 95% of cases, these mistakes are made consciously. However, error processing in the brain does not occur in binary mode . Indeed, the recording of the electromyographic (EMG) activity of muscles involved in responses, reveals that, in about 15 % of the trials, there is a subthreshold incorrect EMG activity, called partial error, that precede the correct one. In these trials, the subjects were able to detect, inhibit their partial errors and correct them to produce the correct response.Does these processes require intervention of consciousness? What are the related markers ?We show in a first study that subjects are capable of conscious detection of their partial errors in a small number of cases (about 30 %).We highlight two predictors of such detection : the size of the EMG burst associated with the partial error and the time taken by the subjects, since EMG onset , to correct and to provide the correct response.In a second study , we show that an electroencephalographic (EEG) index, the error negativity (Ne) , could serve as an internal stimulus to the brain, for conscious detection of errors and partial errors. Their conscious access would occur later in partial errors than errors but would be reflected in both cases by similar a similar EEG activity, the error positivity (Pe). Thus, correction of partial errors interfere with their conscious access by slowing it.

L’objectif principal du travail de recherche présenté dans ce mémoire est l’amélioration de la sécurité et les performances du vol des mini drones soumis à des perturbations atmosphériques. Pour ce faire, un couplage entre un estimateur ensembliste à erreurs bornées et une stratégie de guidage pilotage est mise en œuvre. L’estimateur ensembliste a été utilisé pour restituer l’état du modèle dynamique du drone en présence de perturbations et de bruits de mesure supposés bornés. L’utilisation de ces techniques avait pour objet tout d’abord de détecter l’occurrence d’une perturbation atmosphérique par estimation de l’état du drone puis d’estimer l’amplitude et la direction du vent agissant sur le véhicule. Des expérimentations dans le générateur de rafale B20 à Lille ont été ainsi présentées afin de valider ces approches et d’évaluer leurs performances. La stratégie de guidage pilotage développée favorise le déplacement du véhicule dans une direction qui tient compte de l’évolution de la perturbation atmosphérique et du prochain point de passage désigné au véhicule. Cette loi de guidage est basée sue la loi de guidage par navigation proportionnelle et a été adaptée pour tenir compte des perturbations dans le déplacement du véhicule. Les résultats obtenus montrent qu’il est possible d’améliorer la sécurité du vol des mini-drones en présence de perturbations atmosphériques transversales, en modifiant en ligne la trajectoire. / The principal objective of this thesis is to enhance the safety of flight for small UAVs in presence of atmospheric perturbation. The approach suggested here consists in coupling a bounded–error estimation method with a new guidance strategy. The bounded error estimation has been used to estimate the states of the dynamical systems corrupted by perturbations and measurement noises, assumed to remain bounded. The method has been first used to detect the occurrence of a wind gust and afterwards to characterize the amplitude and direction of the wind acting on the vehicle Experiments in the B20 gust generator are also presented to validate these approaches and evaluate their performance. The developed guidance strategy provides the vehicle with a direction that takes into account the atmospheric perturbation and the next waypoint position. The guidance law is designed by using proportional navigation guidance that has been adapted to take the perturbations into account. The results presented in this thesis show that it is possible to improve the flight safety in a perturbed environement using the combination of the two methods.

En examinant les difficultés représentatives rencontrées par les étudiants chinois au cours de leur apprentissage du français langue étrangère (FLE), la présente thèse a pour objectif d’inventorier et analyser leurs erreurs récurrentes à l'écrit, à différents niveaux, en vue de proposer des procédés ou des suggestions qui pourraient éventuellement améliorer l’enseignement du FLE en Chine. La thèse est divisée en sept chapitres reposant sur l’analyse des erreurs à partir d'un point de grammaire précis - la voix passive, et puis, au niveau micro, sur différents aspects : perceptuo - mémoriels, métalinguistique et sémantico - pragmatiques, avec un bilan général à la fin. À l’issue de cette analyse, nous avons pu constater que les difficultés que les étudiants chinois rencontrent au cours de leur apprentissage sont dues principalement à l’écart entre le français et le chinois, leur langue maternelle, dont l'influence est partout sous-jacent. La présente recherche s’oriente vers la linguistique structurale et une analyse contrastive. En examinant cas par cas les différentes imperfections repérées dans notre corpus spécialement constitué à cette fin, nous essayons de découvrir les causes qui les sous-tendent. La deuxième étape est réservée à une étude de stratégie didactique. En nous appuyant sur le résultat de l'analyse précédente, nous procédons à une description statistique de notre matériel pour connaître la répartition des différentes catégories d’erreurs. En partant de cette image statistique, nous pouvons esquisser enfin des recommandations didactiques plus adéquates. / By examining the typical difficulties faced by Chinese students in their learning of French as foreign language (FLE in French), this thesis aims to list, categorize, and analyze their recurring errors at different levels in writing, in order to propose some proper suggestions that could possibly help improve the teaching of French as foreign language in China. The thesis is divided into seven chapters based on error analysis from a specific grammar point - the passive voice, and then, the thesis, at the micro level, on different aspects: perceptuo - memorial, meta-linguistics and semantic - pragmatic, analyzes the various types of written errors Chinese students make in their French learning, with a general assessment at the end. With previous analysis, the thesis concludes that the main causes of the difficulties Chinese students encounter in the French learning lie in the differences between French language and their mother tongue while the influence of the mother tongue is ubiquitous. It is with the reference of structural linguistics and contrastive linguistics in our analyzing process of the error cases, one by one from the materials specially gathered for this purpose, that the research has found the main causes that underlie the errors. And it is by using a statistical analysis of the corpus collected, that the research has also found the distribution of different categories of the errors, so that it provides a objective basis for the further improvement of French teaching in China.

L'homme reste l'un des éléments essentiels des opérations de transport modernes. Les méthodes d'analyse de la fiabilité humaine (HRA) fournissent une approche multidisciplinaire pour évaluer l'interaction entre les humains et le système. Cette thèse propose une nouvelle méthodologie HRA appelée PRELUDE (Performance shaping factor based human REliability assessment using vaLUation-baseD systems). Les facteurs de performance sont utilisés pour caractériser un contexte opérationnel dangereux. Le cadre de la théorie des fonctions de croyance et des systèmes d'évaluation (VBS) utilise des règles mathématiques pour formaliser l'utilisation de données d'experts et la construction d'un modèle de fiabilité humaine, il est capable de représenter toutes sortes d'incertitudes. Pour prédire la probabilité d'erreur humaine dans un contexte donné, et de fournir une remontée formelle pour réduire cette probabilité. La deuxième partie de ce travail démontre la faisabilité de PRELUDE avec des données empiriques. Un protocole pour obtenir des données à partir de simulateurs, et une méthode de transformation et d'analyse des données sont présentés. Une campagne expérimentale sur simulateur est menée pour illustrer la proposition. Ainsi, PRELUDE est en mesure d'intégrer des données provenant de sources (empiriques et expertes) et de types (objectifs et subjectifs) différents. Cette thèse aborde donc le problème de l'analyse des erreurs humaines, en tenant compte de l'évolution du domaine des méthodes HRA. Elle garde la facilité d'utilisation de l'industrie ferroviaire, fournissant des résultats qui peuvent facilement être intégrés avec les analyses de risques traditionnelles. Dans un monde de plus en plus complexe et exigeant, PRELUDE fournira aux opérateurs ferroviaires et aux autorités réglementaires une méthode permettant de s'assurer que le risque lié à l'interaction humaine est compris et géré de manière appropriée dans son contexte. / Humans are and remain one of the critical constituents of modern transport operations. Human Reliability Analysis (HRA) methods provide a multi-disciplinary approach: systems engineering and cognitive science methods to evaluate the interaction between humans and the system. This thesis proposes a novel HRA methodology acronymed PRELUDE (Performance shaping factor based human REliability assessment using vaLUation-baseD systEms). Performance shaping factors (PSFs) are used to characterize a dangerous operational context. The proposed framework of Valuation-based System (VBS) and belief functions theory (BFT) uses mathematical rules to formalize the use of expert data and construction of a human reliability model capable of representing all kinds of uncertainty. PRELUDE is able to predict the human error probability given a context, and also provide a formal feedback to reduce the said probability. The second part of this work demonstrates the feasibility of PRELUDE with empirical data from simulators. A protocol to obtain data, a transformation and data analysis method is presented. An experimental simulator campaign is carried out to illustrate the proposition. Thus, PRELUDE is able to integrate data from multiple sources (empirical and expert) and types (objective and subjective). This thesis, hence address the problem of human error analysis, taking into account the evolution of the HRA domain over the years by proposing a novel HRA methodology. It also keeps the rail industry’s usability in mind, providing a quantitative results which can easily be integrated with traditional risk analyses. In an increasingly complex and demanding world, PRELUDE will provide rail operators and regulatory authorities a method to ensure human interaction-related risk is understood and managed appropriately in its context.

Cette thèse aborde le thème du traitement des erreurs aux niveaux lexical et syntaxique dans un texte écrit en français. Nous présentons d'abord une approche générale des erreurs pouvant apparaitre dans un texte. Nous donnons les éléments de base d'un ensemble de méthodes utilisées actuellement dans le traitement d'erreurs aux niveaux lexical et syntaxique et décrivons des méthodes de correction proposées dans les principales études réalisées dans le domaine de la correction. Après une brève description de l'environnement pilaf de traitement de la langue naturelle, ou s'insère l'étude en question, nous proposons et décrivons la mise en œuvre d'un algorithme de correction d'erreurs lexicales par la phonétique applicable a un dictionnaire de grandeur réelle. Cet algorithme realise la transduction phonétique du mot a corriger, suivie de sa reconstitution graphique. Nous présentons ensuite la mise en œuvre d'un pré-prototype de vérification syntaxique et de correction des erreurs d'accord. La vérification syntaxique est réalisée par unifications de traits; la détection d'une faute d'accord est a l'origine d'une correction par génération morphologique. Une maquette de détection/correction d'erreurs au niveau lexico-syntaxique permet de démontrer la faisabilité d'un système multi-algorithmique de détection/correction d'erreurs au niveau lexico-syntaxique

Dans le monde actuel, nous sommes de plus en plus souvent face à un public multilingue. Dans le contexte scolaire, l'enseignement des langues doit s'adapter à cette évolution. A partir de la présentation d'un établissement scolaire à sections internationales et d'une étude des situations de différents groupes d'apprenants (germanophones, francophones, bi- et multilingues) ainsi que des erreurs spécifiques de chaque groupe, on peut constater des tendances dans la fréquence des erreurs. Une analyse détaillée des erreurs orthographiques, morphologiques, sémantiques et syntaxiques peut aider à améliorer et approfondir la compréhension des processus d'apprentissage. On constate aussi bien des similitudes que des différences dans les types d'erreurs et leur fréquence, selon l'âge et selon la place des langues chez les différents apprenants. Les résultats et les conclusions obtenus devraient conduire à un changement d'attitudes face aux erreurs. En plaçant ainsi l'apprenant au centre des discussions et des réflexions, les approches didactiques et pédagogiques devraient évoluer. Des exemples d'unités pédagogiques se basant sur une approche contrastive illustrent de manière concrète les possibilités d'enseignement dans un contexte multilingue. En rendant l'enseignement plus motivant, en valorisant tous les élèves, en profitant de leurs compétences, en favorisant la réflexion critique, interdisciplinaire et interculturelle, une telle approche est une réponse aux besoins actuels de la société.

Cette thèse comporte quatre parties. Les deux premières parties concernent le calcul de la première valeur propre de familles d'opérateurs de Neumann en utilisant d'abord une méthode basée sur les différences finies, puis une approximation par une méthode d'éléments finis sans quadrature numérique. Pour le calcul numérique de la plus petite valeur propre, la méthode de la puissance inverse a été implémentée avec factorisation LU de la matrice considérée pour la résolution des systèmes linéaires utilisés.<br />La troisième partie porte sur un problème de valeurs propres faisant intervenir un opérateur de Schrödinger avec champ magnétique constant issu de la théorie de Ginzburg-Landau et concernant la supraconductivité de certains matériaux. Pour la résolution numérique, une méthode basée sur les éléments finis avec intégration numérique est utilisée. Dans cette partie, une évaluation de la partie basse du spectre de la réalisation de Neumann est obtenue. Ensuite, l'existence des solutions du problème variationnel spectral a été établie. L'étude de la convergence et l'estimation des erreurs pour les paires propres approchées avec quadrature numérique dans le cas où les fonctions propres sont vectorielles, sont semblables à celles obtenues dans le cas où les fonctions propres sont réelles. Dans l'étude de ces estimations, la distinction est faite entre le cas d'une valeur propre exacte simple et le cas d'une valeur propre exacte multiple. La quatrième partie porte sur la mise en œuvre de la résolution numérique du problème précédent.

Le point de départ de ce mémoire est la technique d'Analyse en Composantes Principales de Processus (ACPP), extension à des champs spatialement et/ou temporellement continus de l'Analyse en Composantes Principales (ACP) classique. Elle conduit à rechercher les fonctions propres d'un noyau de covariance, solutions d'une équation intégrale de Fredholm et permet ainsi de tenir compte explicitement de la forme et de la taille du domaine d'étude. Dans le chapitre l, après un rappel de la méthode et la présentation de l'approximation numérique utilisée lorsqu'on travaille avec un échantillon de taille fInie et un processus discrétisé spatialement, on s'attache à montrer les liens de cette technique avec la recherche de modes normaux de systèmes dynamiques puis avec les techniques d'interpolation optimale et la géostatistique. On montre ainsi que l'ACPP peut s'interpréter comme un cas particulier de krigeage s'appuyant sur un modèle de covariance spécifique, non nécessairement stationnaire. Dans le chapitre 2, afIn de quantifIer les erreurs sur l'estimation des fonctions propres, dues à l'échantillonnage statistique et à la discrétisation spatiale, une solution analytique, pour un modèle particulier de covariance et un domaine circulaire, est proposée puis comparée aux solutions numériques. Le chapitre 3 pose ensuite les principes de l'utilisation de l'ACPP pour la simulation de champs bidimensionnels et analyse la sensibilité de la méthode au choix des paramètres en terme de restitution d'une covariance cible. La technique est aussi comparée à d'autres méthodes (Bandes tournantes, méthodes matricielles), puis utilisée pour la simulation de champs non stationnaires. Enfin, le chapitre 4 illustre tous ces développements méthodologiques sur des données de température mensuelle de surface de la mer sur l'Atlantique intertropical entre 1964 et 1987.