Depuis quelques années, la recherche clinique s’est imposée comme un outil de la lutte contre le cancer à part entière, allant dans certaines situations jusqu’à se positionner comme une alternative aux soins. En cancérologie les essais précoces, qui correspondent à la première phase de recherche clinique, soulèvent des questions particulières quant à la manière dont ils se coordonnent avec les soins standards. C’est donc au niveau de cette interface entre soins et recherche que cette thèse se positionne pour étudier le fonctionnement des essais précoces. La question de l’accès aux essais est ainsi centrale dans la mesure où c’est elle qui va structurer les différentes formes de coordination. Pour traiter cette problématique, nous proposons un modèle d’analyse structurale des trajectoires de soins autour de la notion de configuration qui permet de croiser les dynamiques propres aux patients, aux médecins et aux institutions de santé. A partir de cela, nous avons pu distinguer trois mécanismes d’inclusion mobilisés par les unités investigatrices et sur lesquels repose la sélection des patients susceptibles de participer à un essai : l’accès, l’engagement et les appariements. Ceci nous a permis d’analyser la réorganisation de l’accès aux essais, confrontée à l’évolution de la recherche clinique en cancérologie et des changements institutionnels qui l’accompagnent.Cette thèse s’appuie sur un travail de terrain alliant données quantitatives (questionnaires, analyse de bases de données) et qualitatives (entretiens, observations) qui a été mené dans deux des principales unités réalisant des essais précoces en France. / For some years, clinical research has been perceived as an ally to fight against cancer. In drug development process, early phase trials are the first test on human of a new therapeutics’ agent. Because in oncology those early phases enroll patient with therapeutic failure – without any treatment or option left –, they brings specific issues on how care pathway links to clinical research. We focus on how patient join such trials and frame it as a coordination problem to determine how early phase trial works between medical and research activities. The concept of configuration steers to a structural analysis of care pathways considering all at one dynamics of patients, physicians and health institutions. It especially focuses on three inclusion’s mechanisms connecting research units to patients: access, commitment and matching. Each of them is described and formalized as a specific model. Separating those mechanisms help to highlights changes over time. Lately, this configuration has evolved with the introduction of genomic trials and institutional changes.This thesis combines quantitative (survey, data analysis) and qualitative (interviews, observations) data collected in two main French early phase unit.

La dépendance à la cocaïne est un problème de santé publique d’importance croissante. Il n’existe pas actuellement de traitement pharmacologique validé dans la dépendance à la cocaïne. Les essais thérapeutiques nécessitent une méthodologie qui permette d’évaluer l’efficacité des médicaments employés. Il n’existait pas à ce jour de mesure d’efficacité des traitements pharmacologiques dans la dépendance à la cocaïne validée en français. Nous avons mis au point et validé des questionnaires pouvant servir de mesures intermédiaires d’efficacité pour les essais pharmacologiques dans la dépendance à la cocaïne. Nous avons choisi de nous intéresser à deux types de variables intermédiaires : le craving et les symptômes psychotiques. Le craving est le besoin impérieux de reconsommer une drogue. Ce concept psychologique est un marqueur de dépendance. Nous avons conçu un questionnaire de craving en langue française : l’OCCS (Obsessive Compulsive Cocaïne Scale), en nous basant sur les travaux de plusieurs équipes travaillant dans le domaine de la dépendance à l’alcool. Nous avons validé ce questionnaire sur une population de 119 sujets cocaïnomanes suivis en centre de soins (Vorspan et al 2012). Nous avons notamment montré que les scores à ce questionnaire étaient corrélés à une mesure de craving par échelle visuelle analogique, étaient supérieurs chez les sujets dépendants par rapport aux sujets abuseurs de cocaïne, et étaient sensible au changement. Nous avons déjà utilisé le questionnaire de craving OCCS dans un essai thérapeutique en ouvert d’aripiprazole chez 10 patients dépendants du crack non schizophrènes (Vorspan et al 2008). Nous proposons également de l’utiliser pour évaluer l’efficacité d’interventions non pharmacologiques dans la dépendance à la cocaïne, comme la stimulation cérébrale profonde (Vorspan et al 2011), ou des interventions psychothérapeutiques. Les symptômes psychotiques se composent de différentes manifestations (hallucinations, idées délirantes et modifications comportementales). Nous avons choisi d’adapter en français un questionnaire évaluant les symptômes psychotiques transitoires survenant dans les quelques minutes à quelques heures suivant une consommation de cocaïne : le SAPS-CIP (Scale for Assessment of Positive Symptoms for Cocaine-Induced Psychosis). Nous avons montré que ces symptômes sont fréquents mais d’intensité variable dans une population de patients cocaïnomanes suivis en centre de soins (Vorspan et al, soumis), et qu’ils étaient sensibles au changement (Vorspan et al 2011). Il existe des hypothèses de vulnérabilité génétique à la survenue des symptômes psychotiques lors de l’usage de cocaïne. La vulnérabilité à cette complication pourrait être un facteur de protection vis-à-vis de l’acquisition d’une dépendance à la cocaïne (Brousse et al 2010). La mesure des symptômes psychotiques survenant lors de l’usage de drogue permet de modéliser une vulnérabilité pharmacogénétique vis-à-vis des addictions. Nous proposons d’utiliser ces deux mesures (OCCS pour le craving et SAPS-CIP pour les symptômes psychotiques) dans les essais thérapeutiques dans la dépendance à la cocaïne. En effet, il paraît pertinent, au regard des particularités cliniques de la dépendance à la cocaïne, de viser une réduction ou une disparition de ces deux ordres de symptômes. Une diminution du craving pourrait constituer une variable intermédiaire de l’objectif final d’obtenir une abstinence de la drogue. Une diminution des symptômes psychotiques pourrait constituer un moyen de réduction de la morbi-mortalité liée à l’usage de cocaïne. / Cocaine dependence is a growing public health concern in France. There is no pharmacological treatment validated for cocaine dependence treatment. Clinical trials require that validated methods are used to ascertain the efficacy of new drugs that are tested. There was no validated tool available to conduct pharmacological trials for cocaine dependence in French. We conceptualized and validated questionnaires that could be used as surrogate endpoints in pharmacological trials for cocaine dependence. We choose to work on two types of surrogate variables: craving and psychotic symptoms.Craving is the overwhelming desire to use a drug. It is a psychological construct that can be used as a biomarker of dependence. We designed a craving questionnaire in French named OCCS (Obsessive Compulsive Cocaïne Scale) after the work of several research teams working in the field of alcohol dependence. We validated this questionnaire in a sample of 119 cocaine addicts in a clinical setting (Vorspan et al 2012). We could demonstrate that the scores obtained on this questionnaire were correlated to those obtain on a visual analogue scale of craving. We could also demonstrate that the scores were higher in cocaine dependent that in cocaine abusing subjects. Lastly, we could demonstrate that the scores were time-sensitive. We used this questionnaire OCCS in an open-label trial of aripiprazole in 10 non-schizophrenic crack dependent patients (Vorspan et al 2008). We propose that this questionnaire could be used in clinical trials assessing the efficacy of various therapeutic interventions in cocaine dependent subjects, pharmacological treatments, but also deep brain stimulation (Vorspan et al 2011) and psychological interventions. Psychotic symptoms are composed of various phenomenons (hallucinations, delusions and behavioural modifications). We choose to adapt in French a validated questionnaire that assesses psychotic symptoms occurring between a few minutes to a few hours after cocaine intake: the SAPS-CIP (Scale for Assessment of Positive Symptoms for Cocaine-Induced Psychosis). We could demonstrate that those symptoms are frequent but of variable intensity in a sample of French cocaine addicts in a clinical setting (Vorspan et al, soumis). We could also demonstrate that those symptoms are change sensitive (Vorspan et al 2011). We hypothesized that there is a genetic vulnerability to cocaine-induced psychotic symptoms, and that being sensitive to the occurrence of psychotic symptoms could be a protective factor toward the development of cocaine dependence (Brousse et al 2010). The variability of cocaine-induced psychotic symptoms helps to conceptualize a pharmacogenetic model of drug dependence. We propose that those two questionnaires (OCCS for craving and SAPS-CIP for psychotic symptoms) could be used in clinical trial in cocaine dependent subjects. It seems very helpful indeed, knowing the clinical pattern of cocaine dependence, to design trails aimed at reducing or suppressing craving and psychotic symptoms. Reducing or suppressing craving could be a surrogate endpoint for cocaine abstinence. Reducing or suppressing cocaine-induced psychotic symptoms could reduce the morbidity and mortality associated with cocaine use.

L'identification du comportement des polymères et notamment des élastomères reste un problème délicat. Dans ce travail, nous proposons une méthode d'identification qui associe la mesure de champ de déformation par analyse d'images avec l'optimisation d'un champ de contraintes adapté à l'essai. L'essai retenu est un étirage biaxial réalisé sur une éprouvette en forme de croix. L'approche proposée transforme l'inconvénient de l'hétérogénéité en avantage puisqu'il permet de réaliser l'identification simultanée sur plusieurs états de déformation : typiquement traction uniaxiale, plane et biaxiale. Le champ de contrainte est approché par la somme d'un champ homogène et d'un champ complémentaire vérifiant les conditions de bords libres et qui décroît lorsqu'on pénètre dans l'échantillon. La longueur caractéristique de la décroissance est optimisée de telle sorte que le champ approché vérifie au mieux les équations d'équilibre. En combinant l'analyse d'images avec le champ de contrainte optimisé, on identifie le potentiel hyperélastique en calculant explicitement les deux dérivées f=∂W/∂I1 et g=∂W/∂I2 où et sont les deux 1er invariants du tenseur de Cauchy droit. Enfin, un algorithme spécifique est mis en oeuvre par éléments finis pour une simulation 2D des matériaux hyperélastiques incompressibles. Cet algorithme est utilisé pour valider l'identification en comparant les résultats de la simulation et ceux de l'expérience / The identification of the polymer's behaviour and especially rubber-like materials remains a challenging task. In this work, we propose a method for the identification which combines strain field obtained by digital image analysis and the optimisation of an approximated stress field adapted to the specimen geometry. A biaxial stretching test is performed on a crosshair rubber specimen. With the proposed approach, heterogeneity of the strain field during this equi-biaxial tension test becomes an advantage. It allows the simultaneous identification of several strain states: uniaxial, biaxial and planar elongations as well as shear. The stress field is approximated by the sum of a homogeneous field and an additional field. The latter, checking the boundary conditions on the free edge is decreasing when entering the sample. The characteristic decreasing length is optimized so that the approximate field verifies the equilibrium equations. Combining image analysis with an optimized stress field, we manage the identification the hyperelastic potential by calculating explicitly the two derivatives f=∂W/∂I1 and g=∂W/∂I2 and conclude on their dependence on I1 and I2 the two first invariants of the rigth Cauchy-Green tensor. Finally, a specific finite element algorithm has been developed to similate a 2D-incompresible hyperelastic material. This algorithm is used to validation the identification potentiel by comparing simulation results and experimental data

Ce projet industriel porte sur la production de biopesticides actifs sur les nématodes à galles des cultures intensives de tomates sous abris au Maroc. Les travaux portent sur (i) l’isolement de souches de champignons filamenteux nématophages provenant des sols des cultures infectées par les nématodes, (ii) la réalisation de cultures de ces souches sur un milieu adapté à la Fermentation en Milieu Solide, technique optimale à la biologie des champignons filamenteux et présentant des avantages technologiques et économiques exploitables à une échelle industrielle, (iii) la production de biomasse et de molécules actives extrapolable à une échelle semi-industrielle, (iv) la mise en œuvre d’essais agronomiques pour valider l’efficacité d’un biopesticide produit par FMS dans des dispositifs innovants.24 souches de champignons filamenteux nématophages ont été isolées à partir des sols des cultures intensives de tomate sous serre au Maroc, mais également à partir de produits commerciaux. Le milieu FMS composé de sous-produits agro-industriels permettant une production de l’ordre de 1010 spores par gramme de substrat PS a été validé, et les conditions de cultures des souches établies. 4 dispositifs de Fermentation en Milieu Solide dont un à usage unique, de 300 à 5 000 g ont été mis au point, et ont été protégés par 3 brevets. Enfin, des essais agronomiques de différentes tailles (quelques billons à plusieurs hectares de tomates) ont été mis en place au Maroc de manière à valider l’utilisation de champignons filamenteux actifs contre les nématodes à galles comme étant une alternative écologique à l’utilisation de produits chimiques. / This industrial project involves the production of biopesticides active against root knot nematodes of intensive greenhouse tomato cultures in Morocco. This work focuses on (i) the isolement of nematophagous filamentous fungi from agricultural soils infected with nematodes, (ii) the cultures of these strains on a suitable medium for Solid State Fermentation (SSF), which is the optimal cultural technique for filamentous fungi, presenting technological and economical benefits at an industrial scale, (iii) the production of biomass and active molecules at a semi-industrial scale, (iv) the installation of agronomic assays to validate the effectiveness of a biopesticide production by SSF in innovative devices.24 nematophagous filamentous fungi strains were isolated from intensive greenhouse tomato culture soils, but also from commercial products. The SSF medium composed of agro-industrial by-products allowing a production of about 1010 spores per gram of DW substrate was validated, and the culture conditions of these strains were established. 4 SSF devices including one at single use, from 300 to 5 000 g DW substrate were developed, and were protected by 3 patents. Finally, agronomic assays of different sizes (from few lines to several hectares of tomatoes) were carried out in Morocco in order to validate the use of active filamentous fungi against root-knot nematodes as an ecological alternative to the use of chemical products.

Les mécanismes élémentaires mis en jeu lors de l’érosion de surface d’un sol cohésif par un écoulement fluide demandent à être mieux connus dans le but d’améliorer la modélisation locale de l’érosion. En se basant sur une approche expérimentale, l’objectif de cette thèse vise à réaliser une étude paramétrique de l'érosion à l'aide de matériaux modèles, pour ensuite les soumettre à des sollicitations hydrodynamiques et mécaniques contrôlées. L'étude de matériaux granulaire sans cohésion a d'abord permis d'analyser la construction du nombre de Shields pour définir le seuil d'érosion. Ensuite, des essais de traction à différentes échelles ont permis de généraliser le nombre de Shields à des grains cohésifs par la relation entre seuil d'érosion et résistance mécanique. La mise au point de matériaux et d'essais d'érosion iso-indice a également permis de visualiser les mécanismes par lesquels l'écoulement conduit à l’arrachement de particules constitutives du matériau modèle lors d'essais de JET et de HET. Pour finir, d'autres types de matériaux cohésifs modèles ont été plus rapidement étudiés et révèlent de grandes perspectives d'études. / Elementary mechanisms involved during the surface erosion of a cohesive soil by a fluid flow ask to be better understood for improving the local modeling of erosion. It is the objective of this thesis which aims, by an experimental approach, at working out model materials to submit them to hydrodynamic stresses and controlled mechanic stresses. The study of cohesion-less granular material allowed, in a first approach, to analyse the Shields number formulation to define the erosion threshold. In a second time, the grains have been made cohesive with liquid or solid matrix, and mechanical tests at different scales allowed to generalise the Shields number to both cohesive and non-cohesive particles. The development of erosion tests adjusted in optical index also made possible to visualised the mechanisms by which the fluid flow erode the constitutive particles of the material during Jet Erosion Tests and Hole Erosion Tests. Finally, different kinds of cohesive model materials were tested and show excellent perspectives.

Cette thèse s'inscrit dans le cadre d'une collaboration avec EADS Innovation Works et AIRBUS. L'objectif des travaux est d'identifier les modes d'endommagements possibles d'éléments de structure métalliques d'aéronefs développés en service et d'en comprendre les mécanismes et les effets sur les propriétés des matériaux afin de contribuer au développement d'une méthode de contrôle non destructif innovante. Le matériau sélectionné est un alliage d'aluminium 2024-T351, l'un des matériaux constitutifs de la voilure et du fuselage d'avions civils. Les modes d'endommagement étudiés sont la corrosion et le vieillissement microstructural. La première partie de ces travaux est consacrée à l'analyse de l'influence des conditions d'exposition au milieu corrosif sur le développement de la corrosion intergranulaire et à l'identification des mécanismes de dégradation associés et de leurs cinétiques. Des conditions d'exposition originales alternant des phases d'immersion et d'émersion à différentes températures ont été explorées dans la mesure où elles semblent particulièrement représentatives des conditions d'exposition réelles. Les mécanismes proposés pour comprendre l'endommagement observé dans certaines de ces conditions d'exposition au milieu corrosif, impliquent un phénomène apparenté à de la fragilisation par l'hydrogène, phénomène qui n'est, à l'heure actuelle, pas encore reconnu pour les alliages d'aluminium de la série 2xxx. L'influence de l'hydrogène sur les propriétés physico-chimiques et mécaniques du matériau est donc étudiée dans la seconde partie de ces travaux. Enfin, l'influence d'un vieillissement microstructural sur les propriétés de l'alliage ainsi que les couplages possibles entre vieillissement microstructural et phénomènes de corrosion sont abordés dans une dernière partie. L'ensemble des résultats obtenus permet de révéler des pistes pour développer une méthode CND innovante permettant la caractérisation physique in-situ du niveau d'endommagement à l'échelle locale d'éléments de structures en alliages d'aluminium. / In the framework of a collaborative program research with EADS Innovation Works and AIRBUS, this work aims to identify the possible sources of in service damage of pieces of aircraft structure and the impact of these degradations on the mechanical properties of the materials. The results obtained allow describing the mechanisms involved and their kinetics, in order to contribute to the development of an innovative non destructive method. The material selected is the aluminum alloy 2024-T351, one of the constitutive materials for skin and wings of civil aircraft. For this study, the corrosion and the microstructural evolutions have been selected among the possible causes of degradation identified. The first part of this study is dedicated to the analysis of the influence of exposure conditions to the aggressive media on the development of intergranular corrosion and to the identification of the corrosion mechanisms involved and theirs kinetics. Original exposure conditions, alternating immersion steps in corrosive media and emersion steps in air at different temperatures, have been used insofar as these conditions have been estimated as representative of real exposure conditions. For some exposure conditions, the proposed mechanism to explain the damage observed implies a phenomenon related to hydrogen embrittlement which is, at the moment, not well recognized for aluminum alloys of the 2xxx series. The influence of hydrogen on the mechanical and physicochemical properties of the 2024 is so treated in the second part of this study. Finally, the impact of microstructural ageing as well as its possible coupling with corrosion is discussed in the last part. The whole results obtained allow the identification of leads to develop an innovative non destructive method allowing the physical characterization of local damage of aluminum alloys used to build civil aircrafts.

De part sa nature multi-physique, un pyromécanisme est un système complexe à modéliser et sa simulation nécessite la mise en oeuvre de plusieurs ressources de calcul spécifiques couplées. Le but de ce travail est de fournir un outil numérique capable de modéliser un pyromécanisme et de simuler son fonctionnement en intégrant les interfaces nécessaires au pilotage des différentes ressources de calcul. La faisabilité d'un tel outil est illustrée pour un pyromécanisme spécifique : l'enrouleur pyrotechnique de ceinture. La conception de l'outil numérique proposé est basée sur l'approche Orienté Objet (OO) pour modéliser la structure technologique du pyromécanisme et l'interfaçage avec les ressources de calcul externes. Le modèle OO technologique est construit par héritage des modèles Core Product Model (CPM) et Open Assembly Model (OAM) développés au NIST (National Institute of Standards and Technology). Grâce aux modèles CPM-OAM, un système mécanique peut être décrit comme une hiérarchie d'assemblages et de pièces, reliés par des liaisons cinématiques. La simulation complète du pyromécanisme enrouleur de ceinture requiert des ressources de calcul spécifiques : Un module simulant le fonctionnement du générateur de gaz de l'enrouleur a été développé, implémenté sous Scilab. Ce module calcule la pression exercée par le générateur de gaz sur la chaîne cinématique chargée de transmettre le mouvement jusqu'à la bobine enroulant la ceinture. L'une d'une bibliothèque C++ de calcul dynamique de solides rigides existante, Chrono::Engine, permet la simulation de la chaîne cinématique soumise à cette pression. L'outil numérique fournit l'ensemble des paramètres nécessaires aux ressources de calcul et pilote la co-simulation entre ces ressources (programme Scilab de combustion et calcul mécanique Chrono::Engine). L'identification des paramètres des modèles mis en oeuvre nécessite de caractériser expérimentalement le comportement des sous-systèmes, comme le générateur de gaz, et des composants déformables (barre de torsion intégrée dans la chaîne cinématique et ceinture de sécurité). Des dispos tifs d'essais conçus spécifiquement permettent l'identification le comportement de ces composants, soumis à des sollicitations dynamiques. La validation du démonstrateur réalisé en C++ est basée sur la comparaison des résultats des simulations avec les résultats d'essais expérimentaux du système entier l'enrouleur de ceinture. / The simulation of a pyromechanism is a complex task because of its multi-physics intrinsic nature. Consequently, various computing resources are needed to simulate each physical aspect. The goal of this project is to provide a numerical tool able to model a pyromechanism and to interface the different computing resources in order to simulate an equipment. Feasibility of such a tool is illustrated with a specific pyromechanism : pyrotechnic belt retractor. The design of the numerical tool is based on an Object Oriented Approach (OOA) to model both the technological aspects of the pyromechanism and the interfaces with computing resources. The technological OO model is based on “Core Product Model” (CPM) and on “Open Assembly Model” (OAM) of the NIST (National Institute of Standards and Technology). Thanks to CPM-OAM model, any mechanism can be described as a hierarchy of assemblies and parts, linked by associations (connections, kinematic link,...). The full simulation of the pyromechanism requires external computing resources: - a model for simulating a gas generator implemented under Scilab. It computes the pressure produced by the gas generator, coupled with displacement of the mechanical load. - a C++ library for mechanical simulation of rigid bodies : ChronoEngine the response of the mechanical system computed kinematic response under pressure from gas generator. The resulting software provides all parameters needed by these external computing resources and drives the ballistic and mechanical co-simulation. Parameter identifications of models ask for experimental characterization of sub-system, as gas generator and deformable part (torsion bar and safety belt). Experimental devices has been developed for identifying behavioral law under dynamic load. Validation of demonstrator, written in C++, is based on comparison between simulation results and experimental results of the pyrotechnic retractor.

Les procédés de mise en forme des tôles métalliques sont largement utilisés dans l’industrie mécanique. La simulation numérique des opérations de mise en forme nécessite une caractérisation précise des modèles de comportement rhéologique des matériaux. Dans de nombreuses opérations de mise en forme des tôles métalliques telle que l’emboutissage, l’hydroformage, …, de grandes déformations et des vitesses de déformations dites intermédiaires peuvent être atteintes sous des états biaxiaux de déformation ou de contrainte. L’objectif de ce travail est de montrer le potentiel de l’essai de traction bi-axiale pour caractériser l’écrouissage des tôles métalliques pour de grandes déformations et dans une gamme de vitesse de déformation dite intermédiaire. A partir de simulations numériques, une forme optimale d’éprouvette en croix, permettant d’atteindre 30% de déformation plastique équivalente dans la zone centrale de l’éprouvette sous un chargement équibiaxial, a été proposée. Par la suite, des essais quasi-statiques et dynamiques de traction bi-axiale ont été réalisés sur la forme d’éprouvette proposée à partir d’une machine dédiée d’essais servo-hydraulique à quatre vérins. Dans un premier temps, le matériau choisi est un alliage d’aluminium AA5086 ne présentant pas de dépendance à la vitesse de déformation. Les déformations expérimentales sont déterminées à partir de la technique de corrélation d’images. L’écrouissage isotrope de différents modèles est identifié à partir d’une procédure inverse basée sur une modélisation éléments finis de l’essai de traction biaxiale. Trois critères de plasticité (Mises, Hill 48 et Bron et Besson) ont été successivement utilisés pour l’identification des paramètres des lois d’écrouissage. Les résultats obtenus montrent d’une part que la modélisation est très sensible au critère de plasticité choisi, et d’autre part que le critère de Bron et Besson permet d’obtenir une très bonne corrélation entre les courbes d’écrouissage identifiées à partir de l’essai bi-axial et de l’essai uni-axial. Pour les tests dynamiques bi-axiaux, les phénomènes de résonance du dispositif mécanique, générés à l’impact initial de début d’essai et matérialisés par de fortes oscillations du signal d’effort, sont atténués par l’interposition d’un élément en élastomère dans le système d’ancrage de chaque bras de l’éprouvette. Pour finir, la méthodologie d’identification proposée est appliquée à la caractérisation du comportement viscoplastique d’un acier dual phase DP600. Les courbes d’écrouissage identifiées à partir des essais bi-axiaux ont été comparées à celles obtenues par des essais uni-axiaux pour une gamme de vitesse de déformation allant de 10- 3s-1 à 101s-1. Le DP600 présente une même sensibilité à la vitesse de déformation quelque soit la sollicitation, uni-axiale ou bi-axiale. Les lois d’écrouissage de Ludwick et de Voce, identifiées jusqu’à 30% de déformation plastique équivalente sur la base de données expérimentales constituées des essais bi-axiaux, sont relativement proches. Les différences observées entre ces courbes d’écrouissage et celles identifiées à partir des essais de traction uni-axiaux montrent tout l’intérêt de l’essai de traction bi-axiale sur éprouvette en croix. / Sheet metal forming processes are widely adopted to produce panels, tubes, profiled parts in manufacturing industry. The numerical simulation of the forming processes requires accurate constitutive models of material. In many sheet metal working operations such as stamping, hydroforming, …, large strains and intermediate strain rates can be reached under biaxial strain or stress states. The objective of this work is to show the potential of the biaxial in-plane tensile test to characterize the hardening behaviour of metal sheets up to large strain levels. By numerical investigation, an optimal cruciform shape is designed to obtain large equivalent plastic strain, up to 30%, at the central zone under equi-biaxial strain path. As expected, the initial cracks of tested specimens are always observed at the central zone. Then, quasi-static and dynamic biaxial tensile tests on in-plane cross specimens have been performed on a dedicated servo-hydraulic machine. These biaxial tensile tests have been carried out on aluminium alloy AA5086 to validate the identification methodology of hardening behaviour under biaxial loading. This alloy has been chosen since its hardening behaviour is not dependent on the strain rate. Digital Image Correlation (DIC) technique is used for strain measurement. The parameters of isotropic hardening models are identified by inverse analysis based on the finite element model of the biaxial tensile test. Three yield criteria of Mises, Hill48 and Bron and Besson are compared for the parameter identification of different hardening laws. It is shown that the hardening law identified by biaxial test is precise only if an appropriate yield function is preliminarily determined. The biaxial flow stress curve identified with Bron and Besson yield function have been found in good agreement with the experimental flow stress curve obtained from uniaxial tensile tests. For biaxial tests at intermediate strain rates, damping layers are adopted to reduce oscillations on force versus time curves. The comparison of flow stress curves, identified from quasi-static and dynamic biaxial in-plane tensile tests on the non strain rate-dependent material AA5086, validates the identification methodology of strain-rate dependent hardening models. Finally, the proposed methodology is applied to the hardening characterization of a strain-rate dependent Dual Phase steel DP600 at room temperature. Identified biaxial flow stress curves have been compared with uniaxial ones for different strain rates ( . = 10-3s-1, 10-1s-1 and 101s-1). DP600 steel exhibits the same positive strain rate sensitivity for uniaxial and biaxial strain states. The biaxial flow stress curves identified on the basis of Ludwick and Voce hardening models are close, up to equivalent plastic strains of 30%. The benefits of the proposed methodology, based on a biaxial in-plane tensile test carried out on cross specimen, are clearly shown since the hardening behaviour identified in this case for large strains (up to 30%) is very different from the one identified from uniaxial tensile test on a smaller strain range.

Les progrès de la recherche et de la prise en charge des maladies neuromusculaires de l’enfance ont prolongé la survie des patients. L’évaluation s’impose donc pour le suivi des patients et aussi en recherche clinique car les premiers essais cliniques tant attendus commencent à paraître. Une métrologie rigoureuse et adaptée est alors indispensable parce qu'il n'est possible ni de se contenter d’une quantification approximative ni d'utiliser des outils non adaptés à des pathologies évolutives. Nous résumons l’état des connaissances sur la métrologie appliquée à l’évaluation fonctionnelle motrice des patients atteints de maladies neuromusculaires et proposons une revue de la littérature sur les outils disponibles avec des analyses précises de leurs propriétés métrologiques. La Mesure de Fonction Motrice, développée à partir de 1998, présente des qualités intéressantes en termes de validité et de fiabilité. Nous avons analysé sa sensibilité au changement dans différentes populations de patients adultes et enfants. Nous proposons ensuite, une classification en grades de sévérité d’atteinte fonctionnelle motrice, le NM-score. Les études de validation ont confirmé son intérêt, sa facilité d'utilisation, sa validité et sareproductibilité. Le NM-Score permet de décrire précisément et de façon discriminante les patients en termes de fonction motrice pour la position debout et les transferts, la motricité axiale ou proximale et la motricité distale. S’intéresser à l’évaluation et à la mesure en médecine, c’est faire preuve d’une rigueur indispensable aux décisions de soins touchant des personnes vulnérables aux besoins spécifiques. / Advances in the research and treatment of childhood neuromuscular diseases have led to longer patient survivals. Evaluation is thus required not only in clinical practice for patient follow-up but also in medical research because the results of long-awaited clinical trials are beginning to emerge. A rigorous and appropriate metrology is then necessary because rough estimates or the use of improper assessment tools are no more satisfactory. We summarize here the current knowledge on the metrology applied to motor function assessment of patients with neuromuscular diseases. We propose a review of the literature on the tools available to monitor motor function with detailed analyses of their metrological properties. Developped since 1998, the Motor Function Measure presents interesting properties in terms of validity and reliability. We analyzed its sensitivity to change in different patient populations of adults and children. We then propose, the NM-Score, a classification in levels of severity of motor function decline.Validation studies have confirmed the interest of this score as well as its ease of use, validity,and reproducibility. The NM-Score is able to describe the patients precisely and discriminantly in terms of motor function for standing position and transfers, axial / proximal motor function and distal motor function. Being interested in evaluation and measurement in medicine is a sign of rigor necessary for decision-making regarding vulnerable persons with special need.

Le développement majeur de la thèse a été consacré au problème d’optimisation du choix de dose dans les essais de recherche de dose, en phase II. Nous avons considéré ce problème sous l’angle des fonctions d’utilité. Nous avons alloué une valeur d’utilité aux doses, le problème pour le sponsor étant de trouver la meilleure dose, c’est-à-dire celle dont l’utilité est la plus élevée.Dans ce travail, nous nous sommes limités à une seule fonction d’utilité, intégrant deux composantes: une composante liée à l’efficacité (la POS=puissance d’un essai de phase III de 1000 patients de cette dose contre placebo) et une autre liée à la safety. Pour cette dernière, nous avons choisi de la caractériser par la probabilité prédictive d’observer un taux de toxicité inférieur ou égal à un certain seuil (que nous avons fixé à 0.15) en phase III (toujours pour un essai de 1000 patients au total). Cette approche a l’avantage d’être similaire aux concepts utilisés dans les essais de phase I en oncologie qui ont notamment pour objectif la recherche de la dose liée à une toxicité limite (notion de ”Dose limiting Toxicity”).Nous avons retenu une approche bayésienne pour l’analyse des données de la phase II.Mis à part les avantages théoriques connus de l’approche bayésienne par rapport à l’approche fréquentiste (respect du principe de vraisemblance, dépendance moins grande aux résultats asymptotiques, robustesse), nous avons choisi l’approche bayésienne pour plusieurs raisons:• Combinant, par définition même de l’approche bayésienne, une information a priori avec les données disponibles, elle offre un cadre plus flexible la prise de décision du sponsor: lui permettant notamment d’intégrer de manière plus ou moins explicite les informations dont il dispose en dehors de l’essai de la phase II.• L’approche bayésienne autorise une plus grande flexibilité dans la formalisation des règles de décision.Nous avons étudié les propriétés des règles de décisions par simulation d’essais de phase II de différentes tailles: 250, 500 et 1000 patients. Pour ces deux derniers design nous avons aussi évalué l’intérêt de d’effectuer une analyse intermédiaire lorsque la moitié des patients a été enrôlée (c’est-à-dire avec respectivement les premiers 250 et 500 patients inclus). Le but était alors d’évaluer si, pour les essais de phase II de plus grande taille, s’autoriser la possibilité de choisir la dose au milieu de l’étude et de poursuivre l’étude jusqu’au bout si l’analyse intermédiaire n’est pas concluante permettait de réduire la taille de l’essai de phase II tout en préservant la pertinence du choix de dose final. / The main development of the thesis was devoted to the problem of dose choice optimization in dose-finding trials, in phase II. We have considered this problem from the perspective of utility functions. We have allocated a utility value to the doses itself, knowing that the sponsor’s problem was now to find the best dose, that is to say, the one having the highest utility. We have limited ourselves to a single utility function, integrating two components: an efficacy-related component (the PoS = the power of a phase III trial - with 1000 patients - of this dose versus placebo) and a safety-related component. For the latter, we chose to characterize it by the predictive probability of observing a toxicity rate lower or equal to a given threshold (that we set to 0.15) in phase III (still for a trial of 1000 patients in total). This approach has the advantage of being similar to the concepts used in phase I trials in Oncology, which particularly aim to find the dose related to a limiting toxicity (notion of "Dose limiting Toxicity").We have adopted a Bayesian approach for the analysis of phase II data. Apart from the known theoretical advantages of the Bayesian approach compared with the frequentist approach (respect of the likelihood principle, less dependency on asymptotic results, robustness), we chose this approach for several reasons:• It provides a more flexible framework for the decision-making of the sponsor because it offers the possibility to combine (by definition of the Bayesian approach) a priori information with the available data: in particular, it offers the possibility to integrate, more or less explicitly, the information available outside the phase II trial.• The Bayesian approach allows greater flexibility in the formalization of the decision rules.We studied the properties of decision rules by simulating phase II trials of different sizes: 250, 500 and 1000 patients. For the last two designs (500 and 1000 patients in phase II), we have also evaluated the interest of performing an interim analysis when half of the patients are enrolled (i.e. with the first 250and the first 500 patients included respectively). The purpose was then to evaluate whether or not, for larger phase II trials, allowing the possibility of choosing the dose in the middle of the study and continuing the study to the end if the interim analysis is not conclusive, could reduce the size of the phase II trial while preserving the relevance of the final dose choice.