La tomografía de impedancia eléctrica (EIT) permite estimar la conductividad eléctrica interna de un cuerpo. Consiste en aplicar una corriente eléctrica sobre su frontera y medir el potencial eléctrico resultante mediante un arreglo de sensores. Es considerada como una potencial herramienta de diagnóstico médico, caracterizada principalmente por su portabilidad y relativo bajo costo. Si bien se encuentra aún en etapa de desarrollo, está comenzando a ser utilizada en centros de salud para la caracterización del aparato cardio-respiratorio y existe un creciente interés en su aplicación a las neurociencias. Por ejemplo, es posible utilizar la EIT para construir modelos virtuales de la cabeza más precisos mediante la estimación de la conductividad eléctrica de los principales tejidos de la cabeza como un conjunto de parámetros relativamente pequeño, modalidad denominada EIT paramétrico. También se puede utilizar la EIT para generar un mapa de la distribución de conductividad eléctrica interna de un objeto, llamado problema de reconstrucción en EIT. Los cambios de la conductividad eléctrica en la cabeza pueden estar asociados a la actividad neuronal, a focos epilépticos, a accidentes cerebro-vasculares o a tumores. Ambas modalidades de EIT requieren la resolución del problema directo (PD), que consiste en el cálculo de la distribución de potencial eléctrico en el objeto originada por la inyección de corriente sobre su superficie, suponiendo que la conductividad interna es conocida. La estimulación de corriente continua transcraneal (tDCS) es físicamente muy similar a la EIT, pero la corriente eléctrica es aplicada sobre el cuero cabelludo de modo de alterar la tasa de disparos de poblaciones de neuronas en una región de interés. Es una potencial alternativa al empleo de psicofármacos para tratar desórdenes como epilepsia o depresiones. En esta tesis se desarrollan y analizan nuevos métodos para distintos problemas de EIT, centrándose mayormente en aplicaciones a la cabeza humana, y de tDCS. En primer lugar, se describen soluciones analíticas y numéricas para el PD en EIT, estas últimas basadas en el método de los elementos finitos. Luego, se desarrolla un nuevo procedimiento para resolver el PD con bajo costo computacional basado en la formulación del PD en electroencefalografía (EEG). Se propone un nuevo método para determinar la forma de onda de la fuente de corriente que permite desafectar la actividad propia del cerebro con un bajo número de muestras temporales. En EIT paramétrico, se utiliza la cota de Cramér-Rao (CRB) para determinar pares de electrodos convenientes para la inyección de corriente y para analizar límites teóricos en la estimación de las conductividades del cráneo y del cuero cabelludo, modelizándolos como tejidos isótropos y anisótropos. A su vez, se propone el estimador de máxima verosimilitud (MLE) como herramienta para realizar las estimaciones. El MLE se aplica a mediciones simuladas y reales de EIT mostrando un desempeño muy cercano a los límites teóricos. Para el problema de reconstrucción en EIT se adapta el algoritmo sLORETA, muy utilizado en el problema de localización de fuentes de actividad neuronal en EEG. Además, se lo modifica levemente para incorporar la regularización espacial de Laplace. Por otro lado, se introduce la utilización de filtros espaciales adaptivos para localizar cambios de conductividad de pequeño tamaño y estimar su variación temporal. Los resultados muestran mejoras en sesgo y resolución, en comparación con algoritmos de reconstrucción típicos en EIT. Estas mejoras son potencialmente ventajosas en la detección de accidentes cerebro-vasculares y en la localización indirecta de fuentes de actividad neuronal. En tDCS, se desarrolla un nuevo algoritmo para la determinación de patrones de inyección de corriente basado en el principio de reciprocidad y que considera restricciones de seguridad y de hardware. Los resultados obtenidos a partir de simulaciones muestran que el desempeño de dicho algoritmo es comparable al desempeño de algoritmos de optimización tradicionales cuyas soluciones implicarían un equipamiento comparativamente más complejo y costoso. Los métodos desarrollados en la tesis son comparados con métodos pre-existentes y validados a través de simulaciones numéricas por computadora, mediciones sobre maquetas experimentales (ó fantomas) y, de acuerdo con las posibilidades experimentales y respetando los principios de la bioética, mediciones reales sobre humanos. / Electrical impedance tomography (EIT) is a technique to estimate the electrical conductivity of an object. It consists in the application of an electric current on its boundary and the measurement of the resulting electric potential with a sensor array. In clinical practise, it is considered as a potential diagnostic tool characterized by its portability and relatively low cost. While it is still in a development stage, it is starting to be used in health centers to characterize the cardio-respiratory system. In turn, there is an increasing interest of EIT in neuroscience. For example, EIT can be used to estimate the electrical conductivity of the main tissues of the head as a set of a relatively low number of parameters, which is known as bounded or parametric EIT. This is useful for several medical imaging techniques that require realistic and accurate virtual models of the head. EIT can also be used to generate a map of the internal distribution of the electrical conductivity, known as the reconstruction problem. Tracking conductivity changes inside the head is of great interest as they may be related to neuronal activity, epileptic foci, acute stroke, or tumors. Both modalities of EIT require the solution of the EIT forward problem (FP), i.e., the computation of the electric potential distribution due to current injection on the scalp assuming that the electrical conductivity is known. The transcranial direct current stimulation (tDCS) is another technique which is physically very similar to EIT. It consists in injecting a small electric current in a convenient way such that it stimulates specific neuronal populations, increasing or decreasing their firing rate. It is considered as an alternative to psychoactive drugs in the treatment of brain disorders such as epilepsy or depression. This thesis describes the development and analysis of new methods for EIT FP, parametric EIT, reconstruction in EIT, and tDCS, focusing primarily (although not exclusively) in applications to human head. We first describe analytical and numerical approaches for the EIT FP, where the numerical approach is based on the finite element method. Then, we develop a new procedure to solve the EIT FP based on the electroencephalography (EEG) FP formulation, which results in computational advantages. We propose a new method to determine the waveform of the electric current source such that the neuronal activity of the brain can be neglected with the smallest possible number of time samples. In parametric EIT, we use the Cramér-Rao bound (CRB) to determine convenient electrode pairs for the current injection and theoretical limits in the estimation of the electrical conductivity of the main tissues of the head, which we model as isotropic and anisotropic. We propose the maximum likelihood estimator (MLE) to estimate these conductivities and we test it with simulated and real EIT measurements, showing that the MLE performs close to the CRB. We adapt the sLORETA algorithm to the reconstruction problem in EIT. This algorithm is being widely used in the source localization problem in EEG. We also slightly modify it to include the Laplace smoothing prior in the solution. Likewise, we introduce the use of adaptive spatial filters in the localization of conductivity changes and the estimation of its time courses from EIT measurements. The results show improvements over typical EIT algorithms. These improvements may benefit the early detection of acute strokes and the localization of neuronal activity using EIT. In tDCS, we develop a new algorithm to determine convenient current injection patterns. It is based on the reciprocity principle and considers hardware and safety constraints. Our simulation results show that this method performs similarly to other commonly used algorithms that require more complex and costly equipments. The methods we develop and study in this thesis are compared with pre-existing methods and are validated through numerical simulations, measurements on phantoms and, according to the experimental possibilities and bioethical principles, humans.

[EN] Human beings, in order to obtain information, interact with their surroundings through the senses, a process which involves cognitive, physical, and emotional events. Designed objects, ambient objects, establish ways of individual and social relation and interrelation. Design has gone through various stages, and there is currently a predominant preoccupation with the object's appearance -an emphasis on the visual. The generation of materials that simulate others' surfaces has also contributed to sidestepping the tactile sense in interaction with objects. Given this panorama, this document proposes the conceptualization and development of a sensory design project that promotes the exercise of tactile and haptic perception, making it possible to generate significant knowledge, emotions, and experiences through contact with designed objects. This aim of this study is to uphold the perceptual experience of sensory design through theoretical and pragmatic concepts. To that end, the first chapter describes sensory design as a generator of significant experiences from the standpoint of the participation of an individual's comprehensive sensory system. The second differentiates the characteristics of the perceptual processes and those of tactile and haptic perception in particular. The third section lays out, by means of an analogy, a sensory design intended for tactile and haptic perception. The evaluation of the experience of the series Opposites Touch from a practical standpoint is analyzed in the fourth chapter, in which the qualities of that which is designed and the internal conditions of the individual affect the kind of experience and conceptions created, shaping a variety of values -aspects which can be discerned in all design processes. / [ES] El ser humano, para obtener información, interactúa con el entorno a través de los sentidos, en estos procesos intervienen eventos cognitivos, físicos, y emocionales. Los objetos diseñados, elementos del entorno, establecen modos de relación e interrelación individual y social. Si bien, el diseño ha pasado por diversas etapas, en la actualidad hay una preocupación predominante por la apariencia del objeto, un énfasis en lo visual; la generación de materiales que simulan la superficie de otros ha contribuido también a soslayar el sentido táctil en la interacción con los objetos. Ante este panorama se propone la conceptualización y desarrollo de un proyecto de diseño sensorial que propicie el ejercicio de la percepción táctil y háptica, posibilitadora de generar conocimiento, emociones y experiencias significativas a través del contacto con los objetos diseñados. Este estudio tiene como objetivo sustentar la experiencia perceptual del diseño sensorial, desde las nociones teórica y pragmática. Para ello se describe en el primer capítulo el diseño sensorial, como generador de experiencias significativas a partir de la participación del sistema sensorial integral del individuo. En el segundo, se distinguen las características de los procesos perceptuales y particularmente aquellas propias de la percepción táctil y háptica. El tercer apartado propone, desde la analogía, un diseño sensorial dirigido a la percepción táctil y háptica. La valoración de la experiencia, desde la dimensión pragmática, de la serie Los opuestos se tocan se analiza en el cuarto capítulo, en el que se destaca que las cualidades de lo diseñado y las condiciones internas del individuo afectan la clase de experiencia y las concepciones creadas, forjando diversos valores, aspectos a apreciar en todo proceso de diseño. / [CAT] L'ésser humà, per a obtenir informació, interactua amb l'entorn a través dels sentits, en aquests processos intervenen esdeveniments cognitius, físics, i emocionals. Els objectes dissenyats, elements de l'entorn, estableixen maneres de relació i interrelació individual i social. Si bé, el disseny ha passat per diverses etapes, en l'actualitat hi ha una preocupació predominant per l'aparença de l'objecte, una èmfasi en el visual; la generació de materials que simulen la superfície d'uns altres ha contribuït també a esbiaixar el sentit tàctil en la interacció amb els objectes. Davant aquest panorama es proposa la conceptualització i desenvolupament d'un projecte de disseny sensorial que propicie l'exercici de la percepció tàctil i hàptica, posibilitadora de generar coneixement, emocions i experiències significatives a través del contacte amb els objectes dissenyats. Aquest estudi té com a objectiu sustentar l'experiència perceptiva del disseny sensorial, des de les nocions teòrica i pragmàtica. Per a açò es descriu en el primer capítol el disseny sensorial, com a generador d'experiències significatives a partir de la participació del sistema sensorial integral de l'individu. En el segon, es distingeixen les característiques dels processos perseptius i particularment aquelles pròpies de la percepció tàctil i háptica. El tercer apartat proposa, des de l'analogia, un disseny sensorial dirigit a la percepció tàctil i hàptica. La valoració de l'experiència, des de la dimensió pragmàtica, de la sèrie Els oposats es toquen s'analitza en el quart capítol, en el qual es destaca que les qualitats del dissenyat i les condicions internes de l'individu afecten la classe d'experiència i les concepcions creades, forjant diversos valors, aspectes a apreciar en tot procés de disseny. / Morales González, EDC. (2015). Conceptuación y desarrollo del diseño sensorial desde la percepción táctil y háptica [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/53027 / TESIS

[ES] Este trabajo tiene como objetivo principal establecer un método que permita y facilite el diseño y desarrollo de entornos interactivos para la enseñanza de una segunda lengua en la primera infancia. Para ello, a lo largo de la investigación, se estableció un análisis que desarrolló el estudio a través de cuatro pilares: el contexto educativo, los fundamentos teóricos, los sujetos de estudio y la tecnología. El análisis de las facetas concernientes al ámbito educativo varía según el contexto que se estudie. En esta investigación se tuvo como foco de estudio Colombia, donde se tuvieron en cuenta diversos aspectos relacionados con las condiciones educativas del país, los planes de gobierno, los recursos y capacitaciones docentes, así como las condiciones socioeconómicas, todo lo cual determinó los resultados de los estudios que se realizaron. Los fundamentos teóricos que se tuvieron en consideración, además de girar en torno a los factores asociados al aprendizaje y la enseñanza, se enmarcaron más concretamente en el aprendizaje del inglés como segunda lengua, para alinear este proyecto investigativo con el fortalecimiento de los focos estratégicos contemplados en la propuesta política CONPES 16-25, que busca hacer de Colombia un país más desarrollado y competitivo en el marco de varios retos, uno de los cuales es el uso de las nuevas TIC en contextos educativos que generen valor agregado. De esta forma, nuestro aporte podrá ayudar a mitigar la brecha social y económica que denota el monolingüismo, aumentando las posibilidades de tener mayores y mejores oportunidades sociales, académicas y profesionales, representando en consecuencia una importante ventaja competitiva en la estructura económica y social del país. En lo que respecta a los sujetos de estudio, se incluyó a docentes de inglés en educación preescolar y a niños de 4 a 6 años. Esta es una etapa etaria clave en la intervención dentro de la denominada "primera Infancia", en la que está comprobado que los efectos educativos de calidad que se dan en esta fase incrementan y fortalecen el desarrollo individual y social de los niños, llegando a impactar, incluso, en los sectores económicos de un país. Finalmente, el objeto de estudio reflejado a lo largo de la investigación giró en torno a la tecnología, su uso, sus tendencias y su apropiación en los entornos educativos. Con ella se han gestado múltiples cambios a nivel académico. La demanda de creación de contenidos curriculares de base tecnológica y de calidad ha aumentado y, al mismo tiempo, ha supuesto un esfuerzo por parte de docentes, investigadores, diseñadores y demás profesionales interesados en proporcionar mejores herramientas de trabajo para fortalecer el proceso de enseñanza-aprendizaje. Estos profesionales utilizan metodologías efectivas que, estudiadas en conjunto, dieron lugar a la creación de un modelo que fusionó componentes y lenguaje propio de cada profesión vinculada al proceso de creación de contenidos académicos con base tecnológica. Un resultado de la investigación fue la integración de metodologías que permitieron el diseño de una plataforma web que facilita el proceso de creación de contenidos educativos de calidad basados en la tecnología. Las metodologías que, después de un amplio estudio, se seleccionaron para diseñar el instrumento web fueron el DBR, como enfoque metodológico del diseño instruccional, el Design Thinking, como metodología que facilita el desarrollo de diseño centrado en el usuario y, por último, la metodología para la creación de Juegos Serios, cuya base pedagógica facilita la creación de recursos didácticos y educativos adecuados para los sujetos de estudio de esta investigación. El uso de esta plataforma web permitió generar los requerimientos clave para el diseño de una aplicación interactiva como propuesta tecnológica innovadora que facilita el proceso de aprendizaje de inglés como segunda lengua en la primera infancia. / [CA] Aquest treball té com a objectiu principal establir un mètode que permeta i facilite el disseny i el desenvolupament d'entorns interactius per a l'ensenyament d'una segona llengua en la primera infància. Per a això, al llarg de la investigació, es va establir una anàlisi que va vertebrar l'estudi a través de quatre pilars: el context educatiu, els fonaments teòrics, els subjectes d'estudi i la tecnologia. L'anàlisi de les facetes relatives a l'àmbit educatiu varia segons el context que s'estudie. En aquesta investigació es va tenir com a focus d'estudi Colòmbia, on es van tenir en compte diversos aspectes relacionats amb les condicions educatives del país, els plans de govern, els recursos i les capacitacions docents, així com les condicions socioeconòmiques, aspectes que van determinar els resultats dels estudis que es van realitzar. Els fonaments teòrics que es van tenir en consideració, a més de girar entorn dels factors associats a l'aprenentatge i l'ensenyament, es van emmarcar més concretament en l'aprenentatge de l'anglès com a segona llengua, per a alinear aquest projecte investigatiu amb l'enfortiment de les línies estratègiques contemplades en la proposta política CONPES 16-25, que té l'objectiu de fer de Colòmbia un país més desenvolupat i competitiu en el marc de diversos reptes, un dels quals és l'ús de les noves TIC en contextos educatius que generen valor agregat. D'aquesta forma, la nostra aportació podrà ajudar a mitigar la bretxa social i econòmica que denota el monolingüisme, i augmentaran així les possibilitats de tenir majors i millors oportunitats socials, acadèmiques i professionals, el que representarà, en conseqüència, un important avantatge competitiu en l'estructura econòmica i social del país. Pel que fa als subjectes d'estudi, es van incloure docents d'anglès en educació preescolar i xiquets i xiquetes de 4 a 6 anys. Aquesta és una etapa clau en la intervenció dins de la denominada primera Infància, en la qual està comprovat que els efectes educatius de qualitat que es donen en aquesta fase incrementen i enforteixen el desenvolupament individual i social dels infants, i arriben a impactar, fins i tot, en els sectors econòmics d'un país. Finalment, l'objecte d'estudi reflectit al llarg de la investigació va girar entorn de la tecnologia, el seu ús, les seues tendències i la seua apropiació en els entorns educatius. Amb aquesta s'han gestat múltiples canvis a nivell acadèmic. La demanda de creació de continguts curriculars de base tecnològica i de qualitat ha augmentat i, al mateix temps, ha suposat un esforç per part de docents, investigadors, dissenyadors i altres professionals interessats a proporcionar millors eines de treball per a enfortir el procés d'ensenyament-aprenentatge. Aquests professionals utilitzen metodologies efectives que, estudiades en conjunt, van donar lloc a la creació d'un model que va fusionar components i llenguatge propi de cada professió vinculada al procés de creació de continguts acadèmics amb base tecnològica. Un resultat de la investigació va ser la integració de metodologies que van permetre el disseny d'una plataforma web que facilita el procés de creació de continguts educatius de qualitat basats en la tecnologia. Les metodologies que, després d'un ampli estudi, es van seleccionar per a dissenyar l'instrument web van ser el DBR, com a enfocament metodològic del disseny instructiu, el Design Thinking, com a metodologia que facilita el desenvolupament de disseny centrat en l'usuari i, finalment, la metodologia per a la creació de Jocs Seriosos, la base pedagògica dels quals facilita la creació de recursos didàctics i educatius adequats per als subjectes d'estudi d'aquesta investigació. L'ús d'aquesta plataforma web va permetre generar els requeriments clau per al disseny d'una aplicació interactiva que va incorporar la Realitat Augmentada, com a proposta tecnològica innovadora que que facilita el procés d’aprenentatge d’anglès com a segona llengua en la primera infància. / [EN] The main objective of this research work is to establish a method that allows and facilitates the design and development of interactive environments for the teaching of a second language in early childhood. In order to meet this aim, throughout the research, an analysis was established that developed the study around four bases: the educational context, the theoretical foundations, the study subjects and technology. The analysis of the facets concerning the educational field varies according to the context being studied. In this research, the focus of the study was on Colombia, where several aspects were taken into account related to the country's educational features, government plans, teaching resources and teacher training, as well as socioeconomic conditions, all of which determined the results of the studies that were carried out. The theoretical foundations that were taken into consideration, in addition to focusing on the factors associated with learning and teaching, were framed more specifically in the learning of English as a second language, to align this research project with the strengthening of the strategic targets contemplated in the policy proposal CONPES 16-25, which aims at making Colombia a more developed and competitive country within the framework of several challenges , one of which is the use of new ICT in educational contexts that generate added value. In this way, our contribution can help mitigate the social and economic gap denoted by monolingualism, thus increasing the chances of having greater and better social, academic and professional opportunities, as well as representing an important competitive advantage in the economic and social structure of the country. Regarding the study subjects, English teachers in preschool education and children from 4 to 6 years old were included. This is a key age stage of intervention within the so-called "early childhood", in which it is proven that the quality educational effects that occur in this phase increase and strengthen the individual and social development of children, even impacting on the economic sectors of a country. Finally, the object of study reflected throughout the research revolved around technology, its use, its trends and its appropriation in educational environments. It has brought about multiple changes at the academic level. The demand for the development of technology-based and quality curricular content has increased and, at the same time, it has involved an effort on the part of teachers, researchers, designers and other professionals interested in providing better tools to strengthen the teaching-learning process. These professionals use effective methodologies that, studied together, led to the creation of a model which merged components and language from each profession linked to the process of creating technology-based academic content. One result of the research was the integration of methodologies that resulted in the design of a web platform that facilitates the process of creating quality educational content based on technology. The methodologies that were selected, after a comprehensive study, to design the web resource were DBR, a methodological approach to instructional design, "Design Thinking", a methodology that facilitates the development of user-centered design and, finally, the methodology for the creation of Serious Games, whose pedagogical basis enables the design of didactic and educational resources suitable for the subjects involved in this research. The use of this web platform allowed us to generate the key requirements for the design of an interactive application that incorporated Augmented Reality, as an innovative technological proposal that facilitates the process of learning English as a second language in early childhood. / Harris Bonet, PM. (2021). Diseño de un entorno interactivo para la enseñanza bilingüe en la primera infancia [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/179558

[ES] La capacidad de las células madre para proliferar formando distintas células especializadas les otorga la potencialidad de servir de base para terapias efectivas para patologías cuyo tratamiento era inimaginable hasta hace apenas dos décadas. Sin embargo, esta capacidad se encuentra mediada por estímulos fisiológicos, químicos, y eléctricos, específicos y complejos, que dificultan su traslación a la rutina clínica. Por ello, las células madre representan un campo de estudio en el que se invierten amplios esfuerzos por parte de la comunidad científica. En el ámbito de la regeneración nerviosa, para modular su desarrollo y diferenciación el tratamiento farmacológico, la electroestimulación, y la estimulación optogenética son técnicas que están consiguiendo prometedores resultados. Es por ello por lo que en la presente tesis se ha desarrollado un conjunto de sistemas electrónicos para permitir la aplicación combinada de estas técnicas in vitro, con perspectiva a su aplicación in vivo. Hemos diseñado una novedosa tecnología para la liberación eléctricamente controlada de fármacos. Esta tecnología está basada en nanopartículas de sílice mesoporosa y puertas moleculares de bipiridina-heparina. Las puertas moleculares son electroquímicamente reactivas, y encierran los fármacos en el interior de las nanopartículas, liberándolos ante un estímulo eléctrico. Hemos caracterizado esta tecnología, y la hemos validado mediante la liberación controlada de rodamina en cultivos celulares de HeLa. Para la combinación de liberación controlada de fármacos y electroestimulación hemos desarrollado dispositivos que permiten aplicar los estímulos eléctricos de forma configurable desde una interfaz gráfica de usuario. Además, hemos diseñado un módulo de expansión que permite multiplexar las señales eléctricas a diferentes cultivos celulares. Además, hemos diseñado un dispositivo de estimulación optogenética. Este tipo de estimulación consiste en la modificación genética de las células para que sean sensibles a la radiación lumínica de determinada longitud de onda. En el ámbito de la regeneración de tejido mediante células precursoras neurales, es de interés poder inducir ondas de calcio, favoreciendo su diferenciación en neuronas y la formación de circuitos sinápticos. El dispositivo diseñado permite obtener imágenes en tiempo real mediante microscopía confocal de las respuestas transitorias de las células al ser irradiadas. El dispositivo se ha validado irradiando neuronas modificadas con luz pulsada de 100 ms. También hemos diseñado un dispositivo electrónico complementario de medida de irradiancia con el doble fin de permitir la calibración del equipo de irradiancia y medir la irradiancia en tiempo real durante los experimentos in vitro. Los resultados del uso de los bioactuadores en procesos complejos y dinámicos, como la regeneración de tejido nervioso, son limitados en lazo abierto. Uno de los principales aspectos analizados es el desarrollo de biosensores que permitiesen la cuantización de ciertas biomoléculas para ajustar la estimulación suministrada en tiempo real. Por ejemplo, la segregación de serotonina es una respuesta identificada en la elongación de células precursoras neurales, pero hay otras biomoléculas de interés para la implementación de un control en lazo cerrado. Entre las tecnologías en el estado del arte, los biosensores basados en transistores de efecto de campo (FET) funcionalizados con aptámeros son realmente prometedores para esta aplicación. Sin embargo, esta tecnología no permitía la medición simultánea de más de una biomolécula objetivo en un volumen reducido debido a las interferencias entre los distintos FETs, cuyos terminales se encuentran inmersos en la solución. Por ello, hemos desarrollado instrumentación electrónica capaz de medir simultáneamente varios de estos biosensores, y la hemos validado mediante la medición simultánea de pH y la detección preliminar de serotonina y glutamato. / [CA] La capacitat de les cèl·lules mare per a proliferar formant diferents cèl·lules especialitzades els atorga la potencialitat de servir de base per a teràpies efectives per a patologies el tractament de les quals era inimaginable fins fa a penes dues dècades. No obstant això, aquesta capacitat es troba mediada per estímuls fisiològics, químics, i elèctrics, específics i complexos, que dificulten la seua translació a la rutina clínica. Per això, les cèl·lules mare representen un camp d'estudi en el qual s'inverteixen amplis esforços per part de la comunitat científica. En l'àmbit de la regeneració nerviosa, per a modular el seu desenvolupament i diferenciació el tractament farmacològic, l'electroestimulació, i l'estimulació optogenética són tècniques que estan aconseguint prometedors resultats. És per això que en la present tesi s'ha desenvolupat un conjunt de sistemes electrònics per a permetre l'aplicació combinada d'aquestes tècniques in vitro, amb perspectiva a la seua aplicació in vivo. Hem dissenyat una nova tecnologia per a l'alliberament elèctricament controlat de fàrmacs. Aquesta tecnologia està basada en nanopartícules de sílice mesoporosa i portes moleculars de bipiridina-heparina. Les portes moleculars són electroquímicament reactives, i tanquen els fàrmacs a l'interior de les nanopartícules, alliberant-los davant un estímul elèctric. Hem caracteritzat aquesta tecnologia, i l'hem validada mitjançant l'alliberament controlat de rodamina en cultius cel·lulars de HeLa. Per a la combinació d'alliberament controlat de fàrmacs i electroestimulació hem desenvolupat dispositius que permeten aplicar els estímuls elèctrics de manera configurable des d'una interfície gràfica d'usuari. A més, hem dissenyat un mòdul d'expansió que permet multiplexar els senyals elèctrics a diferents cultius cel·lulars. A més, hem dissenyat un dispositiu d'estimulació optogenètica. Aquest tipus d'estimulació consisteix en la modificació genètica de les cèl·lules perquè siguen sensibles a la radiació lumínica de determinada longitud d'ona. En l'àmbit de la regeneració de teixit mitjançant cèl·lules precursores neurals, és d'interés poder induir ones de calci, afavorint la seua diferenciació en neurones i la formació de circuits sinàptics. El dispositiu dissenyat permet obtindré imatges en temps real mitjançant microscòpia confocal de les respostes transitòries de les cèl·lules en ser irradiades. El dispositiu s'ha validat irradiant neurones modificades amb llum polsada de 100 ms. També hem dissenyat un dispositiu electrònic complementari de mesura d'irradiància amb el doble fi de permetre el calibratge de l'equip d'irradiància i mesurar la irradiància en temps real durant els experiments in vitro. Els resultats de l'ús dels bioactuadors en processos complexos i dinàmics, com la regeneració de teixit nerviós, són limitats en llaç obert. Un dels principals aspectes analitzats és el desenvolupament de biosensors que permeteren la quantització de certes biomolècules per a ajustar l'estimulació subministrada en temps real. Per exemple, la segregació de serotonina és una resposta identificada amb l'elongació de les cèl·lules precursores neurals, però hi ha altres biomolècules d'interés per a la implementació d'un control en llaç tancat. Entre les tecnologies en l'estat de l'art, els biosensors basats en transistors d'efecte de camp (FET) funcionalitzats amb aptàmers són realment prometedors per a aquesta aplicació. No obstant això, aquesta tecnologia no permetia el mesurament simultani de més d'una biomolècula objectiu en un volum reduït a causa de les interferències entre els diferents FETs, els terminals dels quals es troben immersos en la solució. Per això, hem desenvolupat instrumentació electrònica capaç de mesurar simultàniament diversos d'aquests biosensors i els hem validat amb mesurament simultani del pH i la detecció preliminar de serotonina i glutamat. / [EN] The stem cells' ability to proliferate to form different specialized cells gives them the potential to serve as the basis for effective therapies for pathologies whose treatment was unimaginable until just two decades ago. However, this capacity is mediated by specific and complex physiological, chemical, and electrical stimuli that complicate their translation to clinical routine. For this reason, stem cells represent a field of study in which the scientific community is investing a great deal of effort. In the field of nerve regeneration, to modulate their development and differentiation, pharmacological treatment, electrostimulation, and optogenetic stimulation are techniques that are achieving promising results. For this reason, we have developed a set of electronic systems to allow the combined application of these techniques in vitro, with a view to their application in vivo. We have designed a novel technology for the electrically controlled release of drugs. This technology is based on mesoporous silica nanoparticles and bipyridine-heparin molecular gates. The molecular gates are electrochemically reactive and entrap the drugs inside the nanoparticles, releasing them upon electrical stimulus. We have characterized this technology and validated it by controlled release of rhodamine in HeLa cell cultures. For combining electrostimulation and controlled drug release we have developed devices that allow applying the different electrical stimuli in a configurable way from a graphical user interface. In addition, we have designed an expansion module that allows multiplexing electrical signals to different cell cultures. In addition, we have designed an optogenetic stimulation device. This type of stimulation consists of genetically modifying cells to make them sensitive to light radiation of a specific wavelength. In tissue regeneration using neural precursor cells, it is interesting to be able to induce calcium waves, favoring the cell differentiation into neurons and the formation of synaptic circuits. The designed device enable the obtention of real-time images through confocal microscopy of the transient responses of cells upon irradiation. The device has been validated by irradiating modified neurons with 100 ms pulsed light stimulation. We have also designed a complementary electronic irradiance measurement device to allow calibration of the irradiator equipment and measuring irradiance in real time during in vitro experiments. The results of using bioactuators in complex and dynamic processes, such as nerve tissue regeneration, are limited in an open loop. One of the main aspects analyzed is the development of biosensors that would allow quantifying of specific biomolecules to adjust the stimulation provided in real time. For instance, serotonin secretion is an identified response of neural precursor cells elongation, among other biomolecules of interest for the implementation of a closed-loop control. Among the state-of-the-art technologies, biosensors based on field effect transistors (FETs) functionalized with aptamers are promising for this application. However, this technology did not allow the simultaneous measurement of more than one target biomolecule in a small volume due to interferences between the different FETs, whose terminals are immersed in the solution. This is why we have developed electronic instrumentation capable of simultaneously measuring several of these biosensors, and we have validated it with the simultaneous pH measurement and the preliminary detection of serotonin and glutamate. / Monreal Trigo, J. (2023). Electronic Devices for the Combination of Electrically Controlled Drug Release, Electrostimulation, and Optogenetic Stimulation for Nerve Tissue Regeneration [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/193841

[ES] Esta tesis doctoral se enfoca en la creación y validación de sistemas optoelectrónicos para aplicaciones biomédicas, en concreto para la terapia fototérmica contra el cáncer de piel y la optogenética para la regeneración de tejido nervioso. En su transcurso, se ha desarrollado un conjunto de herramientas y dispositivos que abarcan desde la experimentación sobre cultivos celulares hasta modelos computacionales que simulan el tratamiento. Para la terapia fototérmica, se ha diseñado y construido un equipo de experimentación in vitro validado sobre cultivos celulares. Este dispositivo, equipado con funcionalidades para controlar la potencia del láser, gestionar los tiempos de irradiación, realizar un posicionamiento automático de varias muestras bajo el haz, y monitorizar la evolución de la temperatura, se presenta como una herramienta altamente beneficiosa para la investigación en esta área. Después, se exploró la simulación mediante el Método de Elementos Finitos para analizar el comportamiento de las nanopartículas y sus suspensiones en agua, arrojando luz sobre sus potenciales aplicaciones en terapias fototérmicas y campos relacionados. Gracias al aprendizaje obtenido en los primeros pasos de este estudio, se logró el desarrollo de dos nuevos equipos que habilitan la realización de experimentos in vivo. Además, se ha implementado un modelo computacional diseñado para investigar el impacto de la terapia fototérmica en tejido biológico. Por último, se desarrolló un dispositivo optoelectrónico de reducidas dimensiones y alta potencia para la estimulación optogenética de neuronas modificadas genéticamente, con el objetivo de observar el transitorio de la estimulación y así entender en mayor medida las posibilidades que ofrece la optogenética en el campo de la regeneración de tejidos. / [CA] Aquesta tesi doctoral es centra en la creació i validació de sistemes optoelectrònics per a aplicacions biomèdiques, específicament per a la teràpia fototèrmica contra el càncer de pell i l'optogenètica per a la regeneració del teixit nerviós. Durant el seu desenvolupament, s'han dut a terme un conjunt d'eines i dispositius, des de l'experimentació en cultius cel·lulars fins a models computacionals que simulen el tractament. Per a la teràpia fototèrmica, s'ha dissenyat i construït un dispositiu de experimentació in vitro validat en cultius cel·lulars. Aquest dispositiu, equipat amb funcionalitats per controlar la potència del làser, gestionar els temps d'irradiació, realitzar un posicionament automàtic de diverses mostres sota el feix i monitoritzar l'evolució de la temperatura, es presenta com una eina altament beneficiosa per a la recerca en aquest àmbit. A continuació, s'ha explorat la simulació mitjançant el Mètode d'Elements Finits per analitzar el comportament de les nanopartícules i les seves suspensions en aigua, aportant llum a les seves possibles aplicacions en teràpies fototèrmiques i camps relacionats. Gràcies al coneixement adquirit en les primeres etapes d'aquest estudi, s'ha aconseguit el desenvolupament de dos nous dispositius que possibiliten realitzar experiments in vivo. A més, s'ha implementat un model computacional dissenyat per investigar l'impacte de la teràpia fototèrmica en teixit biològic. Finalment, s'ha desenvolupat un dispositiu optoelectrònic de reduïdes dimensions i alta potència per a l'estimulació optogenètica de neurones modificades genèticament, amb l'objectiu d'observar la estimulació transitoria i comprendre millor les possibilitats que ofereix l'optogenètica en el camp de la regeneració de teixits. / [EN] This doctoral thesis focuses on the creation and validation of optoelectronic systems for biomedical applications, specifically for photothermal therapy against skin cancer and optogenetics for nerve tissue regeneration. During its course, a set of tools and devices has been developed, ranging from experimentation on cell cultures to computational models simulating the treatment. For photothermal therapy, an in vitro device has been designed and constructed for experimentation in cell cultures. This device, equipped with functionalities to control laser power, manage irradiation times, perform automatic positioning of multiple samples under the beam, and monitor temperature evolution, emerges as a highly beneficial tool for research in this area. Next, simulation using the Finite Element Method was explored to analyze the behavior of nanoparticles and their suspensions in water, shedding light on their potential applications in photothermal therapies and related fields. Thanks to the knowledge gained in the early stages of this study, the development of two new devices enabling in vivo experiments was achieved. Furthermore, a computational model designed to investigate the impact of photothermal therapy on biological tissue has been implemented. Finally, a compact, high-power optoelectronic device was developed for the optogenetic stimulation of genetically modified neurons, with the aim of observing the stimulation transient and gaining a better understanding of the possibilities that optogenetics offers in the field of tissue regeneration. / El material y las instalaciones utilizados en el desarrollo de este trabajo fueron financiados por las ayudas PID2021-126304OB-C44 y PID2021-124359OB-I00 de MCIN/AEI/10.13039/5011000110-33, el programa H2020 FetOpen con el proyecto número 964562, la ayuda de la Conselleria de Educación, Investigación, Cultura y Deporte de la Generalitat Valenciana CIPROM/2021/007 y el proyecto PROMETEO 2018/024, la Fundación Social Europea ACIF/2019/120, y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades con las becas doctorales FPU17/03239 y FPU17/03800. El trabajo ha recibido también financiación de la Agencia Estatal de Investigación con los proyectos números RTI2018-100910-B-C41, RTI2018-100910-B-C43-AR y PID2021-126304OB-C41, el Instituto de Salud Carlos III - CIBER-BBN: Safe N Medtech and Smart-4-Fabry Projects (asociado a los programas europeos del marco H2020 (H2020/2014-2020) con la ayuda número 814607) y el Ministerio de Ciencia e Innovación con las beca predoctorales FPU17/03800 y FPU17/03239 / Terrés Haro, JM. (2023). Sistemas optoelectrónicos para terapias fototérmicas dirigidas al cáncer de piel y optogenética en la regeneración de tejido nervioso [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/202285