L'utilisation du sévoflurane comme hypnotique par voie inhalée pour sédation en réanimation est restée pendant longtemps confidentielle et ce pour deux raisons principales : l'antériorité de l'utilisation et donc la connaissance parfaite des protocoles par voie intraveineuse (benzodiazépines ou propofol) ainsi que l'adéquation des respirateurs aux protocoles d'anesthésie et non à la sédation. L'apparition de l'Anaesthetic Conservating Device (AnaConDa ou ACD), en se substituant à l'échangeur de chaleur et d'humidité sur le circuit respiratoire a permis le développement de protocoles de sédation utilisant les gaz halogénés à de faibles doses sur des périodes beaucoup plus longues que celles définies par son Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en anesthésie. Du fait de ses propriétés (faible volume de distribution, cinétique rapide, protection cardio-vasculaire) le sévoflurane est préféré aux protocoles intraveineux dans certaines indications. Ainsi, le CHU de Clermont-Ferrand s’est porté promoteur d’une étude clinique étudiant l’influence de longues périodes d’administration avec le filtre AnaConDa sur le comportement cinétique du gaz et la tolérance rénale des patients traités. Nous avons développé une méthode de dosage plasmatique par chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse du gaz et de son métabolite et établi un protocole d'étude des paramètres pharmacocinétiques les plus déterminants de cette administration. 12 patients ont été inclus dans l'essai clinique. Les paramètres pharmacocinétiques calculés montrent que cette administration ne semble pas modifier la cinétique du sévoflurane par rapport à une administration classique du gaz sur de plus courtes périodes. Par ailleurs, la tolérance rénale des patients inclus est bonne. Ces résultats sont à confirmer par l'étude d'un plus grand nombre de patients en prenant en compte les populations particulières de malades tels que les obèses ou les insuffisants rénaux. / No abstract available

Les bandes de compression, couramment utilisées pour le traitement de l’insuffisance veineuse, appliquent une pression sur la jambe, appelée pression d’interface, qui est le principe actif du traitement. L'objectif était de mieux comprendre les mécanismes influençant la pression exercée par une bande de compression sur le membre inférieur.En lien avec des médecins et un industriel, l’approche biomécanique proposée était composée d’une part expérimentale (mesures de pression d'interface) et d'une part numérique (modélisation éléments-finis de la pose d'une bande). Deux études préliminaires, expérimentale et numérique, ont montré la limite de l'utilisation de la Loi de Laplace (standard actuel) pour le calcul des pressions d’interface. Ces études ont soulevé des interrogations concernant l'éventuel impact des propriétés de surface des bandes (coefficient de frottement bande-bande) sur la pression. Elles ont aussi montré l’importance des déformations des tissus mous de la jambe induite par l'application de la bande. Deux méthodes de caractérisation mécanique ont donc été mises en place pour l’identification personnalisée des propriétés mécaniques des tissus mous de la jambe et la mesure du coefficient de frottement bande-bande.Un nouvel outil de prédiction des pressions d’interface a été développé grâce à la combinaison de la simulation numérique de la pose d’une bande et de la paramétrisation géométrique de la jambe puis il a été confronté aux mesures expérimentales.Finalement, une étude clinique a été réalisée pour étudier la pression exercée par la superposition de deux bandes de compression (pratique clinique très courante pour le traitement de l'ulcère veineux). / Compression bandages are commonly used for the treatment of chronic venous insufficiency. They apply a pressure onto the leg, called interface pressure, which is one of the key aspects of the treatment. The objective was to better understand the mechanisms impacting interface pressure applied by compression bandage on the lower leg. In collaboration with clinicians and a medical devices manufacturer, a biomechanical approach was proposed. This approach was composed of experimental pressure measurements and the numerical simulation of bandage application. Two preliminary studies, experimental and numerical, showed the limitations of the use of Laplace’s Law (current standard) for interface pressure computation. These studies also questioned the possible impact of bandage surface properties (bandage-to-bandage friction coefficient) on interface pressure. They also showed the need to consider soft tissues deformation induced by bandage application. Two characterization methods were designed for the identification of patient-specific soft tissue mechanical properties and the measurement of bandage-to-bandage friction coefficient. A new methodology for the prediction of interface pressure was developed thanks to the combination of the numerical simulation of bandage application and the leg geometry parametrization. The results were then confronted to experimental measurements. Finally, a clinical study was designed to investigate the pressure applied by superimposed compression bandages (very common in clinical practice for the treatment of venous ulcers).

Les douleurs lombaires représentent l'une des premières causes d'intervention chirurgicale dans le monde, et requièrent le recours à une instrumentation du rachis complémentaire pour environ 1% des patients. La technique instrumentée standard est l'arthrodèse ; elle consiste en l'immobilisation des vertèbres adjacentes par un système composé de vis pédiculaires et de tiges. Les résultats cliniques sont généralement satisfaisants. Cependant, des cas de complications subsistent, en particulier la dégénérescence du segment adjacent pouvant entraîner une reprise chirurgicale. Pour répondre à ce problème, les implants dits « stabilisation dynamique » ont été conçus avec pour objectif de maintenir une mobilité au niveau instrumenté afin de ne pas sur-contraindre les structures environnantes. Cette étude consiste en l'évaluation clinique et biomécanique d'un de ces implants. Tout d'abord, nous avons mené une campagne d'essais de caractérisation mécanique de l'implant isolé afin de connaître précisément ses propriétés et de pouvoir le modéliser de façon fidèle et validée. Un travail clinique rétrospectif a ensuite été réalisé pour quantifier les résultats obtenus et proposer un protocole d'étude prospective qui réponde aux contraintes cliniques et aux exigences scientifiques actuelles. Une campagne d'essais in-vitro sur segment lombaire a ensuite été menée pour compléter notre connaissance du comportement biomécanique du rachis instrumenté. Ceci nous a permis de valider une modélisation en éléments finis du rachis instrumenté utilisé notamment pour étudier l'influence du design de l'implant ainsi que des gestes réalisés lors de la chirurgie. / Back pain is one of the first causes of surgical intervention in the world and instrumentation is needed for about 1 patient out of 100 . Fusion is the gold standard for instrumented surgery and consists in fixation of two adjacent vertebra together with pedicular screws and rigid rods. Clinical outcomes of fusion are satisfactory but some cases of adverse events remain such as adjacent segment degeneration sometimes leading to revision surgery. Dynamic stabilization devices have been proposed to tackle this issue with the objective of maintaining motion at the instrumented level and thus limiting the surrounding structure overloading. This work aims at assessing one dynamic stabilization device. We first performed mechanical testing on the device to better understand its functioning and come up with a detailed and validated model. Then a retrospective clinical work has been conducted to lay out the clinical performances of the device and propose a prospective study design to answer clinical and scientific requirements. A biomechanical in-vitro testing campaign has been set up to increase our knowledge about the behaviour of the instrumented spine. This enabled us to validate a finite elements model then used for the study of the influence of several design parameters but also of several choices made during the surgery.

La diversité des maladies des patients de réanimation fait que l’environnement technologique de soins intensifs est composé de nombreux systèmes de monitorage de constantes physiologiques, permettant à l’équipe soignante de déterminer un traitement adapté au patient. De plus en plus de systèmes ont une fonction d’assistance à la prescription ou aux soins afin de réduire la charge de travail et mentale des infirmières exigées par certains traitements ou protocoles. Ces systèmes informatisés facilitent l’intégration du protocole et de l’information disponible dans les signaux et peuvent aboutir à des systèmes de complexité élevée. La question de l’évaluation de la qualité de la réalisation et de la balance bénéfice/risque pour les patients liée à l’usage de nouveaux systèmes d’assistance se pose alors. Un problème consiste à mener cette évaluation a priori dès la conception du protocole ou de l’algorithme. Ce travail de thèse donne un exemple de méthode pour un système d’assistance au contrôle de la glycémie des patients de réanimation : l’évaluation est menée depuis la conception de l’algorithme de contrôle jusqu’à une étude clinique de grande ampleur. L’origine du dispositif étudié vient de ce que les patients présentent souvent une hyperglycémie liée au stress à leur arrivée en réanimation (l’augmentation de l’insulino-résistance, l’administration de certaines de drogues ou la déficience en insuline inhibent la réponse physiologique à l’augmentation de la glycémie). Un problème vient alors de ce que, d’une part, l’hyperglycémie prolongée étant associée à une morbidité voire une mortalité accrue, contrôler la glycémie est bénéfique, et d’autre part réduire la glycémie fait courir le risque d’épisodes hypoglycémiques pendant le séjour en réanimation. Dans ce cas, optimiser la balance bénéfice/risque est encore un problème ouvert. Bien qu’il existe de nombreux travaux sur la modélisation de la pharmacodynamique du système glucose-insuline, peu de travaux exploitent ces modèles pour fournir un système de contrôle fonctionnel, testé et industrialisable. La thèse présente un système de contrôle glycémique ainsi qu’une méthode d’évaluation généralisable à d’autres systèmes, qui teste numériquement les performances techniques et cliniques de ce type de systèmes sur des patients virtuels. Les résultats d’une étude clinique réelle sont aussi présentés. / The variety of ICU patients diseases implies that technological environment of critical care is composed of many vital signs monitoring systems, allowing the medical team to determine appropriate treatment to the patient. More and more systems have a decision-making support function to reduce the mental and physical workload of nurses required for certain treatments or protocols. These computerized systems facilitate the integration of the protocol and the information available in the signals and can lead to systems of high complexity. The issue of assessing the performances and the benefit/risk balance for the patient related to the use of new support systems arises. The problem is to conduct this evaluation a priori, during the design process of the protocol or algorithm. This work provides an example of a method to support the control of blood glucose in the ICU system evaluation is conducted for the design of the control algorithm to a large-scale clinical study.The origin of the studied device comes from the fact that patients often experience hyperglycemia due to stress upon their arrival in the ICU (increased insulin resistance, administration of interacting drugs or insulin deficiency inhibit the physiological response to the blood sugar increase). A problem then is that, on the one hand, as sustained hyperglycemia is associated with an increased morbidity or mortality, controlling glycaemia reduces risks, but, on the other hand, reducing blood sugar exposes to the risk of hypoglycemia during the ICU stay. In this case, optimizing benefit/risk ratio is still an open problem.Although there are many studies on modeling the pharmacodynamics of glucose-insulin system, few works use these models to provide a functional, tested and industrialized control system. The thesis presents a glycemic control system and a generalized method of evaluation with other systems, which tests digitally technical and clinical performances of such systems on virtual patients. The results of a real clinical trial are also presented.

La lombalgie est une douleur de la région lombaire du rachis. Un des moyens communément utilisés pour soulager cette douleur est le port d’orthèses lombaires. Bien que l’efficacité de ces orthèses soit démontrée, leur mode d’action reste mal connu. L’objectif de ce projet est d’analyser ce mode d’action dans le cas de ceintures de soutien lombaire.En lien avec des médecins et un industriel, trois approches ont été mises en œuvre. Premièrement, une approche expérimentale a permis de déterminer les propriétés mécaniques des ceintures de soutien lombaire et d’évaluer la pression appliquée suivant ces propriétés. Secondairement, la pression appliquée par les ceintures a été mesurée par une approche clinique. Cette pression a été liée à la diminution de la douleur engendrée par les ceintures, au bien-être ressenti, à la modification de la posture et à la déformation de la ceinture. Troisièmement, une approche numérique a servi à montrer les paramètres influents sur le soulagement de la douleur.Un des modes d’action des ceintures de soutien lombaire, mis en évidence dans ce projet, est la pression appliquée sur le tronc qui engendre une variation des pressions abdominale et intradiscale, ainsi qu’une modification de la posture. La pression appliquée dépend, entre autres, des caractéristiques mécaniques des ceintures. Les résultats mettent en évidence l’importance de maitriser cette pression appliquée ainsi que la spécificité du patient sur les effets mécaniques des ceintures.Les différentes approches sont complémentaires ; elles sont des moyens de caractérisation des orthèses qui pourraient être utilisés pour d’autres orthèses et également aider au développement de produits. / Low back pain is a pain felt in the lumbar region of the spine. Lumbar orthotics might be used to relieve this pain. Efficacy of lumbar orthotics was proved, but mechanical effects remain unclear. Aim of this project if to analyze these mechanical effects for lumbar belts, a specific lumbar orthotic.In relation with clinicians and manufacturer, three different approaches were developed. First, experimental approach permits to determine mechanical properties of lumbar belts and to evaluate applied pressure related to these mechanical properties. Second, applied pressure by lumbar belts was measured using a clinical approach. This pressure has been related to the decrease in pain, to the wellbeing felt, to the modification of posture and to the lumbar belts strain. Third, numerical approach was used to demonstrate the influential parameters on pain relief.One of mechanical effects of lumbar belts, highlighted in this project, is the pressure applied on the trunk which causes change in abdominal and intradiscal pressure and posture. The applied pressure depends on the mechanical properties of the belts. Results demonstrate the importance of mastering the applied pressure and the specificity of the patient on the mechanical effects of belts. The different approaches are complementary; they are orthotics characterization tools that could be used for others orthotics and also helps in the development of new products.

Depuis plusieurs années, la vectorisation de molécules est considérée comme la stratégie la plus prometteuse pour améliorer la pénétration cutanée des principes actifs et pour cibler et contrôler leur libération, augmentant ainsi l'efficacité thérapeutique des traitements tout en limitant leurs effets secondaires. Les nanoparticules polymériques ont fait l'objet de nombreuses études car elles possèdent une très grande stabilité et une capacité supérieure aux autres vecteurs à libérer les principes actifs de façon prolongée. Récemment, le laboratoire de Pharmacie Galénique de Besançon a montré, in vivo, que les nanoparticules polymériques de diamètre inférieure ou égale à 100 nm pénétraient spécifiquement dans la peau inflammée de la souris, alors qu'aucune pénétration n'était observée dans la peau saine. Le premier objectif de cette thèse était de confirmer ces hypothèses dans la peau inflammée d'un autre animal, le porc. Les résultats de notre étude in vivo confirment l'absence de pénétration des nanoparticules polymériques dans la peau saine du porc et montrent une pénétration taille dépendante dans la peau inflammée. Le second objectif poursuivi était de vérifier ces résultats chez l'Homme. Pour cela, une preuve de concept a été mise en place dans le service de Dermatologie du CHRU de Besançon. Les premiers résultats de cette étude clinique semblent confirmer l'absence de pénétration des nanoparticules polymérique de I 00 nm dans la peau des volontaires sains et dans la peau non lésée des patients souffrant de dermatite atopique. A l'inverse, une forte pénétration des nanoparticules est observée au niveau des plaques d'eczéma des patients. Si les résultats de l'étude clinique se confirment, nous prévoyons d'encapsuler un anti­inflammatoire ou un immunosuppresseur pour vérifier l'intérêt thérapeutique de ces vecteurs en médecine humaine dans le traitement de la dermatite atopique. Parallèlement, une évaluation pourrait être réalisée en médecine vétérinaire pour le traitement de cette pathologie fréquente chez le chien, et dont le traitement actuel repose sur l'administration per os de corticoïdes à l'origine de nombreux effets secondaires. / For several years now, nanocarriers have been considered as the most promising strategy to improve skin penetration of active ingredients. Moreover, these carriers are more efficient at targeting and controlling drug release into the skin, which leads to increased treatment efficiency and reduced side effects. Polymeric nanoparticles have been the object of an increasing number of studies due to their good physicochemical stability and prolonged release of active ingredients which is superior to any other carriers. Recently, the Laboratory of Pharmaceutical Engineering at Besançon proved in vivo, that polymeric nanoparticles with a diameter smaller or equivalent to I 00 nm specifically penetrated in inflamed skin of mice whilst no penetration was observed in healthy skin. The first aim ofthis thesis was to confirm this hypothesis on another animal's inflamed skin, in instance the pig. Our results confirm the poor penetration of polymeric nanoparticles in healthy skin ofpigs and show various degree ofpenetration depending on the size of the nanoparticles into the inflamed skin area. The second objective ofthis work was to evaluate the skin penetration of our polymeric nanoparticles in humans. A proof of concept has been developed in the Department of Dermatology at Besancon University Hospital. The first results ofthis clinical trial tend to confim1 the greater penetration ofour carrier, specifically in inflamed skin. In fact, no penetration of polymeric nanoparticles with a size close to 100 nm was observed in healthy skin ofvolunteers or in the non-inflamed skin of patients suffering from atopic dennatitis. Conversely, a high penetration ofthese carriers was observed in the skin lesions of patients with atopic dermatitis. If the results ofthis clinical trial are confirmed, we plan to load an anti-inflammatory or an immunosuppressive drug into the nanoparticles to evaluate the therapeutic value ofthese nanocarriers in human medicine in the treatment ofatopic dermatitis. Meanwhile, a similar study may be undertaken in veterinary medicine for the treatment of atopic dermatitis in dogs which is a common disease whose current treatment is based on the oral administration of corticosteroids and cause many undesirable side effects.

Compte tenu des risques non-négligeables liés à la prise en charge des personnes souffrant de maladie d'Alzheimer sur la santé globale et le bien-être des aidants informels, l'OMS recommande fortement la mise en place d'interventions à leur égard. Bien que les programmes en ligne représentent un outil prometteur pour ces aidants surchargés, peu de recherches ont été menées sur leur conception et leur efficacité. Le but de cette thèse de doctorat était de contribuer à la connaissance et la compréhension des processus du développement et d'évaluation de ces interventions. Pour cela, quarante-neuf participants (12 professionnels de la santé, 6 aidants et 31 personnes âgées) ont participé au processus itératif de conception du programme Diapason centrée sur l'utilisateur. La dernière version a été évaluée dans un essai clinique randomisé, basé sur des méthodes de recherche mixtes. Quarante-neuf aidants informels de personnes atteintes de maladie d'Alzheimer ont été randomisés soit dans le groupe expérimental (n = 25) ou soit dans le groupe de contrôle (n = 24). Bien que les résultats portant sur l'efficacité du programme ne soient pas concluants, les personnes du groupe expérimental ont significativement augmenté leurs niveaux de connaissance de la maladie (p = 0,008 d' = 0,79). Par ailleurs, l'analyse qualitative a montré que les enfants des patients avaient donné un avis plus favorable que les épouses sur l'utilité du programme. Les résultats de ces travaux offrent des perspectives prometteuses pour ce type d'interventions, en particulier quand elles sont personnalisables et centrées sur les besoins des aidants. Ce travail permet de mieux appréhender les spécificités méthodologiques liées au développement et à l'évaluation des interventions des aidants. / Given the important consequences of caregiving on the overall health and wellbeing of informal caregivers, the WHO strongly recommends interventions for them. Although Internet-based programs represent a promising tool for overburdened caregivers, little research has been conducted about their design and efficacy. The purpose of this PhD dissertation was to contribute to the knowledge and understanding of the development, evaluation, and implementation process of these programs. For this purpose, we involved forty-nine participants (12 healthcare professionals, 6 caregivers, and 31 healthy older-adults) in the iterative user-centered design process for the development of the Diapason program. The latest version of this program was evaluated in a randomized clinical trial, based on mixed methods research. Forty-nine informal caregivers of persons with Alzheimer's disease were randomly assigned to the experimental (n=25) or control group (n=24). Although the results were non conclusive about the program's efficacy, the experimental group significantly improved their knowledge of the disease (p=0.008 d=0.79). Furthermore the qualitative analysis showed that children of patients were more positive than female spouses caregivers about the usefulness of the program. The findings of this research offer promising perspectives for this kind of interventions, particularly when individualized and centered on the needs of caregivers. This work allows for the understanding and analysis of specific methodological features to develop and evaluate caregivers' interventions.