Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense – UNESC, como requisito parcial para obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / Meningite neonatal é uma doença caracterizada pela inflamação das meninges, ocorrendo geralmente nos primeiros 28 dias de vida. Infecções por Streptococcuspneumoniae, meningite e/ou sepse, em recém-nascidos está associada com a ruptura prolongada de membranas, doença materna e prematuridade. Apresenta alta taxa de mortalidade e 50% dos sobreviventes apresentam algum tipo de deficiência. O ambiente enriquecido pode ser utilizado na tentativa de minimizar o dano cognitivo, já que é uma abordagem não farmacológica e tem sido demonstrando sua ação na plasticidade cerebral, neurogênese e aumento da expressão do fator neurotrófico, bem como proteção contra os efeitos de lesões cerebrais. O objetivo deste trabalho foi avaliar os mediadores inflamatórios, integridade da barreira hematoencefálica e parâmetros comportamentais em ratos Wistar neonatos submetidos ao ambiente enriquecido após indução da meningite porStreptococcuspneumoniae. Os níveis de citocinas tiveram um aumento antes da ruptura da barreira hematoencefálica, que ocorreu no hipocampo em 18horas e no córtex em 12horas após a indução da meningite pneumocócica. Os níveis de TBARS aumentaram em 12 h e 24 h no córtex sem ocorrer alteração no hipocampo. A carbonilação de proteínas foi aumentada em 24 h e 48 h no hipocampo, sem ocorrer alteração no córtex. Houve aumento na atividade da SOD no hipocampo em 12 h e 48 h. Ocorreu aumento da Catalase em 48 h no hipocampo e no córtex. Os níveis de atividade da Mieloperoxidase não alteraram no hipocampo e no córtex após a indução da meningite. Nos testes comportamentais, 60 dias após a indução da meningite, o grupo meningite não mostrou diferença no desempenho entreas sessões treino e teste na atividade de campo aberto, sugerindo prejuízo da memória de habituação. No grupo meningite/ambiente enriquecido, o desempenho foi significativamente diferente, mostrando preservação da memória de habituação. Natarefa de esquiva inibitória, não houve diferença comportamental entre as sessões treino e teste no grupo meningite, demonstrando comprometimento da memória aversiva. Por outro lado, ocorreram diferenças no desempenho do grupo meningite/ambiente enriquecido, demonstrando preservação da memória aversiva. Tanto no grupo meningite, quanto no meningite/ambiente enriquecido, os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF),interleucina-4 (IL-4) e IL-10 foram aumentados no hipocampo e no liquido cefalorraquidiano (LCR). Os dados sugerem que o ambiente enriquecido é uma terapia não invasiva, que permite a recuperação dedéficits de memória causados por meningite neonatal.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / The Central Nervous System (CNS) infections remain a major cause of morbidity and mortality worldwide, especially in infants and children. The neonatal bacterial meningitis occurs between birth and twenty-eighth day of track and is characterized by intense inflammation affecting piamater, the arachnoid and the subarachnoid space, thereby generating complex brain that cause cognitive and neuropsychological impairments through an inflammatory reaction and apoptotic regardless of the pathogenic microorganism. The aim of this study was to evaluate aversive memory and memory of habituation, and brain-derived neurotrophic factor levels (BDNF) in the hippocampus of adult rats submitted to pneumococcal meningitis in the neonatal period. Streptococcus pneumoniae was grown overnight in 10 ml of Todd-Hewitt broth, diluted in fresh medium and obtained growth to logarithmic phase. The culture was centrifuged for 10 minutes at 5000 × g and resuspended in sterile saline until the desired concentration of 1x106 CFU/mL. Animals, newborn rats (3-4 days old) were subjected to puncture the cisterna magna with a needle number 23. The needle position was verified by free flow of CSF brain. The animals were divided into two groups receiving 10 μL of sterile saline (sham group n = 12) or equivalent volume of the suspension of S. pneumoniae (meningitis group n = 19). After inoculation, all animals received fluid replacement. The confirmation of meningitis was made at 16 hours after induction by quantitative culture of 5 μL of cerebral spinal fluid (CSF) obtained by puncture of the cisterna magna, followed by the start of antimicrobial treatment in both groups (Ceftriaxone 100 mg/kg) for 7 days. The mortality in the sham group was 16.6% and in 47.3% meningitis group. Sixty days after the induction the animals were subjected to two behavioral tests: habituation to the open field and inhibitory avoidance task, immediately after the behavioral tests the animals were killed and the hippocampus was removed and stored at -80°C. The BDNF levels in the hippocampus were quantified using enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) and standard protocols. In the habituation to the open field task there was no difference between training and testing sessions in the number of crossing and rearings in meningitis group (p = 0.0612 and p = 0.0692 respectively). The sham group showed a significant difference between training and test session in the number of crossing and rearings (p = 0.0001). In the inhibitory avoidance task, the sham group showed significant differences in latency time between training and testing (p = 0.001), as meningitis group there was no difference between the lag time in training and testing (p = 0,077). There was a decrease in the BDNF levels in the hippocampus of rats with meningitis compared to the sham group. Our results indicated a decreased hippocampal BDNF levels can be related to memory impairment of adult rats subjected to neonatal meningitis. This study is a useful model for studying long-term behavioral deficits resulting from meningitis in the neonatal period. / As infecções do SNC continuam sendo uma importante causa de mortalidade e morbidade no mundo todo, especialmente em recém-nascidos e crianças. A meningite bacteriana neonatal ocorre entre o nascimento e o vigésimo oitavo dia de vida, sendo caracterizada por uma intensa inflamação, afetando a piamáter, a aracnóide e o espaço subaracnóideo, gerando desta forma, complexos cerebrais que causam prejuízos neuropsicológicos e cognitivos através de uma reação inflamatória e apoptótica, independente do microrganismo patogênico. O objetivo deste estudo foi avaliar a memória aversiva, a memória de habituação e os níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no hipocampo de ratos Wistar adultos submetidos à meningite pneumocócica no período neonatal. Streptococcus pneumoniae foi cultivado durante a noite em 10 mL de caldo de Todd-Hewitt, diluído em meio a fresco e obtido crescimento até a fase logarítmica de crescimento. A cultura foi centrifugada por 10 minutos a 5000 × g e ressuspensa em salina estéril até a concentração desejada de 1x106 UFCol/mL. Os animais, ratos Wistar recém nascidos (3-4 dias de vida), foram submetidos à punção na cisterna magna com uma agulha calibre 23. A posição da agulha foi verificada pelo fluxo livre do LCR cerebral. Os animais foram divididos em dois grupos que receberam 10 μL de salina estéril (grupo sham n=12) ou volume equivalente da suspensão de S. pneumoniae (grupo meningite n=19). Após a inoculação, todos os animais receberam reposição de líquidos. A confirmação da meningite foi feita em 16 h após a indução por cultura quantitativa de 5 μL de LCR obtidos por punção da cisterna magna, seguido do início do tratamento com antimicrobiano em ambos os grupos (ceftriaxona, 100 mg/kg) por 7 dias. A mortalidade no grupo sham foi de 16,6% e no grupo meningite 47,3%. Sessenta dias após a indução, os animais foram submetidos a dois testes comportamentais: habituação ao campo aberto e esquiva inibitória. Imediatamente após os testes comportamentais, os animais foram mortos e o hipocampo foi removido e armazenado a -80°C. Os níveis de BDNF no hipocampo foram quantificados utilizando ensaio imunoenzimático (ELISA) e protocolos padrão. Na tarefa de habituação ao campo aberto não houve diferença entre as sessões treino e teste no número de crossing e rearings no grupo meningite (p=0.0612 e p=0.0692 respectivamente). O grupo sham apresentou diferença significativa entre as sessões treino e teste no número de crossing e rearings (p=0.0001). Na tarefa de esquiva inibitória, o grupo sham apresentou significativas diferenças no tempo de latência entre treino e teste (p=0.001), já no grupo meningite não houve diferença entre o tempo de latência no treino e teste (p=0.077). Houve uma diminuição nos níveis de BDNF no hipocampo de ratos submetidos à meningite em relação ao grupo sham. Nossos resultados indicam que a diminuição dos níveis de BDNF hipocampal está relacionada ao prejuízo na memória de habituação neste modelo animal utilizando ratos adultos submetidos à meningite neonatal. Este estudo pode ser uma ferramenta útil para avaliar os déficits comportamentais futuros decorrentes da meningite no período neonatal.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:22:32Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-12-15Bitstream added on 2014-06-13T18:49:30Z : No. of bitstreams: 1 silva_lsc_me_ilha.pdf: 2144752 bytes, checksum: 39f1f729cd628eedd60a6b582fefd576 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Este trabalho propõe um conversor CA-CC, modulado por largura de pulso (PWM), de elevado fator de potência, dotado de um controle variável da razão cíclica. O estágio de potência do conversor pré-regulador do fator de potência (PFP) proposto é composto por múltiplas células entrelaçadas. A integração das técnicas de entrelaçamento (interleaving) à técnica de eliminação da ponte retificadora da entrada (bridgeless) busca diminuir as perdas de energia e distribuir os esforços de corrente nos semicondutores da estrutura conversora de potência. O levantamento bibliográfico foi realizado com intuito de analisar resultados e características de conversores CA-CC baseados em estruturas PFP boost modificadas. Comparações foram realizadas levando em consideração as características de distorção harmônica, fator de potência, complexidade do circuito de controle, eficiência energética, esforços nos semicondutores de potência e emissão de interferência eletromagnética (IEM). O conversor proposto é então equacionado e os valores dos componentes acumuladores de energia determinados são escritos como função das especificações de projeto. Análises gráficas indicam o comportamento da distorção harmônica e do fator de potência da estrutura atuando em diferentes níveis de tensão. Simulações são realizadas como forma de comprovar a eficácia do sistema conversor no que se refere à correção do fator de potência e à distribuição dos esforços nos semicondutores de potência. Os principais resultados estão dispostos em tabelas comparativas, que indicam um fator de potência praticamente unitário. O sistema de regulação da tensão saída, testado via simulação computacional, apresenta resultados que demonstram boa dinâmica na resposta transitória e erro nulo a regime frente às variações de carga e afundamentos na... / This paper proposes an AC-DC converter, pulse width modulated (PWM) with high power factor and a variable duty cycle control. The power factor preregulator (PFP) converter proposed is composed of multiple bridgeless boost interleaved cells. The integration of these techniques allows a reduction in the energy losses and sharing the stress in power semiconductors. The literature review was performed in order to analyze the results and characteristics of AC-DC converters based on modified PFC boost structures. Comparisons were made taking into account the characteristics of harmonic distortion, power factor, complexity of control circuitry, energy efficiency, current stress in power semiconductors, and emission of electromagnetic interference (EMI). The proposed converter is mathematically equated and the values of the reactive components are written as a function of design specifications. Graphical analysis indicates the behavior of harmonic distortion and power factor of the structure at different voltage levels. Simulations are performed in order to demonstrate compliance of the converter system with respect to the power factor correction and distribution efforts in the power semiconductors. The main results are arranged in comparative tables which indicate power factor very closed to unity. The control system applied to the converter was evaluated through the computer simulations which showed good dynamics at transient response and null steady-state error faced to load variations and sags in the voltage supply. The prototype for the power stage implemented in the laboratory operated according... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:22:34Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-08-19Bitstream added on 2014-06-13T20:48:01Z : No. of bitstreams: 1 arbex_cjn_me_bauru.pdf: 913801 bytes, checksum: d07afb491bb762699a6e8c708405c758 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Este trabalho apresenta um estudo de aplicação da Teoria de Potência Conservativa (CPT) na geração da referência para um filtro ativo de potência paralelo (FAP), a fim de promover a compensação de distúrbios de corrente em um sistema elétrico trifásico a três fios. Apresenta, também, um resumo de algumas das principais teorias de potência utilizadas na análise de sistemas elétricos com formas de onda não senoidais e desequilibradas, especialmente aquelas úteis para o controle de filtros ativos. Atenção especial foi dada para a teoria CPT que, além de ser uma proposta recente, permite selecionar o distúrbio a ser compensado pelo filtro ativo paralelo, bastando definir sua referência a partir das parcelas de corrente da CPT. Neste trabalho também foi proposta uma metodologia de projeto para filtros ativos paralelo, a qual é baseada na análise da carga através da CPT e em função da compensação seletiva de distúrbios. Dessa forma é possível estudar a viabilidade econômica de um dado filtro ativo paralelo escolhendo a parcela de corrente mais adequada a ser compensada, obviamente, dentro de uma determinada configuração de carga. Outro ponto destacado no trabalho foi a introdução de uma nova definição de fator de potência, proposta pela CPT e que, além de reativos, também considera os efeitos dos desequilíbrios e das distorções no sistema elétrico. Com base nesta nova definição, percebe-se a necessidade de uma revisão dos valores de referência definidos pelas normas atuais para o fator de potência. A validação dos estudos e do uso da CPT no controle do filtro ativo paralelo foi feita através de simulações computacionais no software PSIM / This work presents an application study of the Conservative Power Theory (CPT) in the generation of control reference for a Parallel Active Power Filter (PAF), in order to compensate current disturbances in a Three-phase three-wite electrical power system. Some of the most important power teories find in literature have also been summarized, especially those related to active filter controlling techniques. Special attention was given for the CPT, since is a recent proposal and it allows the selection of the disturbance to be compensated through the definition of different control references using different CPT current parcels. An alternative methodology has also been proposed tot the design of the parallel active power filter, which is based on the analysis of the load by means of the CPT current decomposition and according to a previously defined selective compensating strategy. Therefore, it is possible to analyze the economic viability of the active power filter implementation if choosing the most important disturbance to be compensated, obvioulsly assuming a specific load configuration. Other important contribution was the discussion of a new power factor definition (proposed by the CPT), which considers not only the load reactive behavior, but also the effects of current unbalances and distortions on the efficiency of the power circuit. Based on this new definition, we observe the necessity of revising the normalized referential values in order to ensure a proper accountability or revenue metering methodology. Finally, the theoretical studies and the CPT application for controlling a parallel active filter were validated by means of computational simulations using PSIM software

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:22:34Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-01-29Bitstream added on 2014-06-13T20:49:17Z : No. of bitstreams: 1 brandao_di_me_bauru.pdf: 5797211 bytes, checksum: 5821c3a27764ecbbe0c6862dce12bdde (MD5) / O objetivo deste trabalho foi desenvolver um sistema de geração fotovoltaico híbrido, ou seja, capaz de funcionar tanto interligado à rede elétrica como desconectado (ilhado) desta. Quanto ilhado, este sistema fornece potência e uma tensão senoidal para a carga, desde que haja energia solar nos módulos fotovoltaicos e/ou energia armazenada no banco de baterias. Quando conectado, o sistema de geração fotovoltaico é capaz de fornecer potência ativa para a carga e/ou rede elétrica e, simultaneamente, funcionar com um Stalic Synchrnous Compensator (STATCOM), auxiliando no suporte de tensão no ponto de acoplamento comum ou, como um compensador ativo seletivo, atenuando os distúrbios elétricos causados pela carga. Para atingir o objetivo deste trabalho, o sistema de geração fotovoltaico foi estudado, projetado e analisado. O estudo passou por definições de geração distribuida e de microrede; modelagem do dispositivo fotovoltaico; escolha da técnica de rastreamento do ponto de máxima potência (MPPT); modelagem do banho de baterias; projeto, modelagem e controle dos conversores eletrônicos; projeto das malhas de controle de potência, responsáveis pelo gerenciamento do balanço de potência. Também foi realizada uma análise de três diferentes controladores aplicados ao sistema de geração fotovoltaico isolado e, análises do funcionamento do sistema híbrido com algumas multifuncionalidades agregadas, tais como: funcionamento híbrido, STATCOM e compensador ativo seletivo. Os estudos relacionados à modelagem do dispositivo fotovoltaico, escolha da técnica de MPPT, modelagem do banco de baterias e, projeto, modelagem e controle dos conversores CC-CC foram realizados por meio de simulação. Enquanto que o projeto, modelagem e controle do conversor CC-CA, os estudos do sistema fotovoltaico isolado e híbrido, assim como suas multifuncionalidades... / The goal of this work is to develop a hybrid photovoltaic generated system, which means, able to run both connected to the grid as disconnected (islanded). When it operates in the islanted mode, the system provides power and a sinusoidal voltage to the local loads, since there exist solar energy at the photovoltaic modules and/or storage energy in the battery bank. When the photovoltaic system operates in the connected mode, it is able to supply active power to the load and/or grid and, simultaneously, works as a static synchronous compensator (STATCOM), assisting in the voltage support at the point of common coupling or, as a selective active compensator, mitigating disturbance caused by the load. To reach the goal of this work, the photovoltaic system was studied designed and analyzed. The studies addressed to definition of distributed generation and microgrids; modeling of the photovoltaic device; choose of the maximum power point tracking (MPPT) technique; modeling of the battery bank; design, modeling and control of the electronic converters; design of the power control loops responsible for the power balance manager. It was also perfomed an analyze of three different controllers applied in an isolated photovoltaic generated system and analyzed a hybrid system with multifunctionalities, such as: hybrid operation, STATCOM function and selective active compensator function. The studied related to the modeling of the photovoltaic device, choose of the MPPT technique, modeling of the battery bank and, design, modeling and control of the DC-DC converters have been performed by simulation results. Whereas the design, modeling and control of the DC-AC converter, the studies the isolated and hybrid photovoltaic system, such as multifunctionalities, have been analyzed by simulation results and validated by experimental results... (Complete abstract click electronic access below)

Orientador: Fernando Pinhabel Marafão / Co-orientador: Helmo Kelis Morales Paredes / Banca: Paulo José Amaral Serni / Banca: Claudionor Francisco do Nascimento / Resumo: Esta dissertação de mestrado apresenta um estudo comparativo entre a Teoria de Potências Instantâneas (Teoria pq) e a Teoria de Potência Conservativa (CPT), das quais serão mostrados resultados de análises para circuitos trifásicos com três ou quatro condutores (3F e 3F - N), com tensões senoidais e não senoidais, equilibradas e desiquilibradas, com e sem impedância de linha para diferentes tipos de cargas (lineares e não lineares). A CPT decompõe as correntes de fase em parcelas ativas, reativas e residuais, sendo que em circuitos trifásicos estas podem ainda ser separadas em parcelas balanceadas e desbalanceadas, de forma a representar os desbalanços da carga. As não lineares da carga são representadas pela CPT através das correntes residuais. No caso da Teoria pq, as correntes de fase são decompostas em correntes ativas, reativas e de sequência zero, sendo ainda que tais parcelas podem ser decompostas em parcelas médias e oscilantes. As parcelas oscilantes representam os desbalanços e as não linearidades do circuito. Ou seja, a Teoria pq não separa tais distúrbios (desbalanços e não linearidades) em parcelas distintas de correntes. Apesar das teorias serem bastante distintas em suas formulações, a ideia central é realizar um estudo comparativo entre as parcelas de correntes e suas respectivas parcelas de potência, a fim de mostrar as similiaridades e divergências na caracterização dos fenômenos físicos dos circuitos, bem como na compensação de correntes que não contribuem para a transferência de energia útil entre fontes e cargas, as quais podem ser eliminadas ou minimizadas através de condicionadores eletrônicos em paralelo com as cargas. Neste trabalho, a avaliação das teorias para compensação de distúrbios de corrente será feita levando-se em consideração fontes de corrente ideiais, operando como filtros ativos de potência, o que elimina o feito de eventuais imperfeições de controle... / Abstract: This dissertation shows a comparative study between the Conservative Power Theory (CPT) and the Instantaneous Power Theory (pq Theory). Different configurations of linear and non-linear loads and different voltage conditions will be considered, assuming three-phase circuits with 3 and 4 wires, with or without line impedance. The CPT separates the phase currents into active, reactive and void portions, and in case of three-phase circuits, the active and reactive currents can also be splited into balanced and unbalanced portions to represent the load unbalances. The circuit nonlinearities are represented by CPT through the void current term. In pq theory, the phase currents are separated into active, reactive and zero sequence currents and these portions can also be divided into constant and oscillating portions. The oscillating portions represent imbalance and harmonics on the system. In order words, the pq theory does not separate the imbalances and harmonics in individual current portions. Although these theories are quite distinct in their formulations, the central idea is to make a comparative study between the current portions and their respective portions of power, in order to show the similarities and divergences between them in terms of characterization of the physical phenomena and in terms of disturbing current compensation. In case of current compensation, ideal current sources will be applied in order to evaluate the compensation results using different current reference from CPT and pq theories. This should minimize the influences of control limitations on the analysis of the compensation efficiency under each compensation strategy. The simulation results indicate that both theories can be considered equivalents for circuit analysis or current compensation, as long as the supply voltages are not significantly distorted and/or assymetrical / Mestre

Os transtornos por Uso de Substâncias (TUS) estão entre os transtornos psiquiátricos mais prevalentes no mundo. De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), cerca de 10% da população dos centros urbanos de todo o planeta usa, abusivamente, alguma substância psicoativa. As causas dos TUS são complexas e multifatoriais, englobando aspectos genéticos, psicossociais, comorbidades psiquiátricas, sensibilidade/resiliência ao estresse, desenvolvimento cerebral, efeitos na neuroplasticidade e no sistema cerebral de recompensa (SCR). Nos últimos anos tem crescido a proposição dos TUS como uma doença do cérebro, caraterizada por alterações disfuncionais no cérebro. Nesse sentido, a identificação de biomarcadores, que indiquem o estado patológico e a gravidade dos TUS, pode auxiliar no direcionamento e no aumento da efetividade do tratamento. O fator neurotrófico derivado do cérebro – BDNF – principal NT cerebral, parece estar implicado na base fisiopatológica de diversas doenças neurodegenerativas e psiquiátricas. Nos TUS, diversos estudos têm avaliado o BDNF em dependentes de diferentes tipos e classes de drogas, todavia os resultados são contraditórios e o papel do BDNF continua sendo um campo pouco compreendido. Nesse sentido, o objetivo deste estudo foi realizar uma meta-análise dos níveis periféricos de BDNF em usuários de substâncias psicoativas, com exceção do tabaco, comparados a controles. Para isso, realizou-se uma busca sistemática no PubMed / MEDLINE, EMBASE e PsycINFO. A seleção dos estudos elegíveis e a extração dos dados foram realizadas por dois revisores independentes; os desacordos foram resolvidos por consenso e com a opinião de um terceiro revisor. As listas de referência de todos os documentos recuperados foram avaliadas, a fim de identificar estudos elegíveis adicionais não detectados na busca inicial. Ao final, trinta estudos foram incluídos na meta-análise totalizando 1698 casos e 1363 controles. As análises foram realizadas levando em consideração o tipo de droga, a matriz de análise e o status do uso no momento da dosagem (uso ativo e abstinência); as meta-análises foram realizadas por subgrupos de acordo com o tipo de droga consumida e, nas meta-regressões, foram avaliados fatores potencialmente relacionados à alteração do BDNF. Na análise geral não foram encontradas diferenças significativas entre casos e controles. Após ajuste para viés de publicação, encontrou-se níveis menores de BDNF sérico em usuários ativos em relação aos controles; em contrapartida, em usuários abstinentes, os níveis de BDNF foram semelhantes aos controles. A análise por droga mostrou níveis mais baixos de BDNF em dependentes de álcool, em comparação com os controles, e em dependentes de crack/cocaína durante o uso ativo. Nas análises de meta-regressão, os níveis séricos de BDNF foram associados aos anos de uso de drogas, idade, sexo e tempo de abstinência. Em geral, as análises sérica e plasmática apresentaram resultados discrepantes. Essas evidências sugerem que os níveis de BDNF sérico estão consistentemente mais baixos durante o uso ativo de drogas, mas se equiparam aos controles durante a abstinência. Mais do que isso, o BDNF parece diminuir com a idade, com o tempo de doença e, também, sofrer influência do tempo de abstinência e do gênero. Estes resultados indicam que, menores níveis de BDNF podem estar relacionados com a gravidade e com a progressão da dependência de drogas. Assim, é possível que o BDNF seja um biomarcador discriminatório de estadiamento nos TUS, como já descrito para outros transtornos psiquiátricos e doenças neurodegenerativas. / Substance Use Disorders (SUDS) are among the most prevalent psychiatric disorders worldwide. According to the World Health Organization (WHO), about 10% of the population in urban centers abuse some kind of psychoactive substance. SUDS causes are complex, multifactorial, and encompass genetic and psychosocial aspects, psychiatric comorbities, sensitivity/resilience to stress, cerebral development, effects on the reward center and on the cerebral neuroplasticity. Over the last years, the proposition of SUDS as a brain disease is growing, as it is being associated to dysfunctional alterations on the brain. In this regard, looking for biomarkers that are able to indicate the pathological status and to identify SUDS severity could be helpful directing treatment and increasing its effectiveness. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), the main neurotransmitter in the brain, appears to be implicated in the pathophysiological basis of various neurodegenerative and psychiatric disorders. In SUDS, several studies have been evaluating BDNF in dependents of different types and classes of drugs. However the results are contradictory and the role of BDNF still remains poorly understood. In this sense, the aim of the present study was to perform a meta-analysis of peripheral levels of BDNF in users of psychoactive substances, with the exception of tobacco, compared to healthy controls. Hence, a systematic search was conducted through PubMed/MEDLINE, EMBASE and PsycINFO. Both the selection of eligible studies and data extraction were performed by two independent reviewers. Disagreements were resolved by consensus and with the opinion of a third reviewer. The reference list of all retrieved papers were evaluated in order to identify additional eligible studies not identified by the initial search. At the end, thirty studies were included in the meta-analysis, with a total of 1698 cases and 1363 controls. The analysis were performed taking into consideration the type of drug used, the biological matrices analysed and the status of use at the moment of the dosage (active use or withdrawn). Meta-analysis were performed by subgroups according to the type of drug used. In the meta-regressions, factors potentially related to BDNF alteration were evaluated. In the general analysis, no significative differences were found between cases and controls. After adjusting for publication bias, we found lower levels of serum BDNF in active users compared to controls; in contrast, in withdrawn users, BDNF levels were similar to controls. Analysis by tipe of drug showed lower levels of BDNF in alcohol-dependent patients compared to controls, and in crack/cocaine dependents during active use. In meta-regression analysis, serum BDNF levels were associated with years of drug use, age, sex, and withdrawal time. In general, serum and plasma analysis presented divergent results. These evidences suggest that serum BDNF levels are consistently lower during active drug use, but are matched to controls during withdrawal. More than that, BDNF seems to decrease with age and with years of drug use, and also undergo the influence of withdrawal time and gender. These results indicate that lower levels of BDNF may be related to severity and progression of drug dependence. Thus, it is possible that BDNF is a discriminant staging biomarker in SUDS, as already described for other psychiatric disorders and neurodegenerative diseases.

Objetivos: Avaliar a eficácia do uso do rhG-CSF no tratamento da sepse neonatal precoce em recém-nascidos prematuros bem como a resposta das citocinas hematopoéticas e do sistema hematológico. Material e Métodos: Foi realizado um estudo randomizado duplo-cego. Foram incluídos recém-nascidos prematuros com menos de 5 dias de vida com diagnóstico de sepse clínica. O grupo tratamento (GT) recebeu 10 J.tg/kg/d de rhG-CSF, por via intravenosa, uma vez ao dia, por 3 dias consecutivos, e o grupo placebo (GB) recebeu o mesmo volume de placebo, também por via intravenosa, por 3 dias consecutivos. Todos os recém-nascidos foram acompanhados até o óbito ou alta hospitalar. TNF-a, IL-6, GM-CSF, G-CSF, contagem de leucócitos (CL), contagem absoluta de neutrófilos (ANC), relação neutrófilos imaturos/neutrófilos totais (I/T), contagem de plaquetas (CP) e concentração de hemoglobina (Hb) foram estudadas inicialmente antes da administração da primeira dose, 24 horas, 72 horas e 1 O dias após a primeira dose do tratamento e do placebo. Foi feita aspiração da medula óssea 7 dias após a primeira dose. A relação NSP /NPP (NSP = estoque de reserva medular de neutrófilos; NPP = estoque proliferativo medular de neutrófilos) e NSP foram avaliados. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e foi obtido consentimento escrito dos pais dos pacientes. Resultados: Quarenta e quatro recém-nascidos prematuros foram incluídos no estudo, 22 em cada grupo. Não houve diferenças entre ambos os grupos em relação a: idade gestacional média (GT: 29,4 ± 3, 1; GP: 30,7 ± 2,9 semanas); média do peso ao nascer (GT: 1376 ± 491 ; GP: 1404 ± 508 g); mediana do escore de Apgar no quinto minuto de vida; mediana do escore SNAP (escore fisiológico agudo neonatal) nas primeiras 24 horas de vida (GT: 8, variação: 3 - 28; GP: 9,5, variação: O - 23); média do tempo de hospitalização (GT: 40; GP: 35 dias); mediana dos níveis de TNF-u, IL-6, GM-CSF, IIT, CP e Hb em todos os momentos estudados. Apesar da taxa de mortalidade nos primeiros 7 dias de vida ter sido 13,6% menor no GT (mortalidade nos primeiros 7 dias de vida= GT: O; GP: 3) (mortalidade dos 8 aos 28 dias de vida GT: 5; GP: 3 ), não houve diferenças estatisticamente significativa. A incidência de infecção hospitalar durante todo o tempo de internação foi significativamente menor no GT do que no GP (GT: 2; GP: 9; p < 0,03). As medianas dos níveis de G-CSF, CL e ANC foram significativamente maiores no GT do que no GP com 24 horas (GCS = GT: 2568 pg/ml; GP: 56 pg/ml, p < 0,0001; CL = GT: 15200 mm3 ; GP: 8100 mm3 p < 0,005; ANC = GT: 9522 mm3 ; GP: 4526 mm3 p < 0,005) e 72 horas após o início do tratamento (G-CSF = GT: 129 pg/ml; GP: 37,5 pg/ml p < 0,007; CL = GT: 23100 mm3 ; GP: 9250 mm3 p < 0,00002; ANC = GT: 16843 mm3 ; GP: 4703 mm3 p < 0,00002). A média NSP e a relação NSP/NPP foi significativamente maior no GT do que no GP (NSP = GT: 58,4 ± 8%; GP: 47,8 ± 11,2% p < 0,003; NSPINPP = GT: 4,2 ± 2,5; GP: 2,6 ± 1,2 p < 0,05). Conclusões: A administração de rhG-CSF no tratamento da sepse neonatal precoce em recém-nascidos prematuros pode reduzir a mortalidade nos primeiros 7 dias de vida e principalmente, a incidência de infecção hospitalar. Provoca ainda um aumento na contagem de leucócitos e na contagem absoluta de neutrófilos 24 e 72 horas após o início do tratamento, e um aumento na NSP e na relação NSPINPP 7 dias após o início do tratamento. / Objectives: To evaluate the efficacy o f the use of rhG-CSF in the treatment of early neonatal sepsis in premature infants and to asses cytokine and hematologic values in septic premature newborn infants after treatment with rhG-CSF Methods: A double blind randomized study was performed. Premature newborn infants were included in the study if they had a clinicai diagnosis of sepsis in the first 5 days of life. Treatment group (TG) received 10 j..tg/kg/day ofthe rhG-CSF IV once a day for 3 consecutive days, and the placebo group (PG) received the same volume of placebo IV as the TG for 3 consecutive days. Ali the included newboms were followed up to death or hospital discharge. TNF-a, IL-6, GM-CSF, G-CSF, leucocyte count (LC), absolute neutrophil count (ANC), immature/total neutrophil ratio (I/T), platelet count (PC), and hemoglobin concentration (Hb) were studied just before administration o f the first dose, 24 hours, 72 hours and 1 O days after the first dose o f treatment. Bone marrow aspiration was performed 7 days after the first dose oftreatment. NSP (neutrophil storage pool) and NSPINPP (neutrophil proliferative pool) ratio were evaluated. The study was approved by the ethics committee of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre and informed consent o f the parents were obatined. Results: Forty-four premature newborn infants were included in the study, twenty two in each group. Mean gestational ages (TG: 29.4 ± 3.1; PG: 30.7 ± 2.9 weeks), mean birth weights (TG: 1376 ± 491; PG: 1404 ± 508 grams), median Apgar scores in the fifth minutes of life, median SNAP (score for neonatal acute physiology) scores in the first 24 hours oflife (TG: 8, range: 3-28; PG: 9.5, range: O- 23), and mean lenght of hospital stay (TG: 40; PG: 35) were similar in both groups. Median TNF-u, IL-6, GM-CSF, I!f ratio, PC and Hb in all studied moments were similar in both groups. Although the survival rate in the first 7 days o f li f e was 13.6% higher in the TG than in the PG, there was no significant statistical difference (mortality in the first 7 days oflife TG =O; PG: 3), (mortality from 8 to 28 days oflife TG: 5; PG: 3 ). The occurrence o f nosocomial infection during the whole hospital stay was significant lower in the TGthan in the PG (TG: 2; PG: 9, p < 0.03). Median G-CSF leveis, LC, and ANC were significantly higher in the TG than in PG at 24 hours (G-CSF = TG: 2568 pg/ml; PG: 56 pg/ml, p < 0.00001; LC = TG: 15200 mm3 ; PG:8100 mm3 , p < 0.005; ANC = TG: 9522; PG: 4526, p < O. 005) and 72 hours after onset o f treatment (G-CSF = TG: 129 pg/ml; PG: 37.5, p < 0.007; LC = TG: 23100 mm3 ; PG: 9250 mm3 , p < 0.00002; ANC = TG: 16843 mm3 ; PG: 4703 mm3 , p < 0.00002). Mean NSP and NSP/NPP ratio were significantly higher in TG than in PG (NSP = TG: 58.4% ± 8%; PG: 47.8 ± 11.2%, p < 0.003; NSP/NPP ratio = TG: 4.2 ± 2.5; PG: 2.6 ± 1.2, p < 0.05). Condusions: Administration of rhG-CSF to a septic premature newborn infants may decrease the mortality in the first 7 days of life, and mainly the incidence of nosocomial infection. Also rhG-CSF administration causes an increase o f LC and ANC 24 and 72 hours after onset o f treatment, and an increase in NSP and NSP /NPP ratio 7 days after treatment.

INTRODUÇÃO: O câncer de pulmão é um importante problema de saúde pública, frequentemente diagnosticado em fases avançadas e associado a alto consumo de recursos de saúde. Em pacientes com adenocarcinoma, a presença de mutações ativadoras no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) confere importante benefício clínico ao uso de inibidores de tirosina cinase (ITKs) com ação em EGFR em comparação com a quimioterapia, ao passo que na ausência de tais mutações o tratamento com quimioterapia mostra-se superior. O Sistema Único de Saúde (SUS) não disponibiliza a avaliação molecular do EGFR ou ITKs para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão. OBJETIVOS: Avaliar a custo efetividade da estratégia de tratamento do adenocarcinoma de pulmão avançado baseada na avaliação molecular do EGFR em relação à estratégia convencional no âmbito do SUS. MÉTODOS: Foi desenvolvido modelo de Markov representando uma coorte hipotética de pacientes com adenocarcinoma de pulmão avançado, comparando a custo-efetividade da estratégia convencional, na qual os pacientes recebem quimioterapia, com estratégia de decisão terapêutica baseada na avaliação molecular do EGFR. Nessa estratégia, pacientes com mutações ativadoras são tratados com gefitinib, um ITK, e aqueles sem mutações, com quimioterapia. Dados de sobrevida e consumo de recursos de saúde foram obtidos a partir de coorte de pacientes com câncer de pulmão avançado tratados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foram utilizados dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA) para estimar a prevalência de mutações ativadoras em EGFR e a melhor evidência disponível na literatura para efetividade do gefitinib e utilidades de pacientes em tratamento para câncer de pulmão. Os custos diretos relacionados ao manejo do câncer de pulmão foram obtidos através de tabelas de reembolso do Ministério da Saúde, enquanto da avaliação molecular e do gefitinib, obtidos através de pesquisa de preço em serviços privados. Tempo de sobrevida e anos de vida ajustados para qualidade (QALYs) foram utilizados para expressar efetividade. Custos foram expressos em reais (R$). Foram realizadas análises de sensibilidade para as principais variáveis e análise de sensibilidade probabilística para lidar com a incerteza de parâmetros. Utilizou-se taxa de desconto de 5% ao ano. Utilizou-se o critério de três vezes o Produto Interno Bruto per capita como limite de disposição a pagar. RESULTADOS: O tempo médio de sobrevida foi de 13,8 meses na estratégia convencional e 14,5 meses na estratégia baseada na avaliação molecular do EGFR, resultando em, respectivamente, 0,59 e 0,64 QALYs. A razão de custo-efetividade incremental da estratégia molecular em relação à convencional foi de R$ 163.840/QALY. Os parâmetros mais sensíveis no modelo foram o custo e a efetividade do gefitinib e a prevalência de mutações no EGFR. Análise de sensibilidade revelou que a estratégia molecular torna-se custo-efetiva com custo mensal do gefitinib abaixo de um terço do atual. CONCLUSÃO: Nos preços atualmente praticados, a estratégia baseada na avaliação molecular do EGFR não se mostrou custo-efetiva no tratamento do adenocarcinoma de pulmão avançado. / INTRODUCTION: Lung cancer is a major health problem worldwide frequently diagnosed in advanced stages and associated with an elevated consumption of resources. Patients with adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) activating mutations derive important clinical benefit from treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs), contrary to patients with wild type EGFR, in which chemotherapy is superior. EGFR molecular testing and TKIs are not available in Brazilian Public Health Service (BPHS). OBJETIVE: To evaluate the cost-effectiveness of EGFR testing strategy to select treatment in adenocarcinoma patients compared to conventional strategy in BPHS. METHODS: A Markov model was constructed to represent a hypothetical cohort of advanced lung adenocarcinoma patients. Patients in conventional strategy receive chemotherapy and those in EGFR testing strategy are treated according to EGFR mutation status with gefitinib or chemotherapy. Survival data and health resources consumption were derived from a cohort of advanced lung cancer patients treated at a tertiary care public hospital in South Brazil. Prevalence of EGFR activating mutations was estimated from data of Brazilian National Institute of Cancer. Gefitinib effectiveness and utilities of pacientes with lung cancer were obtained from available studies. Direct costs related to lung cancer management were obtained from reimbursement codes of BPHS. EGFR testing and gefitinib costs were obtained from private practice services. Effectiveness was measured in overall survival and qualityadjusted life years (QALYs). Costs are expressed in Brazilian Reais (R$). One-way sensitivity analyses and probabilistic sensitivity analyses were conducted. A discount rate of 5% was incorporated in the model. The willingness to pay threshold was defined as three times the country´s Gross Domestic Product (GPD). RESULTS: In base case analysis, the overall survival in conventional strategy and EGFR testing strategy were, respectively, 13.8 months and 14.5 months, representing 0.59 and 0.64 QALY. The incremental cost-effectiveness ratio of EGFR testing strategy over conventional strategy was R$ 163,840/QALY. The model was most sensitive to cost and effectiveness of gefitinib, and to the prevalence of EGFR activating mutations. Threshold analysis showed that EGFR testing strategy becomes cost-effective when gefitinib cost less than a third of actual price. CONCLUSION: At current practiced prices EGFR testing strategy is not costeffective in BPHS.

A hemofilia A (HA) é uma doença hemorrágica hereditária ligada ao cromossomo X, causada pela atividade reduzida ou ausente do fator VIII da coagulação (FVIII). Essa doença é o resultado de mutações heterogêneas no gene do FVIII. A identificação das mutações patogênicas é importante para o aconselhamento genético e para a avaliação das manifestações clínicas. Embora mais de 700 mutações no gene já tenham sido descritas como responsáveis pela HA grave (nível de FVIII <1%), não existem dados a respeito na população do Rio Grande do Sul. O objetivo desse trabalho é a identificação das alterações genéticas em 48 pacientes hemofílicos graves, de diferentes famílias, com resultado negativo para a presença das inversões nos íntrons 22 e 1. Tais inversões são as mutações mais comumente encontradas (40-50% e 5%, respectivamente) em hemofílicos A graves. Todos os pacientes foram analisados para a presença de grandes deleções por PCR multiplex, utilizando-se 35 pares de primers que abrangem os 26 éxons e as regiões 5’ e 3’UTR do gene. Os pacientes que não apresentaram grandes deleções foram analisados por sequenciamento direto dos exons. As variações nas sequências foram verificadas com os softwares Codon Code Aligner e MEGA5.04, para realizar alinhamentos múltiplos e para analisar a tradução da proteína mutada. O software PolyPhen-2 foi utilizado para verificar se as mutações alterariam a estrutura e a função da proteína; o software SDM foi utilizado para verificar se as mutações alterariam a estabilidade da proteína. Uma figura com a localização das mutações no gene do FVIII foi desenhada com o programa Pymol. Foram encontradas em 70% dos pacientes: uma grande deleção (incluindo os éxons 4, 5 e 6), nove pequenas deleções, cinco pequenas inserções, oito mutações de sentido trocado e seis mutações sem sentido, das quais treze são recorrentes e dezesseis são novas mutações, não descritas no banco de dados online HAMSTeRS. Quarenta e quatro por cento dos indivíduos com mutação encontrada desenvolveram inibidores, sugerindo um maior risco de desenvolvimento de inibidores em pacientes com grandes deleções, mutações sem sentido e pequenas deleções/inserções, quando comparado com pacientes com mutações de troca de sentido. Entre outras mutações de efeito evidente, foram encontradas duas mutações (D542G e S109P) que podem interferir em sítios de ligação ao cálcio, uma mutação (P2205R) que pode ser prejudicial à interação entre o FVIII e o fator de von Willebrand (FvW) e uma mutação (L2297R), que altera a superfície eletrostática da proteína. Esses dados contribuem para o melhor entendimento da funcionalidade e da estrutura do FVIII. / Hemophilia A (HA) is an X-linked inherited bleeding disorder caused by reduced or absent clotting factor VIII (FVIII) activity, determined by heterogeneous mutations in the FVIII gene. Identification of these pathogenic mutations is important for genetic counseling and the assessment of clinical manifestations. Although more than 700 mutations of the FVIII gene have been reported as responsible for severe hemophilia (FVIII: C<1%), the corresponding data is currently insufficient for Southern Brazilian populations. The aim of this study was to identify genetic changes in 48 unrelated severe HA patients, who showed negative results for inversions in introns 22 and 1. These inversions are the most common mutations (40-50% and 5%, respectively) in severe HA patients. All patients were screened for gross deletions by multiplex PCR, with 35 pairs of primers for the 26 exons and 5’- and 3’- UTR of the gene. Those without any gross deletion were then analyzed by direct sequencing for all exons. Sequence variation was analyzed with the Codon Code Aligner and the Mega0.4 softwares for multiple alignments and protein translation. PolyPhen-2 was used to predict if the mutations would alter protein’s structure and function; SDM was used to verify if the mutations would alter the protein stability. One image with the location of FVIII mutations was drawn with the Pymol software. In 70% of the patients one gross deletion (including exons 4, 5 and 6), nine small deletions, five small insertions, eight missense and six nonsense mutations were found, of which thirteen were recurrent and sixteen were novel, never reported in the HAMSTeRS database. Forty-four per cent of these mutation carriers developed FVIII inhibitors, suggesting a higher risk of inhibitors development in patients with large deletions, small deletions/insertions, and nonsense mutations than in patients with missense mutations. Among mutations of clear effect, two mutations (D542G and S109P) that may interfere with calcium binding, a mutation that may affect FVIII and von Willebrand factor (FvW) interaction (P2205R), and L2297R, that clearly affects the molecule’s electrostatic surface were found. The results enable us to better understand structural and functional aspects of this protein.