La Fièvre catarrhale ovine (FCO) est une arbovirose émergente en Europe depuis la fin desannées 90. Elle affecte principalement les ruminants par la piqûre de petits moucheronshématophages, les Culicoides (Diptera : Ceratopogonidae). Pendant l’été 2006, l’introductiondu sérotype 8 de la FCO, dans la région de Maastricht (Pays-Bas) a rapidement diffusé dansles Ardennes, générant de lourdes pertes pour les éleveurs de bovins et d’ovins. Cesévènements interrogent sur la capacité des Culicoides de la région paléarctique à transmettrela FCO. Ils révèlent la nécessité de mieux connaître la biologie de ces diptères.Nous avons développé successivement dans ce travail, trois axes de recherche qui se sontappuyés sur un travail de terrain réalisé principalement au sein de deux élevages situés dansles Ardennes françaises.Dans un premier temps, nous avons réalisé une expérimentation de gorgement de Culicoidesde captures et d’émergences, provenant des Ardennes, sur petits ruminants virémiques pour leBTV8. A l’issue des expérimentations, une femelle gorgée de l’espèce Culicoides obsoletus apondu et a été retrouvée faiblement positive lors de la recherche du génome du virus de laFCO. Les résultats obtenus ainsi que les difficultés rencontrées lors de la réalisation de cetype d’expérimentation sont discutés.Le deuxième travail exposé s’est intéressé au comportement trophique des Culicoides parl’étude de l’origine du repas sanguin de femelles de Culicoides piégées dans des biotopesvariés. A cette fin, nous avons utilisé des marqueurs moléculaires pour amplifier l’ADN devertébré présent dans les estomacs de femelles gorgées. Ces analyses ont permis de mettre enévidence que des espèces appartenant aux complexes Obsoletus, Pulicaris, ou encore,Culicoides dewulfi, avaient un spectre d’hôte large. Certaines d’entre elles peuvent se gorger àla fois sur les ruminants domestiques et sur la faune sauvage. De plus, ce type d’étuderenseigne sur l’écologie des différentes espèces de Culicoides.Enfin, nous présentons les résultats d’une étude faunistique fondée sur des captures avec despièges lumineux, mais aussi, des prélèvements de boue pour la recherche des gîtes larvaires.Les résultats de piégeages entre les deux exploitations ont été comparés, notamment en termesde biodiversité, et sont discutés en regard des différences de pratiques d’élevage entre lesdeux exploitations choisies d’une part, et la mise en évidence des gîtes larvaires d’autre part.De nombreuses espèces de Culicoides ont émergé au laboratoire à partir des prélèvements deboues, qui ont été caractérisés macroscopiquement. Les gîtes larvaires de C. obsoletus, peuconnus jusqu’alors, ont été mis en évidence dans les deux fermes. Ils ont fait l’objet d’un suivisur plusieurs mois.L’ensemble de ces études contribue à la meilleure connaissance des Culicoides présents dansles Ardennes et de leur biologie, elles permettent de rendre compte des espèces qui semblenttrès inféodées à l’élevage de bovins, et celles qui sont plus ubiquistes. Certains travauxprésentés pourraient être poursuivis pour mettre en évidence les espèces ou populations deCulicoides plutôt sylvatiques, et pour mettre en place de nouvelles expérimentations sur lacompétence et la capacité vectorielle des Culicoides. / Since the late 90’s, Bluetongue disease (BT) can be considered as an emerging arbovirose inEurope. This disease is mainly transmitted to ruminants by the bites of minute size midges,the Culicoides (Diptera: Ceratopogonidae), also known as biting midges. An outbreak of BTserotype 8 occurred during summer 2006, in the region of Maastricht (Netherlands) andspread quickly to the Ardennes region. The epizooty lead to severe losses in cattle and sheepholdings. These events highlighted the lack of knowledge on the vectorial capacity ofpaleartic Culicoides species, and more generally on their biology.Three approaches are successively treated in this document. They are all based on field workconducted mainly in two holdings located in the Ardennes region.First, an experiment to assess oral susceptibility of Culicoides to Bluetongue virus (BTV) 8was undertaken. Field collected and emerging Culicoides coming from the Ardennes wereengorged on viremic small ruminants. At the end of the experiments, one Culicoides obsoletusfemale was found bloodfed and laid eggs. She was tested for BTV and was found weaklypositive for BTV genome. This result and the difficulties met during the experiment havebeen discussed.The second study focused on the bloodmeal origin of engorged females of Culicoides. Thesewere collected by light traps set in different kinds of environment. Molecular markers wereused in order to amplify the DNA of vertebrates present in the stomach of bloodfed females.Some of the species processed belonging to the Obsoletus or the Pulicaris complex, andCulicoides dewulfi fed on a wide variety of hosts, including domestic ruminants and wildanimals. Moreover, this kind of study brings information on the ecology of different speciesof Culicoides.Finally, a faunistic survey is presented. It was achieved through light trap collections ofmidges and also thanks to the sampling of potential breeding sites. Biodiversity in thecollection of midges captured by light traps between the two holdings were compared.Differences observed are discussed taking into account the differences in breeding practicesbetween the two holdings and the breeding sites investigations. Numerous species ofCulicoides emerged in the laboratory from soil samples which were macroscopicallydescribed. Breeding sites of C. obsoletus, which were not well documentated in the literature,were found in both farms. These were monitored over some months.This work contributes to a better knowledge of the Culicoides present in the Ardennes andtheir biology. It highlights the species which are closely related to the cattle holdingenvironment, and those which are ubiquist. Some of these studies could be continued in orderto highlight the species more related to the forested areas, and to set new experiments onvectorial competence and capacity.

L’augmentation depuis une trentaine d’années des maladies infectieuses dites émergentes ou ré-émergentes chez l’homme, causées à plus de 70% par des pathogènes issus d’espèces hôtes animales (i.e. Ebola, SIDA), stimule l’étude de systèmes éco-épidémiologiques à l’interface entres populations humaines et animales (i.e. sauvages et/ou domestiques).Le contact entre hôtes est un phénomène important dans l’étude de ces systèmes car il permet la transmission des pathogènes entre individus et la diffusion de maladie au sein et entre populations. Nous avons choisi la maladie de la fièvre aphteuse comme modèle d’étude de la transmission de pathogènes des populations sauvages vers les populations domestiques. Le buffle africain (Syncerus caffer) étant le réservoir présumé de cette maladie fortement contagieuse, nous nous sommes interrogés sur les conditions de transfert au bétail (Bos taurus et Bos indicus) du virus aphteux aux frontières de trois parcs nationaux africains qui constituent des interfaces entre espaces anthropiques et protégés perméables aux mouvements d’animaux. Dans le cadre de ce doctorat 4 protocoles ont été mis en place entre 2010 et 2011 au Zimbabwe. Premièrement, des colliers GPS (Global Positionning System) ont été déployés sur des bovins sauvages/domestiques pour décrire leurs déplacements dans le paysage et quantifier les contacts interspécifiques. Des colliers furent également posés sur l’une des espèces prédatrices de ces ongulés: le lion (Panthera leo). L’intégration de la guilde des prédateurs nous a permis d’estimer les modifications de l’utilisation de l’espace par les herbivores en réponse à la présence de carnivores et les conséquences en termes de contacts et de transmission interspécifique de pathogènes. Deuxièmement, un suivi longitudinal sérologique sur le bétail a complété le protocole télémétrique avec des prélèvements répétés sur des individus marqués selon le cycle saisonnier. Troisièmement, les contacts au sein des populations de bovins domestiques ont été caractérisés par des enquêtes auprès des éleveurs. Quatrièmement, le rôle potentiel de la diversité des hôtes sur le risque infectieux d’un écosystème a été exploré par l’estimation de densité de macro-parasites dans le paysage selon une variation de la gamme d’hôtes potentiels (i.e. (i) sauvages, (ii) sauvages et domestiques et (iii) uniquement domestiques).Nos résultats montrent que (1) les taux d’interaction interspécifiques, estimés par télémétrie, varient entre sites et présentent une saisonnalité prononcée (i.e. pic saison sèche chaude). (2) La distribution des ressources conditionne la périodicité et la distribution de ces contacts dans les différents compartiments du paysage. (3) La fréquence des incursions du bétail dans un espace protégé ainsi que les taux de contacts avec les buffles influencent positivement la probabilité d’acquisition d’anticorps anti-aphteux chez le bétail. La probabilité de perte d’anticorps est également fonction du niveau d’interaction avec les buffles mais selon une relation négative. (4) La densité du réseau d’interaction intra-spécifique domestique influence positivement l’incidence sérologique de la fièvre aphteuse. (5) La présence de prédateurs supérieurs dans le paysage permettrait de limiter les incursions du bétail dans les espaces protégés et diminuerait la probabilité d’infection par les populations d’hôtes sauvages. (6) Enfin les densités de macro-parasites dans la végétation sont supérieures dans des espaces communaux sans interaction avec les populations sauvages et où la richesse spécifique des hôtes est plus faible. Les résultats de cette étude sur la transmission interspécifique de pathogènes entre populations sauvages et domestiques dans les écosystèmes tropicaux ouvrent des champs de réflexion encore largement inexplorés, notamment sur l’évolution de la virulence et des modes de transmission des pathogènes ayant comme hôtes des populations sympatriques sauvages et domestiques. / Emerging or re-emerging diseases in human populations have increased over the last thirty years. Since 70% of such diseases are caused by pathogens originating from animal hosts (i.e. Ebola, AIDS, and avian influenza), this increase has prompted the study of eco-epidemiological systems that occur at the interface between human and animal populations (i.e. wild and/or domestic). Contacts between hosts are particularly important factors in these systems since they result in pathogen transmission among individuals and, therefore, disease diffusion within and among populations. We used foot-and-mouth disease (FMD) as a model to study pathogen transmission from wild to domestic populations. As the African buffalo (Syncerus caffer) is the presumed reservoir of this highly contagious disease, we examined the conditions in which the virus was transmitted to cattle sensitive to the disease (Bos taurus and Bos indicus) at the borders of African national parks; these areas are interfaces between anthropogenic and protected areas in which animals can move freely.In the context, 4 protocols were implemented between 2010 and 2011 in Zimbabwe. First, GPS (Global Positioning System) collars were placed on cattle and buffalo in order to describe and analyze their movements across the landscape as well as to quantify interspecific contacts. In one of the study sites, collars were attached to one of the predators of these ungulates: the lion (Panthera leo). By integrating the predator guild into our telemetry protocols, we could examine the potential changes in spatial use by cattle and buffalo in response to predator presence and their consequences for contact dynamics and interspecific pathogen transmission. Second, a longitudinal serological survey was conducted in which tagged individuals were sampled repeatedly over the course of different seasons. Third, to characterize contacts within the domestic host population, interviews were conducted with cattle owners regarding their husbandry practices across seasons. Fourth, to describe the potential role of host diversity in ecosystem infection risks, macroparasite density (i.e. ticks) was estimated for landscape compartments that contrasted in terms of potential hosts present (i.e. (i) wild, (ii) domestic and wild, and (iii) domestic only).Our study primarily shows the following results. (1) Interspecific interaction rates, as estimated by telemetry, vary between sites and have a pronounced seasonality (peak occurs during the hot dry season). (2) Resource distribution (i.e. water and grazing areas) seems to condition the frequency and distribution of these contacts in the different landscape compartments. (3) Cattle incursion frequencies into protected areas and the frequency and intensity of contact with buffalo significantly positively affect the probability of foot-and-mouth antibody acquisition in cattle. The probability of antibody loss in cattle is also a function of diminished rates of interaction with buffalo. (4) Intraspecific interaction densities positively influence FMD serological incidence in cattle. (5) Top predator presence in the landscape could limit cattle incursion into protected areas and reduce the likelihood of their being infected by wild host populations. (6) Finally, the estimated densities of macroparasites in the vegetation were higher in communal spaces where there was no interaction with wild hosts and where host species richness was weak.The results of this study on the interspecific transmission of pathogens between wild and domestic populations in tropical ecosystems encourage the exploration of research topics that are still largely unexplored, including the evolution of virulence transmission modes of pathogens hosted by sympatric wild and domestic populations.

En Afrique tropicale, là où le paludisme est fortement endémique, la plupart des individus sont semi-immuns et les infections asymptomatiques sont très répandues. Ainsi la détection de parasites dans le sang de malades fébriles n'est pas un critère suffisant pour distinguer le paludisme des autres causes de fièvre. A Dielmo, un village du Sénégal d'environ 500 habitants en 2010, un suivi épidémiologique continu très étroit du paludisme a débuté en 1990. Dans ce village où la transmission est pérenne, la mise en place de moyens de lutte et de prévention contre le paludisme de plus en plus efficaces a profondément transformé l'épidémiologie du paludisme. Dans ce travail, nous analysons l'impact de ces interventions sur les prévalences parasitaires, les densités parasitaires et les critères diagnostiques du paludisme et nous mesurons l'évolution du paludisme clinique à Plasmodium falciparum, P. malariae et P. ovale de juin 1990 à décembre 2010. Les données parasitologiques et cliniques ont été analysées par régression logistique à effet aléatoire pour étudier la relation entre les densités parasitaires et le risque de fièvre. Les prévalences parasitaires des trois espèces plasmodiales ont considérablement diminué lors de l'abandon de la chloroquine en traitement de première ligne et de son remplacement par des combinaisons thérapeutiques, puis sont devenues presque nulles après la mise en place de moustiquaires imprégnées d'insecticides à longue durée d'action. Les seuils pyrogéniques calculés nous ont permis de mesurer la densité d'incidence des accès palustres et d'étudier l'impact des mesures de lutte sur la morbidité palustre dans la population. / In tropical Africa, where malaria is highly endemic, most people are semi-immune and asymptomatic infections are widespread. Thus, the detection of malaria parasites in the blood of febrile patients is not a sufficient criterion for distinguishing malaria from other causes of fever. In Dielmo, a Senegalese village of about 500 inhabitants in 2010, a very closely continuous epidemiological monitoring of malaria began in 1990. In this village where the transmission is perennial, the establishment of more effective means of control and prevention against malaria have profoundly changed the epidemiology of malaria. In this work, we analyze the impact of these interventions on the parasite prevalences, the parasite densities and the malaria diagnostic criteria and we measure the evolution of Plasmodium falciparum, P. malariae and P. ovale clinical malaria from June 1990 to December 2010 in Dielmo. Parasitological and clinical data are analyzed in a random effect logistic regression to investigate the relationship between parasite density and fever risk. The prevalence of the three Plasmodium species decreased dramatically with the abandonment of chloroquine as first line treatment and his replacing with the combination therapies and became almost zero after the introduction of long lasting insecticidal nets. Pyrogenic thresholds calculated enabled us to measure the incidence density of malaria and to study the impact of intervention methods on malaria morbidity in the population.

Le paludisme, la tuberculose et les infections respiratoires aiguës constituent un enjeu majeur de santé publique à Madagascar, les deux premières de ces maladies faisant l’objet de programmes nationaux de lutte largement inspirés et financés par des organisations internationales. Les méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de prévention recommandées officiellement dans le système de santé conventionnel sont standardisées et reposent sur un corpus de connaissances scientifiques solidement établi. Parmi d’autres maladies, elles font explicitement partie des cibles des objectifs du développement durable (ODD). Pour les atteindre, les nations unies recommandent la mise en œuvre d’une Couverture Sanitaire Universelle (CSU). Madagascar a adopté les ODD et s’est engagé dans la voie de la mise en œuvre d’une CSU. Ces travaux sur le paludisme, la tuberculose et les infections respiratoires aiguës ont été menés dans le cadre de cette thèse de sociologie, en utilisant une approche qualitative (auprès de 83 individus) et quantitative (auprès d’environ 26.000 personnes interrogées, par enquêtes en populations), sur plusieurs terrains de Madagascar, impliquant des soignants, des soignés et des acteurs institutionnels. L’acceptation et la mise en œuvre des méthodes de prise en charge des maladies dépendent de facteurs logistiques et organisationnels, mais aussi des croyances et pratiques adoptées par les individus, les familles et les groupes sociaux ou professionnels. En pratique, les obstacles sont nombreux sur la voie d’un accès effectif des populations aux soins contre les maladies ciblées par les ODD et la CSU, y compris celles faisant déjà l’objet de programmes de lutte verticaux et soutenus internationalement. Les éléments représentatifs des zones étudiées dans cette thèse apportent un éclairage qui peut être utile pour la mise en œuvre d’une CSU à l’échelle du pays. Ils révèlent aussi les défis, pas seulement financiers, qui restent à surmonter. / Malaria, tuberculosis and acute respiratory infections constitute a major public health issue in Madagascar, the first two of which are the subject of national control programs largely inspired and financed by international organizations. The diagnostic, therapeutic and preventive methods recommended officially in the conventional health system are standardized and are based on a solid corpus of scientific knowledge. Among other diseases, they are explicitly targeted by the universal sustainable development goals (SDG). To reach them, the United nations recommend the implementation of an universal health coverage (UHC). Madagascar has adopted the SDG and is committed to the implementation of a UHC. The acceptance and implementation of these disease management methods depend on logistical and organizational factors, but also on the beliefs and practices of individuals, families and social or professional groups. In practice, there are many obstacles in the way of effective access to health care for diseases targeted by SDG and UHC, including those already covered by vertical and internationally supported control programs. These works on malaria, tuberculosis and acute respiratory infections were carried out within the framework of this sociological thesis, using a qualitative methods (among 83 individuals) and quantitative methods (with about 26,000 people interviewed), by population surveys, on several fields in Madagascar, involving caregivers, cared population and institutional actors. The acceptance and implementation of these disease management methods depend on logistical and organizational factors, but also on the beliefs and practices of individuals, families and social or professional groups. In practice, there are many obstacles in the way of effective access to health care for diseases targeted by SDGs and UHC, including those already covered by vertical and internationally supported control programs. The representative elements of the studied zones of Madagascar presented in this thesis provide an insight that could be useful for the implementation of a CSU across the country. They also reveal the challenges, not just financial, that remain to be overcome.

Le virus de la fièvre catarrhale ovine (Bluetongue virus, BTV) est l’agent étiologique de la maladie du même nom, une arbovirose non contagieuse transmise aux ruminants domestiques et sauvages par l’intermédiaire de morsures de moucherons hématophages du genre Culicoides. Il existe actuellement 27 sérotypes décrits de BTV à travers le monde qui se distinguent par les pathologies qu’ils induisent et leur capacité à infecter et se propager chez leur(s) hôte(s) mammifère(s). Le premier objectif de mon projet de thèse visait à identifier les interactions cellulaires spécifiques des sérotypes 8 et 27 pour identifier des facteurs de pathogénicité/virulence et/ou de franchissement de barrière d’espèces. Pour atteindre cet objectif, l’ensemble des protéines virales du BTV a été criblé par la méthode du double-hybride en levure contre deux banques d’ADN complémentaires, l’une d’origine bovine et l’autre d’origine culicoïde. A l’issue de 70 cribles, une centaine de nouvelles interactions virus-hôtes a été mise en évidence et révèle un enrichissement pour quatre processus cellulaires : l’épissage des ARNm, les ribosomes, la SUMOylation et l’apoptose. Cette étude nous a ainsi permis de réaliser le premier interactome pour le BTV qui se poursuit au travers de multiples validations biochimiques et fonctionnelles des interactions identifiées. En parallèle de ce travail de protéomique, le second objectif de mon projet de thèse a été de déterminer l’impact du BTV sur la voie MAPK/ERK, une voie cellulaire essentielle à la prolifération et différenciation cellulaire et classiquement modulée lors d’infections virales. En plus de son rôle antagoniste sur la voie des interférons de type I, nous avons démontré la capacité de la protéine NS3 de BTV à activer la voie MAPK/ERK. En effet, nous avons démontré que NS3 a la capacité d’augmenter le niveau de phosphorylation des protéines kinases ERK1/2 mais également du facteur de traduction eIF4E. Cette fonction, qui semble être spécifique au BTV par rapport aux autres orbivirus, implique l’interaction de NS3 avec la protéine cellulaire BRAF, une protéine MAP3 kinase jouant un rôle majeur dans l’activation de la voie MAPK/ERK. L’activation cette voie par NS3 pourrait être un mécanisme de détournement de la traduction cellulaire au profit de celle du virus mais aussi constituer un élément de réponse pour expliquer l’hyper-inflammation observée dans le cas d’une infection par ce virus / Bluetongue virus (BTV) is the etiological agent of the bluetongue (BT) disease, a non-contagious arbovirus that affects a wide range of wild and domestic ruminants. It is transmitted by blood-feeding midges of the genus Culicoides. There are currently 27 serotypes described of BTV in the world that are distinguished by their differences in term of pathology/virulence and their capacity to infect and disseminate in their mammalian host(s). The first objective of my thesis project was to identify specific cellular interactions of serotype 8 and 27 to reveal new factors of pathogenicity/virulence and/or cross species barrier. To reach this goal, all the proteins encoded by BTV were used as baits to screen, by a high-throughput yeast two-hybrid (Y2H) approach, two complementary DNA libraries originating from hosts naturally infected by BTV : Culicoides and cattle. Therefore, 70 screens were performed to identify a hundred of new virus-host interactions and reveal an enrichment for four cellular processes : mRNA splicing, ribosomes, SUMOylation and apoptosis. This study allowed us to build the first interactome of BTV which continues through multiple biochemical and functional validations of the identified interactions. In parallel to this proteomics work, my second objective was to determine the impact of BTV on the MAPK/ERK pathway, a cellular pathway essential for cell proliferation and differentiation usually modulated during viral infections. In addition to its antagonist role on the type I interferon pathway, we have demonstrated the ability of BTV-NS3 to activate the MAPK/ERK pathway. Indeed, we have demonstrated that NS3 has the ability to increase the level of phosphorylation of ERK1/2 protein and the eIF4E translation factor. This function, which seems to be specific to BTV compared to other orbiviruses, involves the interaction of NS3 with BRAF cellular protein, a MAP3 kinase protein that plays a major role in the regulation of the MAPK/ERK pathway. These results could provide a better understanding of the molecular basis underlying the hijacking of the translation machinery to support virus replication but also constitute a hypothesis to explain the hyperinflammation observed in the BTV infection context

Parmi les nombreuses pathologies infectieuses dignes d’intérêt en Guyane, deux d’entre elles, deux zoonoses, ont connu récemment un regain d’intérêt conduisant en quelques années à améliorer nettement leur connaissance, mais également découvrir des particularités épidémiologiques inattendues qui nous ont amené à nous poser la question de leur caractère émergent ou réémergent. Bien que cosmopolite et à tropisme tropical, la leptospirose n’a que peu été décrite en Guyane et sur le bouclier des Guyanes. La littérature repose sur des cas cliniques ou série de cas anciens, la dernière publication remontant à 1995. Sont présentées ici plusieurs études qui ont permis d’en savoir un peu plus sur cette infection bactérienne : revue exhaustive de la littérature, étude rétrospective des rapports du CNR, étude rétrospective multicentrique sur les leptospiroses prises en charge en Guyane entre 2007 et 2014, avec analyse de ses déterminants, démographiques, écologiques, cliniques, séro-épidémiologique, comparaison de ses formes graves à celles d’Afrique du Nord. Bien que sa présence ait été identifiée dès les années 50 en Guyane, la fièvre Q ou infection à Coxiella burnetii, n’avait suscité localement aucun intérêt jusqu’à la fin des années 1990. Le travail ici présente la progression des connaissances sur cette infection bactérienne, également cosmopolite, mais avec des spécificités locales tout à fait inédites. Au fil des découvertes sur cette bactérie à la sauce guyanaise, nous présenterons la contribution de notre équipe à la progression du savoir sur cette pathologie et l’apport de réponses amenant tout autant de nouvelles. Ainsi les réflexions portent autour de ce génotype si particulier, le MST17, trouvé exclusivement en Guyane, qui entraine l’incidence la plus élevée au monde de la fièvre Q, une prévalence élevée parmi les pneumopathies retrouvée nulle ailleurs. En outre, le cycle épidémiologique de la bactérie, habituellement fondé sur le bétail, semble ici suivre un tout autre chemin et trouver son réservoir dans la faune sauvage. L’on s’interroge également sur le contraste entre le problème de santé publique majeur que cette maladie représente en Guyane et le caractère tout juste anecdotique dans le reste de l’Amérique latine.Finalement, bien que ces deux zoonoses puissent être qualifiées de « maladies nouvelles » en Guyane, il s’agit probablement pour la leptospirose d’une augmentation récente du nombre de cas lié à l’amélioration des techniques diagnostiques et à la sensibilisation des médecins à cette maladie, tandis que la fièvre Q semble présenter un véritable profil émergent, avec augmentation récente de son incidence, et de nombreuses inconnues lié à un génotype très particulier.Plusieurs questions concernant ces deux infections restent encore sans réponse, et le travail est immense pour mieux comprendre les enjeux de ces deux maladies, tant à l’échelle de la Guyane qu’à celle du continent latino-américain. / Among the numerous infectious diseases of interest in French Guiana (FG), two of them, two zoonoses, have recently experienced a revival of interest leading in a few years to a marked improvement in their knowledge. Several studies allowed as well discovering unexpected epidemiological features that have led us to question their emerging or reemerging character.Although cosmopolitan and with tropical a tropism, leptospirosis has been barely described in FG and on the Guiana Shield. The literature is old and reports only clinical cases or series, the most recent publication dating back to 1995. Several studies are presented in this work which have allowed to know a little more about this bacterial infection: exhaustive review of the literature, retrospective study of the reference national center reports, a retrospective multicenter study on leptos-piroses managed in FG between 2007 and 2014, with analysis of its determinants, demographic, ecological, clinical, sero-epidemiological, and a study comparing Guianese severe forms to those of North Africa.Although its presence had been suspected as early as the 1950s in FG, Q fever or Coxiella burnetii infection had not aroused interest locally until the late 1990s. The work here presents the progression of the knowledge of this bacterial infection, also cosmopolitan, but with unusual local specificities. In the course of the discoveries around this Guianese outbreak, we will present the contribution of our team to the progression of knowledge on this pathology and the contribution of answers bringing as much new questions. Thus the discussion will focus on this particular genotype, MST17, found exclusively in FG, which results in the highest incidence of Q fever in the world, a prevalence among pneumonias never found elsewhere. Moreover, the epidemiological cycle of the bacterium, usually based on livestock, seems to follow a completely different path and find its reservoir in wildlife. We also wonder about the contrast between the major public health problems that this disease represents in FG and the anecdotal character in the rest of Latin America.Finally, although these two zoonotic diseases may be described as "new diseases" in FG, it is likely that leptospirosis presents a recent increase in the number of cases related to the improvement of diagnostic techniques and the sensitization of physicians to this disease, but without real emergence, while Q fever seems to present a true emergent profile, with a recent increase in its incidence, and many unknowns linked to a very particular genotype.Many questions concerning these two infections remain unanswered, and the work is immense to better understand the stakes of these two diseases, both on the scale of FG and that of the Amazonian region and the Latin American continent.

Les formes sévères de l’infection par les virus de la fièvre jaune (YFV) et de la dengue (DENV) sont caractérisées par une atteinte du foie, plus sévère lors d’une infection YFV. L’objectif de cette thèse est de comparer les infections de YFV et DENV dans un modèle d’hépatocytes humains dérivés de cellules souches (iHeps) afin d’identifier des facteurs à l’origine de cette différence de pathogenèse. Dans un premier temps, nous avons comparé le tropisme de YFV aux 4 sérotypes de DENV dans notre modèle hépatique établi en monocouche cellulaire. Nous avons observé une faible propagation de DENV dans les iHeps par rapport YFV. Les mêmes observations ont été faites dans des hépatocytes primaires. L’utilisation de souches chimériques 17D/DENV a permis de mettre en évidence que cette faible propagation serait liée à une faible efficacité d’entrée de DENV dans les hépatocytes. Nous avons également étudié l’infection dans des sphéroïdes iHeps, métaboliquement plus actifs que les iHeps 2D. Une infection productive a été observée uniquement avec YFV. Ce résultat pourrait s’expliquer par la faible accessibilité des cellules à l’intérieur des sphéroïdes. Dans un 2ème temps, nous avons étudié les réponses cellulaires induites dans les iHeps 2D après infection par les différents virus en utilisant une approche RNAseq. Les résultats préliminaires suggèrent un lien entre le taux de réplication et le nombre de gènes activés. La réponse interféron est plus précocement détectée dans le cas de YFV, mais l’infection par DENV induit un plus grand nombre de gènes. De plus, DENV-1 et DENV-4 induisent une augmentation d’expression de certains gènes impliqués dans la présentation d’antigène comme HLA-E et TAP-2, alors que YFV diminue l’expression de certains gènes de chimiokines et molécules d’adhésion. L’analyse préliminaire des voies liées au métabolisme hépatique révèle une inhibition de la voie de la coagulation dans le cas de l’infection par YFV, qui n’est pas observée lors de l’infection par DENV. Des observations similaires ont été décrites in vivo, au niveau protéique, confirmant la pertinence du modèle iHeps / Severe forms of infection with yellow fever virus (YFV) and dengue virus (DENV) are characterized by liver damage, with more severe symptoms observed during YFV infection. The aim of this thesis is to compare YFV and DENV infections in a model of human hepatocytes derived from stem cells (iHeps) in order to identify factors that could explain their difference in pathogenesis.First, we compared YFV tropism to the four DENV serotypes in 2D iHeps. We observed a low spread of DENV compared to YFV in both iHeps and primary hepatocytes. By using chimeric 17D/DENV strains, we demonstrate that this low propagation is linked to a low DENV entry efficiency in hepatocytes. We also studied infection in iHeps spheroids, metabolically closer to primary cells than 2D iHeps. A productive infection was observed with YFV only. The low accessibility of cells inside the spheroids could explained this result. Second, we studied cellular responses induced following infection by different viruses in 2D iHeps using an RNAseq approach. Preliminary results suggest a link between replication rate and the number of activated genes. The interferon response is detected earlier following YFV infection, but DENV induces a greater number of genes implicated in this pathway. Moreover, DENV-1 and DENV-4 up-regulate some genes involved in antigen presentation such as HLA-E and TAP-2, while YFV down-regulates genes encoding chemokines and adhesion molecules. Preliminary analysis of hepatic metabolism pathways reveals inhibition of the coagulation pathway induced by YFV infection, which is not observed during DENV infection. Similar observations have been described in vivo, at the protein level, confirming the relevance of the iHeps model

Le Virus du Nil Occidental (VNO) et le Virus de la Fièvre de la Vallée du Rift (VFVR) sont deux arbovirus transmis par le moustique Culex pipiens comprenant deux biotypes: pipiens et molestus. Au cours de ce projet, nous avons évalué la circulation du VNO au Liban dans des populations de moustiques, des humains, des chevaux et des poulets. Nous avons aussi évalué la compétence vectorielle des populations locales de Cx. pipiens à transmettre le VNO et le VFVR.Des moustiques ont été récoltés et testés pour la présence d’un gène spécifique du VNO. En plus, des sérums humains, de chevaux et de poulets ont été analysés pour rechercher des anticorps spécifiques par ELISA puis confirmés par neutralisation. En outre, des spécimens de Cx. pipiens ont été infectés avec la lignée 1 du VNO ou la souche de VFVR Clone 13. Ensuite, les taux d’infection, de dissémination et de transmission ont été déterminés à différents jours après infection des moustiques. La compétence vectorielle a été comparée entre les différents biotypes.Les résultats entomologiques ont révélé que Cx. pipiens est dominant (87.2%). Tous les moustiques analysés étaient négatifs pour le VNO. Les taux de séroprévalence étaient de 1.01% et 1.98% parmi les humains et les chevaux respectivement. De plus, Cx. pipiens s’est révélé bien plus compétent pour transmettre le VNO que le VFVR. Le biotype molestus est capable de transmettre le VNO plus tôt que celui de pipiens. Cette étude présente des preuves sur une faible circulation du VNO au Liban. Cx. pipiens s’est révélé compétent pour assurer cette transmission. Ainsi, il est essentiel d'établir des programmes de surveillance pour prévenir les éventuelles épidémies. / West Nile virus (WNV) and Rift Valley Fever virus (RVFV) are two emerging arboviruses that have never been reported in Lebanon. They can be transmitted by Culex pipiens mosquito species including two biotypes: pipiens and molestus. During this project, we assessed the circulation of WNV among mosquitoes, human, horse and chicken populations in Lebanon. Moreover, we evaluated, under experimental conditions, the capacity of local Cx. pipiens biotypes to transmit both viruses.Adult mosquitoes were collected, identified and tested to detect WNV RNA. Besides, human, horse and chicken blood samples were collected and screened for WNV antibodies using an in-house ELISA and then confirmed by neutralization assay. Moreover, local Cx. pipiens specimens were experimentally infected with WNV lineage 1 or RVFV Clone 13 strain. The viral infection, dissemination and transmission were then estimated at different days post infection.The vector competence was compared between Cx. pipiens biotypes.Entomological results revealed that 87.2% of collected adult mosquitoes were Cx. pipiens. Screened mosquitoes were negative for WNV. Seroprevalence rates were 1.01% and 1.98% among humans and horses respectively. Besides, local Cx. pipiens were highly competent for WNV transmission and to a lesser extent to RVFV. The molestus biotype was able to transmit WNV earlier than pipiens biotype.The present study provides new evidence of a low circulation of WNV among human and horses in Lebanon. Cx. pipiens is the suspected vector and is experimentally competent to ensure transmission. Therefore, there is a need to establish surveillance program to predict and prevent potential outbreaks.

L’épizootie de fièvre aphteuse de 2001 telle qu’elle s’est déroulée en Grande-Bretagne a montré les limites de certains des systèmes de surveillance, d’intervention, d’anticipation et d’aide à la décision actuellement en place. Parallèlement, l’assouplissement des modalités d’utilisation de la vaccination a enrichi la palette des outils utilisables par le gestionnaire de risque. Une réévaluation pour la France a semblé ainsi opportune. Pour cela, le projet de recherche s’est proposé tout d’abord d’étudier l’organisation des différentes filières d’animaux de rente en France. L’analyse du réseau d’élevages français par la méthode d’analyse des réseaux sociaux a permis de caractériser les relations entre établissements et d’estimer une vulnérabilité structurale constante face à la diffusion de maladies apportées essentiellement par le réseau d’échanges bovins.Dans une deuxième partie, la diffusion de la maladie dans ce réseau d’élevages a été étudiée en s’appuyant sur des simulations générées par un modèle spécifiquement construit. L’efficacité et les coûts de différentes stratégies de lutte envisageables (combinaisons d’abattage sanitaire, abattage préventif et vaccination) ont été ensuite comparés. Les résultats obtenus ont montré l’absence d’une stratégie unique optimale à la fois sur le plan épidémiologique et économique et la nécessité de s’adapter au contexte local. En effet, la nature de la stratégie optimale varie selon la région concernée et l’acteur considéré. Ces travaux ont permis de créer un outil de réflexion pour aider à la décision, mais également un outil d’entraînement et de formation collective pour se préparer à une telle gestion de crise. / The 2001 Foot-and-mouth disease epizootic in the United Kingdom has illustrated limits in some established surveillance, control, anticipation and decision-making systems. At the same time, the relaxation of vaccination procedures has enhanced the set of usable tools by risk managers. A reassessment in France seemed needed.For this purpose, the research project firstly proposed to study the organization of the different livestock industries in France. The analysis of French holding network by using the method of social network analysis has led to characterize the relationships between holdings and to determine a constant structural vulnerability to diseases spread especially due to bovine trade network.Secondly, the disease spread in the holding network has been studied with simulations generated by a specifically built model. The cost-effectiveness of different control strategies (combining infected herd depopulation, pre-emptive culling and vaccination) were then compared. Results showed that no single epidemiological and economical optimal strategy existed and local context must be taken into account. Indeed, the cost-effective strategy changed according to the concerned area and the considered players.This research work allowed creating a thinking tool for decision-making but also a training tool for crisis management preparation.

La fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une arbovirose zoonotique décrite pour la première fois en 1930 au Kenya. Transmise principalement entre ruminants par des moustiques des genres Aedes, Culex et Anopheles, elle peut aussi se transmettre à l'homme par contact direct avec des produits d'avortement ou des fluides corporels d'animaux virémiques. Cette maladie a été décrite dans de nombreux pays d'Afrique ainsi que sur la péninsule arabique et dans l'Océan Indien. La circulation du virus de la FVR (VFVR) a été décrite dans 3 écosystèmes distincts : (i) les zones semi-arides sud- et est-africaines, (ii) les mares temporaires des zones arides, (iii) les zones irriguées adjacentes à de grands fleuves. Au sein de chacun de ces écosystèmes, le rôle des mouvements d'animaux dans l'introduction du VFVR et des moustiques vecteurs dans sa transmission ont fortement été mis en avant. Malgré l'existence de modèles statistiques pouvant prédire l'émergence du VFVR en Afrique de l'est notamment grâce au niveau de pluviométrie, les mécanismes de transmissions en jeu dans les autres régions sont encore incertains. L'apparition de foyers dans un écosystème tempéré et montagneux de Madagascar, où les espèces et abondances vectorielles ne sont pas favorable à la persistance du VFVR, suscite des interrogations quant à ces mécanismes. L'objectif de cette thèse est d'identifier les facteurs et les processus épidémiologiques permettant la circulation récurrente du VFVR dans un écosystème tempéré de Madagascar. L'étude a pris en considération les pratiques socio-économiques ainsi que les principaux moustiques vecteurs du virus de la zone tempérée des hautes terres malgaches. Les principaux modes de diffusion du virus entre bovins ont été étudiés au cours de 3 années de suivi sérologique. Un modèle mathématique calibré sur la base de nombreuses données empiriques collectées dans cette zone est proposé. Deux pratiques commerciales ont pu être distinguées : le commerce classique et une pratique traditionnelle de troc. Les résultats de l'analyse suggèrent une implication différente de ces deux pratiques dans la circulation du VFVR. Alors que le commerce pourrait permettre l'introduction du virus, la pratique du troc serait quant à elle le support de la circulation au sein de la zone. Un modèle déterministe est construit afin de comparer quatre scénarios pouvant expliquer la circulation virale dans cet écosystème peu favorable. Les résultats suggèrent que, si la transmission vectorielle reste la principale voie de transmission dans cet écosystème inhabituel, la transmission directe lors du vêlage de vaches virémiques pourrait également jouer un rôle. La circulation du VFVR est de plus favorisée par les pratiques socio-économiques de la zone qui permettent, malgré la saison sèche, l'exposition des bovins introduits et potentiellement virémiques aux moustiques vecteurs. / Rift Valley fever (RVF) is a zoonotic disease first described in 1930 in Kenya. Primarily transmitted between ruminant by mosquitoes of Aedes, Culex and Anopheles genus, it can also be transmitted to humans by direct contact with abortion products or body fluids of viraemic animals. This disease has been described in many African countries, in the Arabian Peninsula and the Indian Ocean. The circulation of RVF virus (RVFV) has been reported in three ecosystems: (i) semi-arid areas of South and East Africa, (ii) temporary ponds in arid areas, (iii) irrigated areas near large rivers. Within each of these ecosystems, the role of animal movements in the introduction of RVFV and that of mosquitoes in virus transmission has been strongly emphasized. Despite the existence of statistical models that predict the emergence of RVFV in East Africa based on rainfall level, the transmission mechanisms involved in other areas are still uncertain. The occurrence of an outbreak in a temperate and mountainous ecosystem of Madagascar, where the species and vector abundances are unfavorable to the persistence of RVFV, raises questions about these mechanisms.The objective of this thesis is to identify the factors and the epidemiological processes that support the RVFV recurrent circulation in a temperate ecosystem of Madagascar. The study took into account the socio-economic practices as well as major mosquito vectors of the area. The main modes of virus spread between cattle were studied during a three years serological follow-up. A mathematical model was elaborated and calibrated using empirical and field data collected in the area. Two cattle exchange practices could be distinguished: the usual trade and a traditional practice of barter. The results of the analysis suggest a different impact of these two practices in RVFV circulation. While trade may allow virus introduction, the barter practice would support its spread within the area. A deterministic model was built to compare four scenarios that could explain the recurrent virus circulation in this unfavorable ecosystem. Results suggest that, if the vector-based transmission remains the main transmission mode, direct transmission from viremic cows at calving could also play a role. RVFV circulation is favored by socio-economic practices of the area that led, despite the dry season, to the exposure of introduced, and potentially viremic, cattle to vectors.