L’épizootie de fièvre aphteuse de 2001 telle qu’elle s’est déroulée en Grande-Bretagne a montré les limites de certains des systèmes de surveillance, d’intervention, d’anticipation et d’aide à la décision actuellement en place. Parallèlement, l’assouplissement des modalités d’utilisation de la vaccination a enrichi la palette des outils utilisables par le gestionnaire de risque. Une réévaluation pour la France a semblé ainsi opportune. Pour cela, le projet de recherche s’est proposé tout d’abord d’étudier l’organisation des différentes filières d’animaux de rente en France. L’analyse du réseau d’élevages français par la méthode d’analyse des réseaux sociaux a permis de caractériser les relations entre établissements et d’estimer une vulnérabilité structurale constante face à la diffusion de maladies apportées essentiellement par le réseau d’échanges bovins.Dans une deuxième partie, la diffusion de la maladie dans ce réseau d’élevages a été étudiée en s’appuyant sur des simulations générées par un modèle spécifiquement construit. L’efficacité et les coûts de différentes stratégies de lutte envisageables (combinaisons d’abattage sanitaire, abattage préventif et vaccination) ont été ensuite comparés. Les résultats obtenus ont montré l’absence d’une stratégie unique optimale à la fois sur le plan épidémiologique et économique et la nécessité de s’adapter au contexte local. En effet, la nature de la stratégie optimale varie selon la région concernée et l’acteur considéré. Ces travaux ont permis de créer un outil de réflexion pour aider à la décision, mais également un outil d’entraînement et de formation collective pour se préparer à une telle gestion de crise. / The 2001 Foot-and-mouth disease epizootic in the United Kingdom has illustrated limits in some established surveillance, control, anticipation and decision-making systems. At the same time, the relaxation of vaccination procedures has enhanced the set of usable tools by risk managers. A reassessment in France seemed needed.For this purpose, the research project firstly proposed to study the organization of the different livestock industries in France. The analysis of French holding network by using the method of social network analysis has led to characterize the relationships between holdings and to determine a constant structural vulnerability to diseases spread especially due to bovine trade network.Secondly, the disease spread in the holding network has been studied with simulations generated by a specifically built model. The cost-effectiveness of different control strategies (combining infected herd depopulation, pre-emptive culling and vaccination) were then compared. Results showed that no single epidemiological and economical optimal strategy existed and local context must be taken into account. Indeed, the cost-effective strategy changed according to the concerned area and the considered players.This research work allowed creating a thinking tool for decision-making but also a training tool for crisis management preparation.

La fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une arbovirose zoonotique décrite pour la première fois en 1930 au Kenya. Transmise principalement entre ruminants par des moustiques des genres Aedes, Culex et Anopheles, elle peut aussi se transmettre à l'homme par contact direct avec des produits d'avortement ou des fluides corporels d'animaux virémiques. Cette maladie a été décrite dans de nombreux pays d'Afrique ainsi que sur la péninsule arabique et dans l'Océan Indien. La circulation du virus de la FVR (VFVR) a été décrite dans 3 écosystèmes distincts : (i) les zones semi-arides sud- et est-africaines, (ii) les mares temporaires des zones arides, (iii) les zones irriguées adjacentes à de grands fleuves. Au sein de chacun de ces écosystèmes, le rôle des mouvements d'animaux dans l'introduction du VFVR et des moustiques vecteurs dans sa transmission ont fortement été mis en avant. Malgré l'existence de modèles statistiques pouvant prédire l'émergence du VFVR en Afrique de l'est notamment grâce au niveau de pluviométrie, les mécanismes de transmissions en jeu dans les autres régions sont encore incertains. L'apparition de foyers dans un écosystème tempéré et montagneux de Madagascar, où les espèces et abondances vectorielles ne sont pas favorable à la persistance du VFVR, suscite des interrogations quant à ces mécanismes. L'objectif de cette thèse est d'identifier les facteurs et les processus épidémiologiques permettant la circulation récurrente du VFVR dans un écosystème tempéré de Madagascar. L'étude a pris en considération les pratiques socio-économiques ainsi que les principaux moustiques vecteurs du virus de la zone tempérée des hautes terres malgaches. Les principaux modes de diffusion du virus entre bovins ont été étudiés au cours de 3 années de suivi sérologique. Un modèle mathématique calibré sur la base de nombreuses données empiriques collectées dans cette zone est proposé. Deux pratiques commerciales ont pu être distinguées : le commerce classique et une pratique traditionnelle de troc. Les résultats de l'analyse suggèrent une implication différente de ces deux pratiques dans la circulation du VFVR. Alors que le commerce pourrait permettre l'introduction du virus, la pratique du troc serait quant à elle le support de la circulation au sein de la zone. Un modèle déterministe est construit afin de comparer quatre scénarios pouvant expliquer la circulation virale dans cet écosystème peu favorable. Les résultats suggèrent que, si la transmission vectorielle reste la principale voie de transmission dans cet écosystème inhabituel, la transmission directe lors du vêlage de vaches virémiques pourrait également jouer un rôle. La circulation du VFVR est de plus favorisée par les pratiques socio-économiques de la zone qui permettent, malgré la saison sèche, l'exposition des bovins introduits et potentiellement virémiques aux moustiques vecteurs. / Rift Valley fever (RVF) is a zoonotic disease first described in 1930 in Kenya. Primarily transmitted between ruminant by mosquitoes of Aedes, Culex and Anopheles genus, it can also be transmitted to humans by direct contact with abortion products or body fluids of viraemic animals. This disease has been described in many African countries, in the Arabian Peninsula and the Indian Ocean. The circulation of RVF virus (RVFV) has been reported in three ecosystems: (i) semi-arid areas of South and East Africa, (ii) temporary ponds in arid areas, (iii) irrigated areas near large rivers. Within each of these ecosystems, the role of animal movements in the introduction of RVFV and that of mosquitoes in virus transmission has been strongly emphasized. Despite the existence of statistical models that predict the emergence of RVFV in East Africa based on rainfall level, the transmission mechanisms involved in other areas are still uncertain. The occurrence of an outbreak in a temperate and mountainous ecosystem of Madagascar, where the species and vector abundances are unfavorable to the persistence of RVFV, raises questions about these mechanisms.The objective of this thesis is to identify the factors and the epidemiological processes that support the RVFV recurrent circulation in a temperate ecosystem of Madagascar. The study took into account the socio-economic practices as well as major mosquito vectors of the area. The main modes of virus spread between cattle were studied during a three years serological follow-up. A mathematical model was elaborated and calibrated using empirical and field data collected in the area. Two cattle exchange practices could be distinguished: the usual trade and a traditional practice of barter. The results of the analysis suggest a different impact of these two practices in RVFV circulation. While trade may allow virus introduction, the barter practice would support its spread within the area. A deterministic model was built to compare four scenarios that could explain the recurrent virus circulation in this unfavorable ecosystem. Results suggest that, if the vector-based transmission remains the main transmission mode, direct transmission from viremic cows at calving could also play a role. RVFV circulation is favored by socio-economic practices of the area that led, despite the dry season, to the exposure of introduced, and potentially viremic, cattle to vectors.

Dans ce mémoire, nous nous intéressons aux réactions que peut avoir une société confrontée à une épidémie. Le cas de l'épidémie de typhus de 1847 à Montréal a été choisi pour son importance historique et le fait qu'il a été très peu étudié par les historiens. Bien qu'étant l'une des épidémies les plus meurtrières en sol montréalais au XIXe siècle, elle est davantage considérée comme un épisode de l'histoire irlando-canadienne. Un des buts de ce travail est donc de permettre à la ville de Montréal de se réapproprier cette histoire. Pour ce faire, nous étudions plus précisément l'impact que l'épidémie a eu sur la société montréalaise et les réactions qu'elle a entraînées chez les citoyens, les autorités municipales de même que chez les organismes de charité catholiques et laïques. D'une part, nous nous demandons s'il est possible de voir dans la réaction officielle des autorités civiles, médicales et religieuses montréalaises une réponse cohérente menant à un plan d'urgence efficace. Et, d'autre part, nous nous questionnons sur l'existence, dans la réaction populaire et collective, de réflexes comme la peur, la fuite et la recherche d'un bouc émissaire. Un large corpus de sources a été constitué pour répondre à ces interrogations. Tout d'abord, les journaux constituent la plus large base de données de cette étude. Ensuite, les archives des différentes communautés religieuses ayant œuvré auprès des malades ont été étudiées, ainsi que les archives de la Ville, quelques journaux intimes et des documents recueillis par des historiens de Parcs Canada. L'hypothèse retenue soutient que les autorités politiques et médicales n'ont pas été en mesure de gérer l'épidémie de manière proactive et coordonnée. Il nous apparaît que l'absence de responsabilités des gouvernements colonial et municipal en santé publique a certainement nui à la mise en place de structures d'urgence. Concrètement, le sort des malades s'est alors retrouvé entre les mains des congrégations religieuses et des organismes charitables laïques. Par ailleurs, plusieurs historiens ont relevé des réactions plutôt violentes et xénophobes lors d'épidémies diverses. Cependant, selon des sources tirées majoritairement des journaux, il semble que les réactions des Montréalais en 1847 aient été assez réfléchies et nous n'avons pas trouvé de traces de violence, même si une certaine insécurité régnait dans la ville. L'épidémie aurait même mené à une réponse modérée et structurée de la part des citoyens. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Immigration, Épidémies, Histoire, XIXe siècle, Santé, Irlandais, Montréal, Québec, Typhus

Les fièvres hémorragiques à virus Lassa (LASV) et Ebola (EBOV) représentent un important problème de santé publique en Afrique. Les réponses immunes et la pathogenèse associées à ces maladies sont peu connues. Les cellules NK ont un rôle important dans la réponse immune innée par leurs propriétés cytotoxiques, mais également dans l'induction des réponses adaptatives par leur production de cytokines et leurs interactions avec les cellules dendritiques (DC) et les macrophages. Ce projet s'attache à comprendre le rôle des cellules NK dans le contrôle de la réplication virale et dans l'induction des réponses immunitaires au cours de ces infections. Un modèle in vitro de coculture de cellules NK humaines avec des DC et macrophages autologues a été développé. L'activation des cellules NK et leurs fonctions ont été analysées après l'infection par LASV et EBOV. Par ailleurs, les réponses des cellules NK en réponse à LASV ont été comparées avec celles induites lors de l'infection par le virus Mopeia (MOPV), très proche de LASV mais non pathogène pour l'homme. Les macrophages, mais pas les DC, infectés par LASV ou MOPV induisent l'activation et l'augmentation des capacités cytotoxiques des cellules NK. Toutefois, les cellules NK ne sont pas capables de lyser les cellules infectées et ne produisent pas d'IFN-γ. Les cellules NK s'activent et sont capables de lyser les cellules infectées en présence de macrophages mais également de DC infectés par des LASV mutants. Cependant, les IFN de type I sécrétés en grande quantité en réponse à ces virus ne sont pas impliqués dans l'activation des cellules NK. L'infection par EBOV n'induit qu'une très faible activation des cellules NK en présence de DC ou macrophages et ne conduit pas à la sécrétion de cytokines, ni à la modification du potentiel cytotoxique.Ces résultats permettent d'améliorer la compréhension des réponses immunes et des mécanismes de pathogenèse mis en place lors des fièvres hémorragiques Lassa et Ebola.

Salmonella enterica sérovar Typhi (Typhi) est une bactérie pathogène spécifique à l’homme. Typhi est l’agent étiologique de la fièvre typhoïde chez l’humain, causant plus de 16 millions de nouveaux cas par année et plus de 600 000 morts. Il a été démontré que pour causer une infection systémique, Salmonella doit nécessairement survivre dans les macrophages de l'hôte. Paradoxalement, S. enterica sérovar Typhimurium, très apparenté à Typhi (près de 90 % d’homologie), n’a pas la capacité de se disséminer dans l’organisme humain et peut infecter plusieurs espèces animales. Nous avons antérieurement identifié 36 gènes uniques à Typhi (absents chez Typhimurium) situés sur 15 régions différentes et exprimés sélectivement lors de l’infection de macrophages humains. Ainsi, l’une de ces régions a suscité notre attention, soit la région sty4217-4222 et plus particulièrement le produit du gène sty4221, une aminotransférase hypothétique. Ce dernier gène est d’intérêt dû à l’homologie qu’il détient avec une hémolysine connue (Hly) produite par Treponema denticola, possédant elle-même une activité d’aminotransférase. Chez T. denticola, Hly dégrade la cystéine et produit du H2S qui est toxique pour l’hôte. Notre hypothèse est que la spécificité d’hôte et la capacité de produire une infection systémique de Typhi sont dues à l’expression de gènes qui ne se retrouvent pas chez d’autres salmonelles. Le but de cette étude était donc de caractériser le gène sty4221 quant à son activité hémolytique, cytotoxique et tenter de déterminer son rôle dans la virulence de cette bactérie. Le gène sty4221 a été cloné sous le contrôle d’un promoteur inductible à l’arabinose et exprimé par E. coli. L’activité hémolytique du clone a été déterminée par simple observation sur gélose sang. Ce clone a également permis d’observer l’effet cytotoxique du surnageant de culture sur différentes lignées cellulaires, par quantification de la relâche de LDH. Le gène sty4221 a été muté chez la souche sauvage de Typhi, ISP1820, l’implication pathogénique du gène a ainsi pu être étudiée. Des tests de phagocytose, d’invasion et de survie dans des macrophages humains ont été effectués, ainsi que des tests d’adhésion et d’invasion sur des cellules HeLa. Par ailleurs, une première tentative de purification de la protéine a été entreprise. En somme, nous savons maintenant que STY4221 a des propriétés hémolytiques, augmentées par la présence de cystéine. De plus, STY4221 a un effet cytotoxique sur les macrophages THP-I, mais aucun effet sur les HeLa. Or, sty4221 ne semble pas impliqué dans les étapes d’adhésion, d’invasion, de phagocytose ou de survie. La caractérisation de sty4221 permettra sans doute d’approfondir nos connaissances sur les toxines trouvées uniquement chez Typhi. / Salmonella enterica serovar Typhi (Typhi) is a human restricted pathogen causing typhoid fever, a systemic infection. Annually, at least 16 million new cases with 600, 000 associated deaths are reported. It has been demonstrated that Salmonella has to survive in the macrophages of its host, in order to produce a systemic disease. This ability to cause a disseminated infection in human is unique to Typhi. Our laboratory had isolated 36 genes that were unique to Typhi (absent from Typhimurium’s genome), and that were expressed during human macrophages infection. One of these genes, sty4221, a putative aminotransferase, was of high interest since it shares sequence similarities with a known hemolysin (Hly), which also possesses an aminotransferase activity. That hemolysin is produced by Treponema denticola, it catabolizes cysteine and produces H2S, a toxic metabolite for the host. Our hypothesis is that host specificity and the ability to cause a systemic infection might be explained by the expression of genes that are not found in other salmonellas. The goal of this study was to characterize the gene sty4221, in terms of hemolytic and cytotoxic activity and to determine its role in virulence. The sty4221gene has been cloned in a vector under an arabinose inducible promoter and transformed in a strain of E. coli. The hemolytic activity has been investigated on blood-agar medium. To evaluate the cytotoxicity of the STY4221 protein on human cultured cells, direct observation by photonic microscopy was done. The cytotoxicity activity on human cultured cells has been quantitatively measured with a lactate dehydrogenase release assay. Moreover, the sty4221 gene has been deleted in order to study its implication in the infection and the survival within human macrophages and for adhesion/invasion on epithelial. Protein purification was also attempted. We now know that protein STY4221 has a hemolytic activity that is enhanced by cysteine. Also, we proved that the expression of sty4221 has a cytotoxic effect on THP-I macrophages, but not on epithelial HeLa cells. Meanwhile, sty4221 does not seem to be important during adhesion, invasion, infection nor survival. The characterization of protein STY4221 might extend the list of known exotoxin of Typhi.

La Fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une zoonose observée pour la première fois au Kenya en 1930 qui s'est peu à peu propagée à la plupart des pays d'Afrique. La FVR est une maladie à transmission vectorielle dont le virus appartient au genre Phlebovirus de la famille des Bunyaviridæ. En Afrique de l'Est, l'émergence de foyers est prédite par des modèles statistiques, ce qui n'est pas le cas en Afrique de l'Ouest où les facteurs et les mécanismes en jeu sont encore mal définis. L'objectif de cette thèse est d'identifier les facteurs et les processus épidémiologiques expliquant l'émergence de foyers de FVR au Sénégal, en mettant en œuvre une approche éco-épidémiologique centrée sur les principaux moustiques vecteurs du virus. Par l'étude de variables environnementales et climatiques et par leur exploitation dans des modèles mathématiques, nous avons tenté de répondre à deux questions épidémiologiques majeures : (1) quelles sont les zones potentiellement à risque, et (2) quelles sont les périodes favorables à l'apparition de foyers. L'étude a été menée à l'échelle locale, dans une zone d'environ 10 km2 autour du village de Barkedji situé dans la région sylvo-pastorale du Ferlo.Pour localiser les zones à risque de transmission du virus, nous utilisons la télédétection et l'analyse paysagère afin de caractériser l'environnement favorable aux deux principaux candidats vecteurs du virus, Aedes vexans et Culex poicilipes. Pour identifier les périodes à risque, nous avons développé un modèle d'abondance de populations de moustique des deux espèces vectrices prenant en compte la dynamique des gîtes larvaires (les mares), et dont les simulations ont été validées avec des données de terrain de capture de moustiques. Pour se faire, nous avons dû préalablement développé un modèle dynamique de hauteur d'eau des mares temporaires, modèle calibré et validé à partir de données de terrain et de données d'observation de la Terre.Les résultats de l'analyse paysagère ont confirmé que les milieux favorables aux vecteurs de la maladie pouvaient être caractérisés par télédétection. Ils ont aussi mis en évidence l'importance des mares et de la densité de végétation environnante, et ont abouti à une cartographie de l'hétérogénéité spatiale du risque de circulation de la FVR. Les résultats de l'analyse temporelle ont montré que les années de circulation active du virus coïncidaient avec les années pour lesquelles les deux espèces de moustiques étaient présentes en forte quantité. On observe ainsi deux années à très forte densité des deux moustiques vecteurs, en 1987 et en 2003, correspondant aux années d'épidémie/épizootie les plus importantes dans la région.

La fièvre jaune est une pathologie virale humaine causée par un flavivirus, le virus de la fièvre jaune et transmise par des vecteurs arthropodes. Les formes sévères, parfois mortelles, sont caractérisées par une atteinte systémique aigüe qui affecte le foie. Bien que la vaccination existe depuis près de 80 ans, des recensements réguliers d'épidémies sont encore faits. Les vaccins à base d'une souche vivante atténuée YF 17D présentent d'excellents taux de séroconversion et sont notamment caractérisés par une forte diminution de l'hépatotropisme. Néanmoins les mécanismes associés à la pathogénèse hépatique sont encore mal compris et pourraient être une aide aux développements vaccinaux contre d'autres flavivirus ou virus hépatiques. L'étude développée ici s'est inscrite dans la problématique de la représentativité des modèles cellulaires hépatiques utilisés. Afin de répondre aux pertes métaboliques et immunitaires reportées dans plusieurs modèles, nous nous sommes orientés vers des modèles organotypiques associant plusieurs populations cellulaires hépatiques et un microenvironnement caractéristique. Les modulations induites par les souches vaccinales ou sauvages du virus de la fièvre jaune ont été évaluées par une approche transcriptomique globale utilisant la technologie RNASeq et des méthodes d'analyse définies. Nos résultats montrent une plus forte permissivité des modèles cellulaires à la souche atténuée YF 17D par rapport à la souche sauvage YF Asibi. Cette observation est associée pour la souche atténuée à l'établissement précoce d'une réponse antivirale complète impliquant une détection rapide des formes réplicatives du virus, la mise en place des réponses aux IFNs de type I et de type III, la clairance virale et un contrôle des métabolismes cellulaires et hépatiques. De son côté la souche sauvage présente un délai important dans l'établissement de ces réponses amenant à de potentiels mécanismes alternatifs de la clairance virale et de dérégulations métaboliques. Ces données mettent en exergue les interactions étroites qui existent entre les systèmes immunitaires et métaboliques au niveau du foie. Nous suggérons que la forte réponse antivirale induite par la souche atténuée pourrait contribuer à la rupture de la tolérance hépatique et à l'efficacité in vivo de la souche vaccinale. En outre, la cinétique des réponses immunitaires, en combinaison avec la charge virale, peuvent déterminer l'équilibre entre la récupération et l'immunopathologie après l'infection par le virus sauvage / Yellow fever is a human disease caused by a flavivirus, the yellow fever virus, transmitted by arthropod vectors. Severe forms, sometimes fatal, are characterized by acute systemic disease that affects the liver. Despite an effective vaccine being available for nearly 80 years, epizootic circulation occurs and results in periodic outbreaks in endemic regions and among travelers. Vaccines based on a live attenuated strain YF 17D exhibit excellent seroconversion rate and are characterized by a strong decrease in hepatotropism. However the mechanisms involved in liver pathogenesis are poorly understood and could be helpful for future vaccine development against other flaviviruses or hepatitis viruses.There is a need to develop liver cellular model better reflecting the in vivo liver microenvironment. In this work, we used new 3D models combining several liver cell populations to evaluate immune and metabolic responses induced by yellow fever viruses. Modulations induced by both vaccine and wild-type strains were evaluated by a global transcriptomic approach using RNA-Seq technology and well-defined analysis methods. Our results show a greater permissivity of cellular models to YF 17D strain compared to the wild type YF Asibi. In addition, YF 17D infection leads to an early establishment of a complete antiviral response involving rapid detection of replicating forms of the virus, development of a strong type I and type III IFN responses, initiation of viral clearance and modulation of cellular and liver metabolism. Wild-type strain presents a significant delay in the establishment of these responses leading to potential alternative mechanisms for viral clearance and metabolic dysregulation. These data highlight the close interactions between the immune and metabolic systems in the liver.We suggest that the strong antiviral response induced by attenuated strain could contribute to the breakdown of liver tolerance and in vivo efficacy of the vaccine strain. In addition, the kinetics of immune responses, in combination with viral load, can determine the balance between the recovery and immunopathology after infection with wild type virus

Les inflammasomes sont des complexes protéiques intracellulaires qui ont un rôle majeur dans l'immunité innée. Leur activation conduit à la mort de la cellule dans un contexte hyperinflammatoire. Compte-tenu des effets potentiellement délétères, tissulaires et systémiques, les inflammasomes sont strictement régulés. A l'heure actuelle, la compréhension des mécanismes conduisant à leur activation et leur régulation reste partielle. Dans une première partie de cette thèse, nous avons utilisé une technique de biotinylation proximale (BioID) pour identifier les protéines interagissant avec l'inflammasome. Nous avons identifié 111 protéines dont la relation étroite avec l'inflammasome était vraisemblable. Parmi ces 111 protéines, 25% avaient d'ailleurs déjà été décrites comme des protéines interagissant avec le complexe. L'identification d'un adaptateur majeur de l'autophagie, p62/sequestosome-1 (p62), nous a conduit à focaliser notre attention sur son rôle dans la régulation de l'inflammasome. Nous avons d'abord démontré que l'interaction entre p62 et l'inflammasome existait, sur le plan biochimique. Par la suite, nous avons prouvé que p62 était un substrat du complexe et que l'activation de ce dernier entrainait le clivage de p62 au niveau d'un résidu aspartique en position 329. Enfin, nous avons caractérisé les conséquences fonctionnelles de ce clivage, en montrant que les fragments protéiques générés entrainaient une régulation positive ou négative du complexe. Nous avons alors émis l'hypothèse que p62 pourrait réguler l'inflammasome de manière différente selon le signal activateur. Dans une seconde partie, translationnelle, nous nous sommes intéressés aux conséquences des mutations dans la séquence de gènes codant les constituants de l'inflammasome ou des protéines régulatrices du complexe. Celles-ci sont à l'origine des maladies auto-inflammatoires monogéniques. Ces maladies sont caractérisées par des épisodes récurrents de fièvre associés variablement à d'autres symptômes systémiques. La plus fréquente est la fièvre méditerranéenne familiale (FMF), avec une prévalence estimée entre 1 et 5 pour 10 000 habitants en France. Les mutations du gène MEFV, codant la pyrine, sont à l'origine de la FMF. La pyrine peut induire la formation d'un inflammasome spécifique. Récemment, le mécanisme d'activation de l'inflammasome pyrine a été mieux caractérisé : certaines toxines (comme la toxine B du Clostridium difficile, TcdB) induisent l'activation de l'inflammasome pyrine. Nous avons utilisé ces nouvelles connaissances afin d'explorer les conséquences de l'activation de l'inflammasome pyrine par la TcdB dans les monocytes des patients atteints de FMF, comparés aux monocytes de donneurs sains. Nos résultats indiquent que ces mutations induisent un abaissement du seuil d'activation de l'inflammasome pyrine. Par ailleurs, les corrélations génotype/phénotype indiquent qu'il existe un effet de dosage génétique, en lien avec le nombre d'allèles mutés. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour les patients atteints de FMF, tant dans la compréhension de la physiopathologie que dans la possibilité de mise au point de tests fonctionnels pour le diagnostic de la maladie / Inflammasomes are intracellular multiprotein complexes that have a major role in innate immunity. Their activation leads to hyperinflammatory cell death. In view of potentially deleterious effects, the inflammasomes are strictly regulated. At present, the understanding of the mechanisms leading to their activation and regulation remains partial. In a first part of this thesis, we used a technique of proximity-dependent biotinylation (BioID) to identify the proteins interacting with the inflammasome. We identified 111 proteins with a close relationship to the inflammasome. Among these 111 proteins, 25% had already been described as proteins interacting with the complex. The identification of a major adaptor of autophagy, p62/sequestosome-1 (p62), led us to focus our attention on its role in the regulation of inflammasome. We first demonstrated that the interaction between p62 and inflammasome was real, at the biochemical level. Subsequently, we proved that p62 was a substrate of the complex and that the activation of the latter led to the cleavage of p62 at the aspartate 329. Finally, we characterized the functional consequences of this cleavage and showed that the protein fragments generated led to a positive or negative regulation of the complex. We thus hypothesized that p62 could regulate the inflammasome differently according to the activator signal. In a second translational part, we looked at the consequences of mutations in the sequence of genes coding components of the inflammasome or proteins regulating it. These are the cause of monogenic auto-inflammatory diseases. These diseases are characterized by recurrent episodes of fever associated with other systemic symptoms. The most frequent is Familial Mediterranean Fever (FMF), with prevalence estimated at between 1 and 5 per 10 000 inhabitants, in France. Mutations of the MEFV gene, encoding pyrin, cause FMF. Pyrine may trigger the formation of a specific inflammasome. Recently, the mechanism of activation of the pyrin inflammasome has been better characterized: toxins (such as toxin B of Clostridium difficile, TcdB) induce the activation of the pyrin inflammasome. We used this new knowledge to investigate the consequences of TcdB on pyrin inflammasome activation in monocytes from FMF patients compared to monocytes from healthy donors. Our results indicate that these mutations induce a decreased threshold of activation of the pyrin inflammasome. In addition, genotype / phenotype correlations indicate a gene-dosage effect, related to the number of mutated alleles. These results open new perspectives for patients with FMF, in understanding the pathophysiology of the diseass and in developing functional diagnostic tests

La fièvre boutonneuse Méditerranéenne (FBM) est due à Rickettsia conorii subsp. conorii, bactérie intracellulaire stricte. Cette maladie, initialement décrite comme bénigne, présente actuellement un taux de sévérité de l’ordre de 10% avec une augmentation de cette sévérité décrite dernièrement. Au cours d’une étude clinique rétrospective portant sur 161 cas de FBM, nous avons observé que le traitement par fluoroquinolones était associé à une évolution défavorable, ce qui à ce jour n’avait jamais été rapporté, alors que la doxycycline semble être protectrice. Nous avons également observé cet effet délétère des fluoroquinolones sur un modèle in vitro d’infection cellulaire à R. conorii, effet qui n’a pas été observé avec la doxycycline. Une des hypothèses pouvant expliquer cet effet est l’induction du module toxine-antitoxine par les fluoroquinolones. Ainsi nous avons montré que la ciprofloxacine modulait l’expression des gènes du couple toxine-antitoxine. Nous avons également montré que les statines pouvaient avoir un effet prophylactique au cours de l’infection par R. conorii. Enfin nous avons étudié la réponse de l’hôte au sein de l’escarre d’inoculation par une approche transcriptomique.Cette thèse a mis en évidence que les traitements reçus au cours de la FBM peuvent modifier le pronostic de cette maladie. Le choix des antibiotiques est donc crucial et doit faire l’objet d’études complémentaires. / Mediterranean spotted fever (MSF) is caused by Rickettsia conorii subsp. conorii, a strict intracellular bacterium. The disease initially described as benign presents currently rates of severity around 10% with an increase described recently. In a retrospective clinical study of 161 cases of MSF, we observed that treatment with fluoroquinolones was associated with an unfavourable outcome whereas doxycycline appeared to be protective. We also observed this deleterious effect of fluoroquinolones in vitro in a cellular model of R. conorii infection, which was not observed with doxycycline. One hypothesis that could explain this effect is the induction of toxin-antitoxin module by fluoroquinolones. Thus we have shown that ciprofloxacin modulates the gene expression of toxin-antitoxin module. We have also shown that statins may have a prophylactic effect during infection by R. conorii. Finally, we have studied the host response within the inoculation eschar by a transcriptomic approach. This thesis has shown that the treatment received during the MSF can change the prognosis of this disease. The choice of antibiotics is crucial, and should be subject to further studies.

La France est le pays industrialisé le plus touché par le paludisme d’importation avec environ 4735 de cas importés et répertoriés en 2016. Les voyageurs migrants, originaires des pays où sévit le paludisme et résidant en France, représentent 82,2 % des cas d’infections palustres. Cette thèse cherche principalement à analyser la question du recours à la prévention du risque palustre auprès des voyageurs migrants originaires des pays d’Afrique Subsaharienne de Bordeaux. À partir d’observations directes et d’entretiens individuels avec différents acteurs, cette recherche montre une hétérogénéité des situations d’exposition au risque palustre lors du retour temporaire au pays d’origine. Ce risque dépend des situations expérientielles, et socio-économiques, ainsi que des charges qu’il est supposé y assumer. Lorsque ces charges sont importantes, le voyageur migrant a tendance à hiérarchiser les risques, avec une non-priorisation du palustre au profit du risque de « toubabisation », socialement moins accepté. La non-priorisation du risque de paludisme est accentuée par une perception banalisante, ordinaire et quotidienne du paludisme en contexte de migration et par le non-remboursement de la chimioprophylaxie par la Caisse Nationale Assurance Maladie. Ce travail montre que le non recours à la chimioprophylaxie est influencé par l’absence d’expérience du paludisme en France et de paludisme grave dans le pays d’origine. Souvent, il faut que l’expérience de cette maladie soit vécue et perçue dans le pays d’accueil pour qu’elle induise un changement de perception et donc, un recours futur à la prévention. Sur le plan thérapeutique, cette thèse met en évidence des retards de diagnostic du paludisme en médecine générale. Ces retards sont causés par l’absence d’association de la « fièvre du retour » et des symptômes associés à un accès palustre, et par son « exotisme » en France. À ce titre, cette recherche apporte une contribution aux réflexions dans les champs de l’anthropologie de la santé et de l’anthropologie du risque lié au voyage avec comme exemple les voyageurs migrants exposés au risque palustre. / France is the industrialized country most assigned by import malaria with around 4735 imported and registered cases in 2016. Migrant travelers from malaria-affected countries residing in France account for 82.2% of all malaria cases. malaria infections. This thesis mainly seeks to analyze the issue of the use of malaria risk prevention among migrant travelers from sub-Saharan African countries in Bordeaux. Based on direct observations and individual interviews with different actors, this research shows the heterogeneity of situations of exposure to malaria risk during temporary return to the country of origin. This risk depends on the experiential and socio-economic situations, as well as the burdens it is supposed to assume. When these burdens are significant, the migrant traveler tends to prioritize the risks, with a non-prioritization of malaria control in favor of the risk of “toubabisation”, socially less accepted. The non-prioritization of the risk of malaria is accentuated by a banal, ordinary and daily perception of malaria in the context of migration and by the non-reimbursement of chemoprophylaxis by the National Health Insurance Fund. This work shows that the non-use of chemoprophylaxis is influenced by the lack of experience of malaria in France and severe malaria in the country of origin. Often, the experience of this disease must be experienced and perceived in the host country to induce a change of perception and therefore a future use of prevention. Therapeutically, this thesis highlights delayed diagnosis of malaria in general practice. These delays are caused by the lack of association of the “return fever” and symptoms associated with malaria, and by its “exoticism” in France. As such, this research contributes to reflections in the fields of anthropology of health and anthropology of travel risk, with the example of migrant travelers exposed to malaria risk.