La fibrillation atriale (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquent et dont la prévalence est en constante augmentation. Les extrasystoles déclenchant cette arythmie naissent le plus souvent des veines pulmonaires. Ainsi l’ablation des veines pulmonaires est devenue un traitement important de cette arythmie, surtout quand elle est paroxystique. Cependant le maintien de la FA est assuré par du substrat atrial pathologique.Le traitement endocavitaire de ce substrat comprend essentiellement l’ablation de potentielsfragmentés enregistrés en FA.Nous avons démontré que ces potentiels fragmentés existent aussi en rythme sinusal etqu’une partie de ces potentiels pouvait être générée par une activation vagale myocardiquelocale.Par ailleurs cette ablation de FA présente de nombresuses complications dont certaines sont potentiellement graves comme par exemple la tamponnade.Nous avons montré que la ponction transseptale nécessaire pour réaliser cette intervention pouvait être effectuée de manière sure en utilisant un monitorage du septum interatrial parechocardiographie endovasculaire utilisée par voie oesophagienne, diminuant ainsi le risque de tamponnade.Nous avons aussi montré que la présence d’une récidive d’arythmie précoce (<1 mois) postablationétait hautement prédictive d’une récidive tardive et qu’une réablation précoce dansle mois suivant la première intervention était efficace mais nécessitait un nombre plusimportant de procédures pour obtenir une efficacité stable dans le tempsPar ailleurs, nous avons montré que l’ablation de FA générait une importante inflammation systémique et que cette inflammation était associée à un taux plus faible de récidives précoces mais non tardives.Enfin nous avons montré qu’un cycle fibrillatoire rapide< 142 ms, une ancienneté de la FA >21 mois et une amplitude de l’onde fibrillatoire < 0.07 mV étaient des facteurs importants d’échec d’ablation de FA persistante. / Pas de résumé anglais

L'adénosine est un nucléoside ubiquitaire issu de la déphosphorylation de l'ATP qui est libéré par les cellules endothéliales et les myocytes lors de l'hypoxie, de l'ischémie ou du stress oxydatif. Elle exerce un contrôle puissant sur les systèmes nerveux, immunitaire et cardiovasculaire par l'intermédiaire de quatre récepteurs membranaires : A1R, A2AR, A2BR et A3R. La compréhension de l'implication du système adénosinergique dans le système cardiovasculaire implique la possibilité technique d'un dosage de l'adénosine endogène et la quantification de l'expression de ses récepteurs. L'adénosine ayant globalement une action hypotensive (via les récepteurs A2AR) et chronotrope négative (via les récepteurs A1R), nous nous sommes intéressés à son implication chez les patients présentant des syncopes neurocardiogéniques, la bradycardie et l'hypotension étant 2 signes cardinaux dans ce syndrome. Les manifestations cliniques de cette affection peuvent être reproduites par le test d'inclinaison (HUT) et/ou le test à l'ATP. Dans un premier temps nous avons réalisé des dosages d'adénosine plasmatiques chez ces patients au moment d'un test d'inclinaison. Les concentrations en adénosine étaient élevées chez les patients présentant un test positif. Par la suite, nous avons comparé les concentrations en adénosine plasmatiques et l'expression des récepteurs A2A en fonction du résultat du test d'inclinaison et du test à l'ATP. / Adenosine is a ubiquitous nucleoside that comes from the dephosphorylation of ATP and which is released during hypoxia or oxidative stress, by endothelial cells and myocytes. Adenosine interacts on its cell surface receptors, namely A1R, A2AR, A2BR and A3R, to exert physiological effects on target tissues. Our knowledge about the adenosinergic system was improved because of our ability to measure adenosine plasma levels and to quantify its receptors expression. Because adenosine, via A1 or A2A receptor activation leads to bradycardia and hypotension, we first tried to understand the implication of the adenosinergic system in patients with neurocardiogenic syncope (NMS for neutrally mediated syncope). Indeed, this syndrome is characterized by relative or absolute bradycardia associated with a drop in blood pressure and a loss of consciousness. The symptomatology can be reproduced by the tilt test (HUT) or by the intravenous administration of ATP (ATP test). First, we measured adenosine plasma levels in patients with NMS just before and during HUT. We found that adenosine plasma levels were higher in patients with a positive HUT. Then, we compared adenosine plasma levels and the expression of A2A receptors in patients with NMS depending on the result of HUT and ATP-test. We found that elevated adenosine plasma levels and A2A receptors overexpression were associated with positive HUT. On the opposite, low adenosine plasma levels and normal expression of A2A receptor were associated with positive ATP test.

La fibrillation atriale (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquent et dont la prévalence est en constante augmentation. Les extrasystoles déclenchant cette arythmie naissent le plus souvent des veines pulmonaires. Ainsi l'ablation des veines pulmonaires est devenue un traitement important de cette arythmie, surtout quand elle est paroxystique. Cependant le maintien de la FA est assuré par du substrat atrial pathologique.Le traitement endocavitaire de ce substrat comprend essentiellement l'ablation de potentielsfragmentés enregistrés en FA.Nous avons démontré que ces potentiels fragmentés existent aussi en rythme sinusal etqu'une partie de ces potentiels pouvait être générée par une activation vagale myocardiquelocale.Par ailleurs cette ablation de FA présente de nombresuses complications dont certaines sont potentiellement graves comme par exemple la tamponnade.Nous avons montré que la ponction transseptale nécessaire pour réaliser cette intervention pouvait être effectuée de manière sure en utilisant un monitorage du septum interatrial parechocardiographie endovasculaire utilisée par voie oesophagienne, diminuant ainsi le risque de tamponnade.Nous avons aussi montré que la présence d'une récidive d'arythmie précoce (<1 mois) postablationétait hautement prédictive d'une récidive tardive et qu'une réablation précoce dansle mois suivant la première intervention était efficace mais nécessitait un nombre plusimportant de procédures pour obtenir une efficacité stable dans le tempsPar ailleurs, nous avons montré que l'ablation de FA générait une importante inflammation systémique et que cette inflammation était associée à un taux plus faible de récidives précoces mais non tardives.Enfin nous avons montré qu'un cycle fibrillatoire rapide< 142 ms, une ancienneté de la FA >21 mois et une amplitude de l'onde fibrillatoire < 0.07 mV étaient des facteurs importants d'échec d'ablation de FA persistante.

La fibrillation atriale est la plus fréquente des arythmies cardiaques et sa physiopathologie reste mal comprise. Il n’existe pas actuellement de modèle animal dans lequel cette arythmie survienne de manière spontanée. Comme l’âge et l’hypertension artérielle sont deux facteurs de risque majeurs dela fibrillation atriale chez l’Homme, nous avons recherché si le rat spontanément hypertendu (SHR)vieillissant (11-13 mois d’âge) développe cette pathologie. Des enregistrements télémétriques de 24 h de l’électrocardiogramme (ECG) ont été réalisés dans 4 groupes de rats vigils. Ils ont révélé chez le rat SHR vieillissant la présence de nombreux épisodes de tachyarythmie atriale non soutenus, épisodes qui ne sont pas observés chez le rat SHR jeune ni chez lerat normotendu Wistar Kyoto jeune ou vieillissant. Les résultats rapportés ci-dessus ont été obtenus grâce à l’analyse visuelle de l’intégralité de chaque enregistrement ECG, ce qui représente une durée d’analyse incompatible avec des expérimentations de routine. Nous avons donc choisi de développer une méthode automatique de reconnaissance des arythmies atriales chez le rat vigil. Cette méthode utilise exclusivement les intervalles RR car les ondes P ne peuvent pas toujours être identifiées avec fiabilité dans les enregistrements télémétriques de l’ECG. Elle repère les motifs caractéristiques de tachyarythmie grâce à une structure d’automate, et présente une bonne performance sur les enregistrements télémétriques déjà réalisés. Le nouveau modèle animal, conjointement à la nouvelle méthode automatique d’analyse de l’ECG, devrait permettre de réaliser les analyses phénotypiques de qualité indispensables aux hypothèses physiopathologiques moléculaires actuellement avancées dans la fibrillation atriale. / Atrial fibrillation is the most common cardiac arrhythmia and its pathophysiology is still poorly understood. To date, there is no animal model in which the arrhythmia occurs spontaneously. As ageand hypertension are major risk factors of atrial fibrillation in humans, we examined whether the aging (11-13 months of age) spontaneously hypertensive rat (SHR) develops this pathology. Telemetric recordings of electrocardiogram (ECG) were obtained in four groups of conscious rats. They revealed the presence in the aging SHR of many non-sustained atrial tachyarrhythmic episodes that were observed neither in the young SHR nor in the young or aging normotensive Wistar Kyotorat. These results were obtained by visual examination of the whole ECG recordings, which is extremely time consuming and thus, not compatible with routine experiments. Therefore, we chose to develop an automated method to detect atrial arrhythmias in the conscious rat. This method only uses RR intervalsbecause P waves cannot always be accurately identified in telemetric recordings. It recognizes characteristicpatterns of tachyarrhythmia by using an automaton structure, and shows a good performance when applied to previously collected telemetric data. The new animal model, together with the new, automated method of ECG analysis, are expected to be extremely useful for producing high quality phenotypic data, which are necessary to test present molecular hypotheses of atrial fibrillation pathophysiology.

La fibrillation atriale (FA) est l'arythmie cardiaque la plus couramment rencontrée en pratique clinique. Sa pathophysiologie étant encore mal connue, elle est difficile à traiter. Plusieurs paramètres ont été décrits comme impliqués dans l'initiation de la fibrillation atriale ; cependant, les mécanismes précis d'initiation de la fibrillation atriale ne sont pas élucidés. Dans cette étude, des approches histologiques, biochimiques, transcriptomiques et génétiques seront abordées afin d'identifier les substrats intervenant dans l'initiation de la fibrillation atriale humaine. Ainsi, il a été mis en évidence des cellules interstitielles de type Cajal au sein des manchons myocardiques des veines pulmonaires pouvant être à l'origine des foyers ectopiques, une possible origine embryonnaire précoce via l'absence d'expression du gène pitx2 chez les patients en fibrillation atriale, une surexpression des voies du système nerveux autonome à la fois adrénergique et cholinergique, une modification du flux potassique du courant IKs via une intervention des protéines régulatrices KCNE et de protéines du cytosquelette musculaire. De plus, une des complications de la fibrillation atriale est la survenue d'accidents vasculaires cérébraux ; il a été montré dans cette étude une surexpression au niveau de l'oreillette gauche du facteur Von Willebrand chez les patients en fibrillation atriale ainsi qu'une augmentation du VEGF sérique dans la forme paroxystique de la fibrillation atriale. Ces nouvelles données permettent d'accroître les connaissances de la fibrillation atriale et d'envisager par la suite la possibilité de nouvelles stratégies thérapeutiques plus efficaces.

Cette thèse propose des algorithmes rapides pour les représentations parcimonieuses. Les représentations parcimonieuses consistent à approcher le signal par une combinaison linéaire de peu d'atomes choisis dans un dictionnaire redondant (plus d'atomes que la dimension du signal). Comment décomposer un signal donné sur un dictionnaire donné ? C'est un problème NP-complet. Les algorithmes approchés existants sont trop coûteux pour être employés sur de grands signaux ou bien calculent une approximation grossière. Nous proposons un nouvel algorithme, LocOMP, qui passe à l'échelle sans sacrifier la qualité d'approximation. LocOMP nécessite des dictionnaires locaux : la longueur du support d'un atome est petite devant celle du signal. Comment apprendre un dictionnaire qui permet la représentation parcimonieuse d'une famille de signaux donnée ? C'est un problème encore plus complexe : on le résout habituellement en itérant plusieurs décompositions parcimonieuses. Nous proposons une amélioration de l'algorithme d'Olshausen-Field qui optimise le dictionnaire par descente de gradient à pas fixe. Nous exprimons le pas optimal la descente. L'algorithme converge ainsi plus vite vers un meilleur dictionnaire. Enfin, nous avons appliqué ces outils pour isoler les signaux de fibrillation atriale dans l'électrocardiogramme du patient. La fibrillation atriale est une arythmie cardiaque : les atria tremblent au lieu de battre. On souhaite observer la fibrillation dans l'ECG, mais elle est mélangée à l'activité ventriculaire. Notre méthode de séparation est basée sur l'apprentissage d'un dictionnaire pour la fibrillation et un pour l'activité ventriculaire, tous deux appris sur le même ECG.

Nos travaux montrent qu’au cours de la fibrillation atriale (FA), les microparticules (MP) reflètent et contribuent à un état d’hypercoagulabilité et pro-inflammatoire. Leurs concentrations similaires dans les deux oreillettes de patients en FA témoignent d’une absence de différence de statut pro-thrombotique entre ces deux cavités cardiaques. Au cours des procédures d’ablation de FA, les concentrations de MP évoluent parallèlement à l’augmentation de l’activation cellulaire et plaquettaire. Nous avons également montré dans l'altération tissulaire des oreillettes en FA, l'importance de la sénescence qui évolue avec la progression du trouble du rythme. Nous avons caractérisé un modèle cellulaire de sénescence réplicative de cellules endothéliales auriculaires de porc permettant d'identifier l'apparition d'un phénotype pro-thrombotique, pro-inflammatoire, pro-adhésif et de mieux comprendre la physiologie de la cellule endothéliale atriale sénescente et le rôle majeur du système rénine-angiotensine dans ces mécanismes. / Our data evidence that during atrial fibrillation (AF), microparticles (MP) contribute to an enhanced hypercoagulable and pro-inflammatory state. Similar concentrations of MP measured in left and right atria of AF patients highlight the absence of chamber-specific enhanced thrombogenic status. During AF ablation procedures, MP concentrations progress in parallel with cell and platelet activation. We also showed that AF progression is strongly related to human atrial senescence burden pointing toward a possible network that links in human atrium, senescence burden, endothelial dysfunction, thrombogenicity and atrial remodeling. We also developed a model of left atrium endothelial cell replicative senescence providing compelling evidences indicating that atrial endothelial senescence promotes thrombogenicity, inflammation and proteolysis. These data underline the major role of renin-angiotensin system in endothelial atrial cell senescence.

Certaines arythmies cardiaques (comme la fibrillation atriale) peuvent être traitées par des ablations intracardiaques qui consistent à bruler les substrats endocardiaques spécifiques. Des lésions non-transmurales sont responsables des récidives d'arythmies. A ce jour, la profondeur de la lésion à l'intérieur de l'endocarde ne peut pas être déterminée avec précision durant les procédures. Ce travail exploratoire est basé sur la caractérisation de tissus biologiques (in vitro) dans la gamme des micro-ondes. Pour évaluer la profondeur de la brulure, une technique de réflexion avec une sonde coaxiale en contact avec les tissus est utilisée. Les mesures ont été réalisées sur une large gamme de fréquences (100 MHz à 6 GHz). La variation relative du coefficient de réflexion est étudiée afin de déterminer la profondeur de la brulure du tissu. Une évolution du signal est observée en fonction de la profondeur de brulure. La détermination de la profondeur de brulure du tissu dans un milieu liquide est alors possible. / Cardiac arrhythmia substrates may be treated by intracardiac ablations which consist in burning specific atrial or ventricular endocardial substrates. Created lesions which are not transmural may be responsible for arrhythmia recurrences. To date, the depth of the lesion inside the endocardium can't be assessed accurately during the procedures. Our experimental work has focused on microwave characterization of biological tissues (in vitro) to assess the burn depth. Using a reflection technique with a coaxial probe in contact with tissues, measurements were made over a wide frequency range (100 MHz to 6 GHz). The measured reflection coefficient is known to be directly related to the dielectric properties of the tissues. We therefore measured the relative variation of the reflection of the tissue. In order to determine the burn depth of the tissue, the imaginary part of the relative variation is studied as a function of the real part of the relative variation for each frequency. Thus, we observe an evolution of the signal as a function of the burn depth. The determination of the tissue burned depth in a liquid medium is possible.

Les activités électriques ectopiques à l’origine des épisodes de fibrillation atriale pourraient être dues à des échanges calciques anormaux dans les cardiomyocytes (CM) de veine pulmonaire (VP). Le cycle du calcium des CM de VP a donc été caractérisé et comparé à celui des CM d’oreillette gauche (OG) et de ventricule gauche (VG). Des outils ont été développés pour mesurer la régularité d’organisation des réseaux de tubules transverses et la contractilité des CM de VP. Contrairement aux CM d’OG et de VG, l’organisation hétérogène du réseau de tubules dans la population des CM de VP conduit à une grande variabilité de forme des transitoires calciques et d’amplitude de contraction. Au sein des VP, ces différents types de CM sont regroupés en îlots. La fréquence des libérations calciques spontanées est également plus grande dans les CM de VP que dans ceux d’OG et de VG. La population des CM de VP présente une dynamique calcique aux caractéristiques uniques pouvant être source d’arythmies. / Ectopic foci leading to atrial fibrillation episodes might be due to abnormal calcium handling by the pulmonary vein (PV) cardiomyocytes (CM). Therefore, the calcium cycle of PV CM was characterized and compared to those of left atria (LA) and left ventricle (LV) CM. Some tools have been developed to measure the organization of transverse tubular networks and contractility of PV CM. Unlike LA and LV CM, the heterogeneous organization of the tubular networks in the PV CM population leads to wide ranges of calcium transient shapes and contraction amplitudes. Within the whole PV, these different types of CM are gathered in islets. The frequency of spontaneous calcium release is also higher in PV CM than in LA and LV CM. The special features of the calcium handling properties of the PV CM population could be a source of arrhythmias.

La fibrillation atriale (FA) est l’arythmie soutenue la plus fréquente ; elle entraine une majoration significative de la morbidité et de la mortalité. Les mécanismes qui en sont responsables sont encore incomplètement connus, et sa prise en charge n’est pas optimale. Afin de mieux comprendre la physiopathologie de la FA, nous avons mené différents travaux sur des coeurs de moutons isolés et perfusés par un système de Langendorff mais également en créant un modèle chronique de FA persistante de longue durée. Dans un modèle ovin de FA persistante, nous avons ainsi démontré que la fréquence dominante (DF) de la FA augmentait progressivement pendant les premières semaines de l’arythmie, alors que les épisodes étaient paroxystiques, phénomène en rapport avec le raccourcissement de la durée du potentiel d’action secondaire au remodelage électrophysiologique. La DF se stabilisait dès lors que la FA devenait persistante, une fois le remodelage électrophysiologique maximal. L’accélération de la DF (dDF/dt) était significativement corrélée au temps nécessaire à la transition vers la FA persistante. Le remodelage structurel n’apparaissait que secondairement, une fois l’arythmie devenue persistante. Sur le plan thérapeutique, nous avons étudié les mécanismes anti-arythmiques de la chloroquine (bloqueur d’IK1) et de la ranolazine (bloqueur d’INa), molécules entrainant un ralentissement de la fréquence de rotation des rotors, une diminution de la DF et un retour en rythme sinusal. Ces travaux nous ont permis de mieux appréhender le rôle des ces courants ioniques dans le maintien de la FA. Enfin, nous avons démontré l’efficacité de l’ablation de la FA en utilisant le cryoballon (CB) de deuxième génération, efficacité grevée d’un taux de parésie du nerf phrénique élevé, dont nous avons pu prédire la survenue à l’aide d’un prédicteur simple, la distance entre le bord du CB et la cathéter permettant de stimuler le nerf phrénique pendant l’application. Une meilleure compréhension des mécanismes à l’origine de l’initiation et du maintien de cette arythmie, ainsi qu’une meilleure prise en charge thérapeutique permettraient d’améliorer la qualité de vie des patients et d’en diminuer le taux de complications. / Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained arrhythmia, significantly increasing patients’ morbidity and mortality. The mechanisms explaining the initiation and maintenance of the arrhythmia are incompletely understood, and the current treatment strategy is suboptimal. To better understand the pathophysiology of AF, we conducted various projects using Langendorff-perfused sheep hearts and a chronic model of long-standing persistent AF. In the model of persistent AF, we demonstrated that dominant frequency (DF) progressively increases during the first weeks of the arrhythmia, during its paroxysmal stage, due to the electrophysiological remodeling resulting in atrial action potential shortening. DF stabilizes once the electrophysiological remodeling is maximal, and the arrhythmia becomes persitent. The rate of DF increase (dDF/dt) was strongly correlated with the time to persistent AF. Structural remodeling appears secondarily, once transition has occured. We also studied the anti-arrhythmic mechanisms of chloroquine (IK1 blocker) and ranolazine (INa blocker), which slow the frequency of rotation of rotors, decrease the DF and favor reversal to sinus rhythm. These projects helped us to better understand the importance of these currents in AF dynamics. Lastly, we demonstrated the increased efficacy of AF ablation when using the second generation cryoballoon (CB), which regrettably increases the occurrence of phrenic nerve palsy. A simple, reliable predictor of this complication was found, the distance between the lateral edge of the CB and the phrenic nerve stimulating catheter. A better understanding of the mechanisms underlying the initiation and maintenance of AF, in conjunction with better therapeutic strategies will help to improve patients’ quality of life and decrease the complications of the arrhythmia.