Pneumonia intersticial familiar (PIF) é definida como a ocorrência de pelo menos dois casos de pneumonia intersticial fibrosante em uma mesma família biológica. Apesar do avanço sobre o tema em anos recentes, ainda não há estudos brasileiros nessa área. O objetivo deste estudo foi caracterizar uma amostra de pacientes brasileiros com PIF quanto aos aspectos clínicos, radiológicos, anatomopatológicos e genéticos, bem como analisar os respectivos comprimentos teloméricos (CT). Entre março de 2014 e novembro de 2017 foi realizada uma busca ativa por casos de PIF. Os pacientes identificados foram submetidos a testes de função pulmonar; tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) de tórax e a coleta de amostras de sangue. Ainda foram realizadas avaliações empregando ficha clínica padronizada. Amostras de tecido pulmonar foram obtidas e revisadas em seis casos. Empregando-se um kit apropriado, DNA genômico foi extraído de células brancas do sangue periférico. A avaliação do CT foi feita pelo método de Southern blot. Um painel envolvendo 154 genes de interesse foi desenvolvido pelo grupo de pesquisa e construído pela empresa Agilent Technologies. A pesquisa desses genes foi realizada empregando-se técnicas de sequenciamento de nova geração (NGS-Illumina). Foram selecionados 35 pacientes, com idade mediana de 66 (35,5-89,3) anos. Tabagismo e outras exposições ambientais estiveram presentes em 45,7% e 80% dos casos, respectivamente. Estertores finos foram identificados em 91,4% dos pacientes e baqueteamento digital em 20%. Os testes de função pulmonar foram classificados como restritivos em 20 (57,1%), normais em 10 (28,6%), inespecíficos em 4 (11,45) e obstrutivo leve em 1 (2,9%). A DCO esteve reduzida nos 30 pacientes em que foi possível pesquisá-la. Padrão típico de PIU na TCAR foi detectado em 6 (17,1%) pacientes e padrão indeterminado para PIU em outros 4 (11,4%). A maioria dos casos, 25 (71,4%), exibiu padrão tomográficoinconsistente com PIU. A revisão do material anatomopatológico revelou pneumonite intersticial com acentuação bronquiolocêntrica em quatro indivíduos. A grande maioria (85,7%) mostrou CTs inferiores ao percentil 50%. Quatro indivíduos exibiram CTs curtos e um muito curto. Foram identificadas variantes genéticas comuns no promotor do gene MUC5B (rs35705950), nos genes TOLLIP (rs111521887, rs5743894 e rs5743890) ou TERT (rs2736100) em 90% dos casos. Detectaram-se ainda sete variantes raras distintas. As alterações c.2594G>A e c.2146G>A do gene TERT, e c.394C>T do gene RTEL1, previamente descritas e associadas a telomeropatias. Uma anormalidade de TERT (c.1730G>A) e outra de RTEL1 (c.2299C>T) inéditas. Duas outras variantes raras encontradas já conhecidas, ainda não haviam sido associadas a doenças pulmonares: gene SHQ1 (c.828_831del) e gene WRAP53 (c.1558dupG). Em conclusão, pacientes brasileiros com PIF demonstram acentuada heterogeneidade fenotípica e genotípica. Este estudo identificou ainda duas novas variantes genéticas raras associadas a PIF e dois possíveis novos genes implicados na patogênese dessa doença. / Familial interstitial pneumonia (FIP) is defined as the occurrence of at least two cases of interstitial fibrosing pneumonias in the same biological family. Despite advances in the field in recent years, there are no Brazilian studies in this area. The aim of this study was to characterize a sample of Brazilian patients with PIF regarding clinical, radiological, histological and genetic aspects, as well as to analyze the respective telomeric lengths (TL). Between March 2014 and November 2017 an active search was conducted for FIP cases. The patients identified were submitted to pulmonary function tests, high resolution computed tomography (HRCT) of the chest and the collection of blood samples. In addition, a standardized clinical file was also fulfilled. Pulmonary tissue samples were obtained and reviewed in six cases. Using a suitable kit, genomic DNA was extracted from white peripheral blood cells. The TL measurements were done by Southern blot method. A panel of 154 genes of interest was developed by the research group and built by Agilent Technologies. Research on these genes was carried out using next generation sequencing techniques (NGSIllumina). Thirty-five patients were selected, with a median age of 66 (35.5-89.3) years. Smoking and other environmental exposures were present in, respectively, 45.7% and 80% of the cases. Fine crackles were identified in 91.4% of patients and digital clubbing in 20%. Pulmonary function tests were classified as restrictive in 20 (57.1%), normal in 10 (28.6%), non-specific in 4 (11.45) and mild obstructive in 1 (2.9%). The DLCO was reduced in the 30 patients in whom it was possible to investigate it. Typical pattern of UIP in HRCT was detected in 6 (17.1%) patients and undetermined pattern for UIP in another 4 (11.4%). The majority of cases, 25 (71.4%), showed a tomographic pattern inconsistent with UIP. The review of histological material revealed interstitial pneumonitis with bronchiolocentric accentuation in four individuals. The vast majority (85.7%) showed TL lower than the 50th percentile. Four individuals had short TL and one a very short TL. Commongenetic variants were identified in the MUC5B gene promoter (rs35705950), in the TOLLIP genes (rs111521887, rs5743894 and rs5743890) or TERT (rs2736100) in 90% of the cases. Seven different rare variants were also detected: the changes c.2594G> A and c.2146G> A of the TERT gene, and c.394C> T of the RTEL1 gene, previously described and associated with telomeropathy; one previously unknown abnormality of TERT (c.1730G> A) and another of RTEL1 (c.2299C> T); two additional rare genetic variants, had not yet been associated with pulmonary diseases: SHQ1 gene (c.828_831del) and WRAP53 gene (c.1558dupG). In conclusion, FIP Brazilian patients demonstrate marked phenotypic and genotypic heterogeneity. This study also identified two new rare genetic variants associated with FIP and two other possible new genes implicated in the pathogenesis of this disease.

A fibrose pulmonar é uma via comum de várias doenças agudas e crônicas do interstício pulmonar que pode resultar na cicatrização anormal do pulmão. Há acúmulo excessivo das proteínas da matriz extracelular levando a desestruturação das paredes alveolares, e consequente perda das trocas gasosas pelos pulmões. As células NKT são grande fonte de citocinas e podem ser cruciais na polarização de macrófagos para o fenótipo M2. O projeto tem a hipótese de que as células NKT podem influenciar o desenvolvimento da fibrose pulmonar via modulação de macrófagos. Para isso, animais selvagens e knockout para células NKT invariante (Ja18-/-) foram submetidos ao protocolo de indução de fibrose pulmonar pela bleomicina. Os resultados indicam que o grupo Ja18-/- assim como os grupos experimentais que receberam agonistas para células NKT apresentaram uma proteção contra a fibrose pulmonar uma vez que houve menor síntese de hidroxiprolina, deposição de colágeno, citocinas pró-fibróticas e a manutenção de macrófagos M1 no tecido pulmonar. / Pulmonary fibrosis is a common pathway of various acute and chronic interstitial lung diseases that may result in abnormal healing of the lung. There is excessive accumulation of extracellular matrix proteins, leading to disruption of the alveolar walls and the consequent loss of gas exchange through the lungs. NKT cells are a big source of cytokines and may be crucial in the polarization of macrophages to the M2 phenotype. This project has hypothesized that NKT cells can influence the development of pulmonary fibrosis through modulation of macrophages. For this, wild and knockout invariant NKT cells (Ja18-/-) mice were subjected to the protocol of bleomycin induced pulmonary fibrosis. The results indicate that the group Ja18-/- as well as the experimental groups receiving agonists for NKT cells showed protection against lung fibrosis since there was less synthesis of hydroxyproline, collagen deposition, pro-fibrotic cytokines and maintenance of macrophages M1 in lung tissue.

Introdução: Pneumopatias que cursam com hipóxia crônica, como a doença pulmonar obstrutiva crônica, podem ser acompanhadas por alterações cognitivas secundárias a queda prolongada da saturação de oxigênio. Objetivo: 1) Averiguar se existem alterações cognitivas nos pacientes com fibrose pulmonar idiopática; 2) Caso estejam presentes, avaliar o seu perfil neuropsicológico e 3) Verificar se há correlação entre a gravidade da doença e desempenho cognitivo. Métodos: Vinte e um pacientes com diagnóstico de fibrose pulmonar idiopática foram selecionados do Ambulatório de Doenças do Interstício Pulmonar da Divisão de Pneumologia do Hospital das Clínicas da USP e foram submetidos a exame neurológico convencional, testes laboratoriais, neuroimagem, avaliação neuropsicológica abrangente e prova de função pulmonar. O grupo controle consistiu de vinte indivíduos não dementes clinicamente saudáveis equiparados por sexo, idade, escolaridade e nível sócio-econômico com o grupo anterior. Resultados: Os resultados do Mini-exame do estado mental, fluência verbal (categoria frutas), Teste de memória de figuras-aprendizado, Teste de dígito-símbolo e o Teste de trilhas parte B apresentaram diferença entre os dois grupos (p < 0,05). Conclusões: O estudo mostrou que os pacientes com fibrose pulmonar idiopática apresentam desempenho pior que o grupo controle em testes de funções executivas e velocidade de processamento mental, o que vai ao encontro com a hipótese de uma encefalopatia do tipo subcortical, semelhante àquela encontrada em pacientes com outras doenças pulmonares que cursam com hipóxia. É necessária a confirmação desses resultados com testes de tempo de reação mais precisos / Background: Lung disease with hypoxaemia as chronic pulmonary obstructive disease may be associated with cognitive impairment caused by continuous fall in oxygen saturation. Objective: 1) to identity if there is cognitive impairment in patients with idiopathic pulmonary fibrosis; 2) if present, to evaluate the neuropsychological profile of these alterations and 3) to verify if there is correlation of disease severity and cognitive performance. Methods: Twenty-one patients with idiopathic pulmonary fibrosis were selected from the Interstitial Lung disease Out-patient Clinic and were submitted throughout conventional neurological exam, blood lab, neuroimaging, broad neuropsychological and lung function evaluation. The control group consisted of twenty non-demented healthy subjects paired by gender, age, schooling and socio-economic level. Results: The Mini-mental state examination, Semantic verbal fluency (fruit category), learning item of the Brief Cognitive Battery, Digit symbol test and Trail making part B results were different between both groups (p < 0.05). Conclusions: This study showed that patients with IPF performed worse in tests of executive functions and mental speed, which is congruent with the hypotheses of encephalopathy of subcortical type similar to the one found in patients with other lung hypoxaemic disease. These results should be confirmed with more accurate reaction time tests

INTRODUÇÃO: As doenças pulmonares intersticiais fibrosantes (DPIFs) se caracterizam por dispneia, intolerância aos esforços e prejuízo da qualidade de vida. Apesar de existirem vários mecanismos implicados, a fisiopatologia da dispneia e limitação aos esforços não é completamente elucidada. A disfunção da musculatura ventilatória tem sido postulada como um fator envolvido. O objetivo do estudo foi investigar a ocorrência de disfunção muscular ventilatória em pacientes com DPIF comparados a indivíduos sadios, e correlacionar a disfunção muscular com a qualidade de vida, dispneia e intolerância ao exercício. METODOLOGIA: Foi realizado um estudo prospectivo, caso-controle envolvendo 62 indivíduos, sendo 31 pacientes com DPIF e 31 voluntários sadios. Os indivíduos foram avaliados em 2 visitas. Na visita 1 foram avaliados o grau de dispneia (escala de MRCm), a qualidade de vida (SGRQ), a função pulmonar, e o desempenho num teste de caminhada de 6 minutos (TC6M) além de caracterização da mobilidade e espessura do diafragma ao ultrassom (US). Na visita 2, foram avaliadas:1) a força muscular ventilatória estática volitiva (PImáx, PEmáx, SNIP, PesSniff, PgaSniff, PdiSniff, e PgaTosse) e não volitiva através da estimulação magnética bilateral do nervo frênico (TwPes, TwPga e TwPdi) e das raízes dorsais em T10 (TwT10Pga); 2) a sincronia toracoabdominal (por pletismografia de indutância); 3) o recrutamento dos músculo inspiratórios (eletromiografia de superfície do musculo escaleno) e expiratórios (eletromiografia de superfície do musculo obliquo externo). A seguir foi realizado um teste de exercicio cardiopulmonar (TECP) em cicloergômetro limitado por sintomas. As medidas de força muscular não volitiva foram repetidas após o TECP para investigar a ocorrência de fadiga muscular ventilatória. RESULTADOS: os pacientes com DPIFs apresentavam: dispneia aos esforços; limitação do desempenho no TC6M e prejuízo de qualidade de vida. Os pacientes com DPIF apresentaram redução da mobilidade diafragmática na respiração profunda, aumento da espessura na CRF e redução da fração de espessamento do diafragma ao US. Não houve diferenças entre pacientes e controles na força muscular volitiva e não volitiva e na proporção de fadiga ins e expiratória após o esforço. Contudo, os pacientes apresentaram fadiga ventilatória em cargas menores de exercicio. Nos pacientes com DPIF houve uma redução no desempenho do exercicio associada a uma limitação ventilatória, dessaturação e dispneia. Os pacientes com DPIF apresentaram uma proporção maior de assincronia no pico do exercício além de maior recrutamento do musculo escaleno. As relações entre a força ventilatória inspiratória e o os volumes pulmonares indicaram um desacoplamento neuromecânico (DNM) que se correlacionou com a dispneia nos pacientes com DPIF. CONCLUSÕES: Os pacientes com DPIF apresentam disfunção muscular ventilatória ao repouso caracterizado pela redução da mobilidade do diafragma na respiração profunda, aumento da espessura e redução da fração de espessamento. Ao esforço, na DPIF, a disfunção muscular ventilatória foi caracterizada pela ocorrência de fadiga ventilatória em baixas cargas de exercicio, recrutamento predominante dos músculos inspiratórios acessórios, assincronia toracoabdominal e desacoplamento neuromecânico que contribuíram para limitação do desempenho e dispneia / INTRODUCTION: fibrosing interstitial lung diseases (FILDs) are characterized by dyspnea, exercise intolerance and impaired quality of life. While there are several mechanisms involved, the occurrence of dyspnea and exercise limitation is not fully elucidated. The dysfunction of the respiratory muscles has been postulated as a contributing factor. The aim of the study was to investigate the occurrence of respiratory muscle dysfunction in patients with FILDs compared to healthy subjects and to correlate respiratory muscle dysfunction with quality of life, dyspnea and exercise intolerance. METHODS: A prospective, case-control study involving 62 subjects, 31 patients with FILD and 31 healthy volunteers. Subjects were evaluated in two visits. At visit 1, subjects underwent clinical evaluation to access dyspnea (MRCm), quality of life (SGRQ), pulmonary function and also characterization of mobility and thickness of the diaphragm on ultrasound (US). Subjects performed a 6-minute walk test (6MWT). In the second visit were evaluated: 1) maximum static respiratory pressures through volitional (MIP, MEP, SNIP, PesSniff, PgaSniff, PdiSniff and PgaCough) and non-volitional methods - cervical Twitchs (TwPes, TwPga and TwPdi) and T10 Twitchs (TwT10Pga); 2) thoracoabdominal synchrony (by respiratory inductance plethysmography); 3) recruitment of inspiratory muscle (surface electromyography of scalene muscle) and expiratory (surface electromyography of the external oblique muscle). Then, subjects performed an incremental cardiopulmonary exercise testing (CPET). The non-volitional muscle strength measures were repeated after the CPET to investigate the occurrence of fatigue. RESULTS: The patients with FILDs exhibited dyspnea on exertion; limited performance on 6MWT and impaired quality of life. On ultrasound, patients with FILD had decreased diaphragmatic mobility during deep breathing, increased thickness in the functional residual capacity (FRC) and reduced diaphragm thickness fraction. Between patients and controls, there were no differences in volitional and non-volitional strength and in the occurrence of respiratory fatigue. However, patients presented respiratory fatigue under lower exercise loads. In patients with FILD there was a decrease in exercise performance associated with ventilatory limitation, desaturation and dyspnea. Patients with FILD had a higher proportion of asynchrony at exercise peak and greater recruitment of the scalene muscle. In patients with FILD, higher inspiratory effort- displacement ratios indicated a neuromechanical uncoupling (DNM) that correlated with dyspnea. CONCLUSIONS: Patients with FILD exhibited respiratory muscle dysfunction at rest characterized by the reduction of diaphragmatic mobility in deep breathing, increased thickness on FRC and reduced thickness fraction. In FILD, exercise was associated with respiratory muscle dysfunction characterized by the occurrence of respiratory fatigue, thoracoabdominal asynchrony, greater recruitment of inspiratory muscles and neuromechanical uncoupling that contributed to limiting the performance and dyspnea

INTRODUÇÃO: As doenças pulmonares intersticiais fibrosantes (DPIFs) se caracterizam por dispneia, intolerância aos esforços e prejuízo da qualidade de vida. Apesar de existirem vários mecanismos implicados, a fisiopatologia da dispneia e limitação aos esforços não é completamente elucidada. A disfunção da musculatura ventilatória tem sido postulada como um fator envolvido. O objetivo do estudo foi investigar a ocorrência de disfunção muscular ventilatória em pacientes com DPIF comparados a indivíduos sadios, e correlacionar a disfunção muscular com a qualidade de vida, dispneia e intolerância ao exercício. METODOLOGIA: Foi realizado um estudo prospectivo, caso-controle envolvendo 62 indivíduos, sendo 31 pacientes com DPIF e 31 voluntários sadios. Os indivíduos foram avaliados em 2 visitas. Na visita 1 foram avaliados o grau de dispneia (escala de MRCm), a qualidade de vida (SGRQ), a função pulmonar, e o desempenho num teste de caminhada de 6 minutos (TC6M) além de caracterização da mobilidade e espessura do diafragma ao ultrassom (US). Na visita 2, foram avaliadas:1) a força muscular ventilatória estática volitiva (PImáx, PEmáx, SNIP, PesSniff, PgaSniff, PdiSniff, e PgaTosse) e não volitiva através da estimulação magnética bilateral do nervo frênico (TwPes, TwPga e TwPdi) e das raízes dorsais em T10 (TwT10Pga); 2) a sincronia toracoabdominal (por pletismografia de indutância); 3) o recrutamento dos músculo inspiratórios (eletromiografia de superfície do musculo escaleno) e expiratórios (eletromiografia de superfície do musculo obliquo externo). A seguir foi realizado um teste de exercicio cardiopulmonar (TECP) em cicloergômetro limitado por sintomas. As medidas de força muscular não volitiva foram repetidas após o TECP para investigar a ocorrência de fadiga muscular ventilatória. RESULTADOS: os pacientes com DPIFs apresentavam: dispneia aos esforços; limitação do desempenho no TC6M e prejuízo de qualidade de vida. Os pacientes com DPIF apresentaram redução da mobilidade diafragmática na respiração profunda, aumento da espessura na CRF e redução da fração de espessamento do diafragma ao US. Não houve diferenças entre pacientes e controles na força muscular volitiva e não volitiva e na proporção de fadiga ins e expiratória após o esforço. Contudo, os pacientes apresentaram fadiga ventilatória em cargas menores de exercicio. Nos pacientes com DPIF houve uma redução no desempenho do exercicio associada a uma limitação ventilatória, dessaturação e dispneia. Os pacientes com DPIF apresentaram uma proporção maior de assincronia no pico do exercício além de maior recrutamento do musculo escaleno. As relações entre a força ventilatória inspiratória e o os volumes pulmonares indicaram um desacoplamento neuromecânico (DNM) que se correlacionou com a dispneia nos pacientes com DPIF. CONCLUSÕES: Os pacientes com DPIF apresentam disfunção muscular ventilatória ao repouso caracterizado pela redução da mobilidade do diafragma na respiração profunda, aumento da espessura e redução da fração de espessamento. Ao esforço, na DPIF, a disfunção muscular ventilatória foi caracterizada pela ocorrência de fadiga ventilatória em baixas cargas de exercicio, recrutamento predominante dos músculos inspiratórios acessórios, assincronia toracoabdominal e desacoplamento neuromecânico que contribuíram para limitação do desempenho e dispneia / INTRODUCTION: fibrosing interstitial lung diseases (FILDs) are characterized by dyspnea, exercise intolerance and impaired quality of life. While there are several mechanisms involved, the occurrence of dyspnea and exercise limitation is not fully elucidated. The dysfunction of the respiratory muscles has been postulated as a contributing factor. The aim of the study was to investigate the occurrence of respiratory muscle dysfunction in patients with FILDs compared to healthy subjects and to correlate respiratory muscle dysfunction with quality of life, dyspnea and exercise intolerance. METHODS: A prospective, case-control study involving 62 subjects, 31 patients with FILD and 31 healthy volunteers. Subjects were evaluated in two visits. At visit 1, subjects underwent clinical evaluation to access dyspnea (MRCm), quality of life (SGRQ), pulmonary function and also characterization of mobility and thickness of the diaphragm on ultrasound (US). Subjects performed a 6-minute walk test (6MWT). In the second visit were evaluated: 1) maximum static respiratory pressures through volitional (MIP, MEP, SNIP, PesSniff, PgaSniff, PdiSniff and PgaCough) and non-volitional methods - cervical Twitchs (TwPes, TwPga and TwPdi) and T10 Twitchs (TwT10Pga); 2) thoracoabdominal synchrony (by respiratory inductance plethysmography); 3) recruitment of inspiratory muscle (surface electromyography of scalene muscle) and expiratory (surface electromyography of the external oblique muscle). Then, subjects performed an incremental cardiopulmonary exercise testing (CPET). The non-volitional muscle strength measures were repeated after the CPET to investigate the occurrence of fatigue. RESULTS: The patients with FILDs exhibited dyspnea on exertion; limited performance on 6MWT and impaired quality of life. On ultrasound, patients with FILD had decreased diaphragmatic mobility during deep breathing, increased thickness in the functional residual capacity (FRC) and reduced diaphragm thickness fraction. Between patients and controls, there were no differences in volitional and non-volitional strength and in the occurrence of respiratory fatigue. However, patients presented respiratory fatigue under lower exercise loads. In patients with FILD there was a decrease in exercise performance associated with ventilatory limitation, desaturation and dyspnea. Patients with FILD had a higher proportion of asynchrony at exercise peak and greater recruitment of the scalene muscle. In patients with FILD, higher inspiratory effort- displacement ratios indicated a neuromechanical uncoupling (DNM) that correlated with dyspnea. CONCLUSIONS: Patients with FILD exhibited respiratory muscle dysfunction at rest characterized by the reduction of diaphragmatic mobility in deep breathing, increased thickness on FRC and reduced thickness fraction. In FILD, exercise was associated with respiratory muscle dysfunction characterized by the occurrence of respiratory fatigue, thoracoabdominal asynchrony, greater recruitment of inspiratory muscles and neuromechanical uncoupling that contributed to limiting the performance and dyspnea

O objetivo desse estudo foi avaliar o comprometimento de pequenas vias aéreas na Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) analisando curvas Pressão- Volume (PV) do sistema respiratório. Coletamos curvas PV de doze pacientes antes da biopsia pulmonar, que confirmou FPI em sete pacientes e Pneumonite de Hipersensibilidade em cinco. Todas as curvas foram ajustadas com modelo sigmóide, V = a + b / (1 + e -(P-c/d)), e exponencial V = A - B . e -k.P (aplicado apenas à parte superior). O modelo exponencial, apesar do bom ajuste à parte superior, não representou a parte inicial da curva, gerando parâmetros sem significado. O modelo sigmóide ajustou bem toda a curva e gerou parâmetros com significado fisiológico, que sugerem a presença de colapso de pequenas vias aéreas na FPI. / The objective of this study was to evaluate small airways compromise in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) using pressure-volume (PV) curves of the respiratory system. We collected PV curves from twelve patients before lung biopsy, which confirmed IPF in seven patients and Hipersensitivity Pneumonia in five. All curves were fitted with a sigmoid model, V = a + b / (1 + e -(P-c/d)), and an exponential model, V = A - B . e -k.P (applied only to the superior part of the curve). The exponential model, despite having a good fit to the superior part of the curve, did not represent the initial part, and yielded parameters with no physiological meaning. The sigmoid model had a good fit to the entire curve and yielded parameters with physiological meaning, suggesting the presence of small airways collapse in IPF.

A despeito dos avanços ocorridos na área de medicina intensiva nos últimos vinte anos, a síndrome da angústia respiratória do adulto ( SARA ) permanece como uma importante causa de mortalidade e morbidade em doentes criticamente enfermos. Novas abordagens experimentais são claramente necessárias para que o prognóstico desses pacientes seja melhorado. o presente estudo tem como objetivos: a) Reproduzir um modelo experimental de SARA no qual uma única instilação intratraqueal de 1,5 unidades de bleomicina intratraqueal em ratas WISTAR reproduz o quadro histológico encontrado na SARA em humanos. b) Avaliar se o heparinóide polissulfato de pentosan, um inibidor do fator básico de crescimento dos fibroblastos e da angiogênese é capaz de bloquear a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal. No primeiro experimento foram utilizadas 36 ratas da raça Wistar, divididas em grupos de 6. Cada grupo constou de três animais controle e três animais que receberam o tratamento. Os grupos foram sacrificados nos seguintes intervalos após as instilações intratraqueais: 1 hora, 6 horas, 24 horas, 7 dias, 15 dias e 30 dias. Os achados histopatológicos foram os seguintes: li Os grupos controle possuem arquitetura pulmonar normal. li Nos animais tratados, na primeira hora existe um quadro de mastocitose difusa nos espaços intraalveolares. li Na sexta hora o quadro histopatológico é idêntico ao grupo anterior. li Na vigésima-quarta hora existe uma alveolite mononuc1ear, quebra da barreira alvéolo-capilar, presença de inúmeros macrófagos intraalveolares, vasculite mononuc1ear e lesões em endotélio vascular. li No sétimo dia inicia-se o processo de fibrose intersticial, com intenso processo de reepitelização alveolar. • No décimo-quinto dia a fibrose pulmonar toma-se mais evidente, com áreas de distorção da arquitetura alveolar e áreas de retração pleural. • No trigésimo dia ocorre uma diminuição do infiltrado mononuc1ear intersticial. Existem áreas de faveolamento e de pontes entre as áreas de fibrose. Em uma segunda etapa avaliou-se, através de análise de imagem, o efeito do polissulfato de pentosan por via subcutânea, na dose de 25 mglkgldia, por 15 dias, sobre a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal. Nesta etapa foram utilizadas 40 ratas da raça W/STAR, assim distribuídas em 4 grupos de 10 animais cada. Grupo 1- Salina intratraqueal Grupo Salina intratraqueal + bleomicina Grupo 3- Salina intratraqueal + PPS Grupo 4- Salina intratraqueal + bleomicina + PPS De uma maneira inesperada as ratas do grupo 4 apresentavam uma maior percentagem de fibrose pulmonar quando comparados aos ratos do grupo 2 ( p< 0,05 ). As ratas dos grupos 1 e 3 não apresentavam fibrose pulmonar. Além disso as ratas do grupo 4 perderam peso ( - 59,3g em média ), em discordância com os outros grupos deste estudo que ganharam peso (p< 0,05). Concluímos que o modelo animal descrito neste estudo possui, em todas as suas etapas, claras semelhanças histopatológicas com a síndrome da angustia respiratória do adulto encontrado em humanos. O polissulfato de pentosan por via subcutânea na dose de 25 mg/kg/dia, por 15 dias, não protege contra a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal e induz um quadro de caquexia. / In spite of the advances in criticaI care medicine, over the Iast twenty years, the acute respiratory distress syndrome (ARDS) remains an important cause of morbidity and mortality in critically ill patients. New therapeutic altematives are c1early necessary in order to improve the prognosis of these patients. The purposes ofthis study are: a) To Reproduce an experimental modeI in which one sigle instillation of 1,5 units of bleomycin reproduces the histologicaI features observed in humans with the acute respiratory distress syndrome. b) To evaluate if the heparinoid pentosan polyssulfate, an inhibitor of basic fibroblast growth factor and of angiogenesis, is abIe to bIock the puImonary fibrosis induced by intratraqueal bIeomycin. In the first experiment, thirty-six female WISTAR rats were divided in groups of six each. Each group contained three controI animaIs and three animaIs that received the treatment. The groups were sacrified in the following intervaIs after the intratraqueaI instiIattions: one hour, six hours, twenty-four hours, seven days, fifteen days and thirty days. The histopathological findings were: • The control groups had normal pulmonary architecture. • In the first hour there is a diffuse mastocitosis in the alveolar spaces. • In the sixth hour the histopathological findings are identical to the above rnentioned. • In the twenty-fourth hour there is a mononuclear alveolitis, the presence of innumerable intralveolar macrophages, a mononuclear vasculitis and lesions in the vascular endothelium. • In the seventh day the process of pulrnonary fibrosis begins, with na intense process of reepithelization ofthe alveolar walls. • In the fifteenth day the pulmonary fibrosis is more evident and there are areas of scarring ofthe alveolar architecture and areas of pleural retraction. • In the thirtieth day there is a decrease in the intensity of the mononuclear infiltrate. Areas of "honey combing" and the formation of bridges joining the areas of fibrosis, were also seen. In a second phase, the action of subcutaneous pentosan polyssulfate , in the dose of of 25 mg/kg/day, for fifteen days, on the pulmonary fibrosis induced by bleomycin was studied. In this phase, forty female WISTAR rats were divided in the following groups often each. Group 1- Intratracheal saline Group 2- Intratracheal saline + bleomycin Group 3- Intratracheal saline + PPS Group 4- Intratracheal saline + bleomycin + PPS Quite unexpectedilly the rats of group four had a greater percentage of fibrosis when compared to group 2 (p< 0.05). Groups 1 and 3 had no evidence ofpulmonary fibrosis. Besides this, the animaIs of group 4 lost weight ( mean of 59.3 g), a fact In discordance with the other groups ofthis study ( p< 0,05). We conclude that the animal model described in this study has a similar histopathological picture when compared with the acute respiratory distress syndrome in humans. Subcutaneously infused pentosan polysulfate in the dose of 25 mg/kg/day, for fifteen days, does not inhibit the pulmonary fibrosis induced by intratracheal bIeomycin and induces cachexia in these animals.

A despeito dos avanços ocorridos na área de medicina intensiva nos últimos vinte anos, a síndrome da angústia respiratória do adulto ( SARA ) permanece como uma importante causa de mortalidade e morbidade em doentes criticamente enfermos. Novas abordagens experimentais são claramente necessárias para que o prognóstico desses pacientes seja melhorado. o presente estudo tem como objetivos: a) Reproduzir um modelo experimental de SARA no qual uma única instilação intratraqueal de 1,5 unidades de bleomicina intratraqueal em ratas WISTAR reproduz o quadro histológico encontrado na SARA em humanos. b) Avaliar se o heparinóide polissulfato de pentosan, um inibidor do fator básico de crescimento dos fibroblastos e da angiogênese é capaz de bloquear a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal. No primeiro experimento foram utilizadas 36 ratas da raça Wistar, divididas em grupos de 6. Cada grupo constou de três animais controle e três animais que receberam o tratamento. Os grupos foram sacrificados nos seguintes intervalos após as instilações intratraqueais: 1 hora, 6 horas, 24 horas, 7 dias, 15 dias e 30 dias. Os achados histopatológicos foram os seguintes: li Os grupos controle possuem arquitetura pulmonar normal. li Nos animais tratados, na primeira hora existe um quadro de mastocitose difusa nos espaços intraalveolares. li Na sexta hora o quadro histopatológico é idêntico ao grupo anterior. li Na vigésima-quarta hora existe uma alveolite mononuc1ear, quebra da barreira alvéolo-capilar, presença de inúmeros macrófagos intraalveolares, vasculite mononuc1ear e lesões em endotélio vascular. li No sétimo dia inicia-se o processo de fibrose intersticial, com intenso processo de reepitelização alveolar. • No décimo-quinto dia a fibrose pulmonar toma-se mais evidente, com áreas de distorção da arquitetura alveolar e áreas de retração pleural. • No trigésimo dia ocorre uma diminuição do infiltrado mononuc1ear intersticial. Existem áreas de faveolamento e de pontes entre as áreas de fibrose. Em uma segunda etapa avaliou-se, através de análise de imagem, o efeito do polissulfato de pentosan por via subcutânea, na dose de 25 mglkgldia, por 15 dias, sobre a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal. Nesta etapa foram utilizadas 40 ratas da raça W/STAR, assim distribuídas em 4 grupos de 10 animais cada. Grupo 1- Salina intratraqueal Grupo Salina intratraqueal + bleomicina Grupo 3- Salina intratraqueal + PPS Grupo 4- Salina intratraqueal + bleomicina + PPS De uma maneira inesperada as ratas do grupo 4 apresentavam uma maior percentagem de fibrose pulmonar quando comparados aos ratos do grupo 2 ( p< 0,05 ). As ratas dos grupos 1 e 3 não apresentavam fibrose pulmonar. Além disso as ratas do grupo 4 perderam peso ( - 59,3g em média ), em discordância com os outros grupos deste estudo que ganharam peso (p< 0,05). Concluímos que o modelo animal descrito neste estudo possui, em todas as suas etapas, claras semelhanças histopatológicas com a síndrome da angustia respiratória do adulto encontrado em humanos. O polissulfato de pentosan por via subcutânea na dose de 25 mg/kg/dia, por 15 dias, não protege contra a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal e induz um quadro de caquexia. / In spite of the advances in criticaI care medicine, over the Iast twenty years, the acute respiratory distress syndrome (ARDS) remains an important cause of morbidity and mortality in critically ill patients. New therapeutic altematives are c1early necessary in order to improve the prognosis of these patients. The purposes ofthis study are: a) To Reproduce an experimental modeI in which one sigle instillation of 1,5 units of bleomycin reproduces the histologicaI features observed in humans with the acute respiratory distress syndrome. b) To evaluate if the heparinoid pentosan polyssulfate, an inhibitor of basic fibroblast growth factor and of angiogenesis, is abIe to bIock the puImonary fibrosis induced by intratraqueal bIeomycin. In the first experiment, thirty-six female WISTAR rats were divided in groups of six each. Each group contained three controI animaIs and three animaIs that received the treatment. The groups were sacrified in the following intervaIs after the intratraqueaI instiIattions: one hour, six hours, twenty-four hours, seven days, fifteen days and thirty days. The histopathological findings were: • The control groups had normal pulmonary architecture. • In the first hour there is a diffuse mastocitosis in the alveolar spaces. • In the sixth hour the histopathological findings are identical to the above rnentioned. • In the twenty-fourth hour there is a mononuclear alveolitis, the presence of innumerable intralveolar macrophages, a mononuclear vasculitis and lesions in the vascular endothelium. • In the seventh day the process of pulrnonary fibrosis begins, with na intense process of reepithelization ofthe alveolar walls. • In the fifteenth day the pulmonary fibrosis is more evident and there are areas of scarring ofthe alveolar architecture and areas of pleural retraction. • In the thirtieth day there is a decrease in the intensity of the mononuclear infiltrate. Areas of "honey combing" and the formation of bridges joining the areas of fibrosis, were also seen. In a second phase, the action of subcutaneous pentosan polyssulfate , in the dose of of 25 mg/kg/day, for fifteen days, on the pulmonary fibrosis induced by bleomycin was studied. In this phase, forty female WISTAR rats were divided in the following groups often each. Group 1- Intratracheal saline Group 2- Intratracheal saline + bleomycin Group 3- Intratracheal saline + PPS Group 4- Intratracheal saline + bleomycin + PPS Quite unexpectedilly the rats of group four had a greater percentage of fibrosis when compared to group 2 (p< 0.05). Groups 1 and 3 had no evidence ofpulmonary fibrosis. Besides this, the animaIs of group 4 lost weight ( mean of 59.3 g), a fact In discordance with the other groups ofthis study ( p< 0,05). We conclude that the animal model described in this study has a similar histopathological picture when compared with the acute respiratory distress syndrome in humans. Subcutaneously infused pentosan polysulfate in the dose of 25 mg/kg/day, for fifteen days, does not inhibit the pulmonary fibrosis induced by intratracheal bIeomycin and induces cachexia in these animals.

O objetivo desse estudo foi avaliar o comprometimento de pequenas vias aéreas na Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) analisando curvas Pressão- Volume (PV) do sistema respiratório. Coletamos curvas PV de doze pacientes antes da biopsia pulmonar, que confirmou FPI em sete pacientes e Pneumonite de Hipersensibilidade em cinco. Todas as curvas foram ajustadas com modelo sigmóide, V = a + b / (1 + e -(P-c/d)), e exponencial V = A - B . e -k.P (aplicado apenas à parte superior). O modelo exponencial, apesar do bom ajuste à parte superior, não representou a parte inicial da curva, gerando parâmetros sem significado. O modelo sigmóide ajustou bem toda a curva e gerou parâmetros com significado fisiológico, que sugerem a presença de colapso de pequenas vias aéreas na FPI. / The objective of this study was to evaluate small airways compromise in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) using pressure-volume (PV) curves of the respiratory system. We collected PV curves from twelve patients before lung biopsy, which confirmed IPF in seven patients and Hipersensitivity Pneumonia in five. All curves were fitted with a sigmoid model, V = a + b / (1 + e -(P-c/d)), and an exponential model, V = A - B . e -k.P (applied only to the superior part of the curve). The exponential model, despite having a good fit to the superior part of the curve, did not represent the initial part, and yielded parameters with no physiological meaning. The sigmoid model had a good fit to the entire curve and yielded parameters with physiological meaning, suggesting the presence of small airways collapse in IPF.

A despeito dos avanços ocorridos na área de medicina intensiva nos últimos vinte anos, a síndrome da angústia respiratória do adulto ( SARA ) permanece como uma importante causa de mortalidade e morbidade em doentes criticamente enfermos. Novas abordagens experimentais são claramente necessárias para que o prognóstico desses pacientes seja melhorado. o presente estudo tem como objetivos: a) Reproduzir um modelo experimental de SARA no qual uma única instilação intratraqueal de 1,5 unidades de bleomicina intratraqueal em ratas WISTAR reproduz o quadro histológico encontrado na SARA em humanos. b) Avaliar se o heparinóide polissulfato de pentosan, um inibidor do fator básico de crescimento dos fibroblastos e da angiogênese é capaz de bloquear a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal. No primeiro experimento foram utilizadas 36 ratas da raça Wistar, divididas em grupos de 6. Cada grupo constou de três animais controle e três animais que receberam o tratamento. Os grupos foram sacrificados nos seguintes intervalos após as instilações intratraqueais: 1 hora, 6 horas, 24 horas, 7 dias, 15 dias e 30 dias. Os achados histopatológicos foram os seguintes: li Os grupos controle possuem arquitetura pulmonar normal. li Nos animais tratados, na primeira hora existe um quadro de mastocitose difusa nos espaços intraalveolares. li Na sexta hora o quadro histopatológico é idêntico ao grupo anterior. li Na vigésima-quarta hora existe uma alveolite mononuc1ear, quebra da barreira alvéolo-capilar, presença de inúmeros macrófagos intraalveolares, vasculite mononuc1ear e lesões em endotélio vascular. li No sétimo dia inicia-se o processo de fibrose intersticial, com intenso processo de reepitelização alveolar. • No décimo-quinto dia a fibrose pulmonar toma-se mais evidente, com áreas de distorção da arquitetura alveolar e áreas de retração pleural. • No trigésimo dia ocorre uma diminuição do infiltrado mononuc1ear intersticial. Existem áreas de faveolamento e de pontes entre as áreas de fibrose. Em uma segunda etapa avaliou-se, através de análise de imagem, o efeito do polissulfato de pentosan por via subcutânea, na dose de 25 mglkgldia, por 15 dias, sobre a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal. Nesta etapa foram utilizadas 40 ratas da raça W/STAR, assim distribuídas em 4 grupos de 10 animais cada. Grupo 1- Salina intratraqueal Grupo Salina intratraqueal + bleomicina Grupo 3- Salina intratraqueal + PPS Grupo 4- Salina intratraqueal + bleomicina + PPS De uma maneira inesperada as ratas do grupo 4 apresentavam uma maior percentagem de fibrose pulmonar quando comparados aos ratos do grupo 2 ( p< 0,05 ). As ratas dos grupos 1 e 3 não apresentavam fibrose pulmonar. Além disso as ratas do grupo 4 perderam peso ( - 59,3g em média ), em discordância com os outros grupos deste estudo que ganharam peso (p< 0,05). Concluímos que o modelo animal descrito neste estudo possui, em todas as suas etapas, claras semelhanças histopatológicas com a síndrome da angustia respiratória do adulto encontrado em humanos. O polissulfato de pentosan por via subcutânea na dose de 25 mg/kg/dia, por 15 dias, não protege contra a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal e induz um quadro de caquexia. / In spite of the advances in criticaI care medicine, over the Iast twenty years, the acute respiratory distress syndrome (ARDS) remains an important cause of morbidity and mortality in critically ill patients. New therapeutic altematives are c1early necessary in order to improve the prognosis of these patients. The purposes ofthis study are: a) To Reproduce an experimental modeI in which one sigle instillation of 1,5 units of bleomycin reproduces the histologicaI features observed in humans with the acute respiratory distress syndrome. b) To evaluate if the heparinoid pentosan polyssulfate, an inhibitor of basic fibroblast growth factor and of angiogenesis, is abIe to bIock the puImonary fibrosis induced by intratraqueal bIeomycin. In the first experiment, thirty-six female WISTAR rats were divided in groups of six each. Each group contained three controI animaIs and three animaIs that received the treatment. The groups were sacrified in the following intervaIs after the intratraqueaI instiIattions: one hour, six hours, twenty-four hours, seven days, fifteen days and thirty days. The histopathological findings were: • The control groups had normal pulmonary architecture. • In the first hour there is a diffuse mastocitosis in the alveolar spaces. • In the sixth hour the histopathological findings are identical to the above rnentioned. • In the twenty-fourth hour there is a mononuclear alveolitis, the presence of innumerable intralveolar macrophages, a mononuclear vasculitis and lesions in the vascular endothelium. • In the seventh day the process of pulrnonary fibrosis begins, with na intense process of reepithelization ofthe alveolar walls. • In the fifteenth day the pulmonary fibrosis is more evident and there are areas of scarring ofthe alveolar architecture and areas of pleural retraction. • In the thirtieth day there is a decrease in the intensity of the mononuclear infiltrate. Areas of "honey combing" and the formation of bridges joining the areas of fibrosis, were also seen. In a second phase, the action of subcutaneous pentosan polyssulfate , in the dose of of 25 mg/kg/day, for fifteen days, on the pulmonary fibrosis induced by bleomycin was studied. In this phase, forty female WISTAR rats were divided in the following groups often each. Group 1- Intratracheal saline Group 2- Intratracheal saline + bleomycin Group 3- Intratracheal saline + PPS Group 4- Intratracheal saline + bleomycin + PPS Quite unexpectedilly the rats of group four had a greater percentage of fibrosis when compared to group 2 (p< 0.05). Groups 1 and 3 had no evidence ofpulmonary fibrosis. Besides this, the animaIs of group 4 lost weight ( mean of 59.3 g), a fact In discordance with the other groups ofthis study ( p< 0,05). We conclude that the animal model described in this study has a similar histopathological picture when compared with the acute respiratory distress syndrome in humans. Subcutaneously infused pentosan polysulfate in the dose of 25 mg/kg/day, for fifteen days, does not inhibit the pulmonary fibrosis induced by intratracheal bIeomycin and induces cachexia in these animals.