A patogênese da Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI/PIU), doença fibroproliferativa crônica, é caracterizada por um processo de reparação anormal com acentuada deposição de matriz extra celular. Neste contexto, a importância das alterações vasculares na evolução da FPI/PIU permanece controversa.O presente estudo objetiva quantificar as alterações histopatológicas da macro e microcirculação pulmonar na FPI/PIU e seu valor prognóstico. Foram avaliados retrospectivamente as biópsias pulmonares e a sobrevida de 36 pacientes com FPI/PIU. Na biópsia pulmonar, as lesões do parênquima foram analisadas através da quantificação do grau de atividade fibrogênica (leve, moderado e acentuado). A quantificação das alterações vasculares foi feita isoladamente nas áreas normais, de colapso alveolar e de fibrose mural organizante. A macrocirculação foi estudada através da análise semiquantitativa das artérias pré acinares quanto ao grau de lesão vascular, grau de oclusão e da espessura da parede do vaso, e quantificação de fibras elásticas e de colágeno vasculares. No estudo da microcirculação, os capilares foram analisados quanto a densidade capilar, através de imunomarcador endotelial (CD34), e a disfunção endotelial, através do aumento da expressão de moléculas de adesão (VCAM1, ICAM1, E-Selectina). As biópsias de 5 pulmões normais foram utilizadas como controles. À análise da macrocirculação, quanto maior o grau de atividade fibrogênica, mais acentuado foi o grau de lesão vascular (p=0,007), da espessura (p<0,05) e da quantificação de fibras de colágeno (p<0,001) e elástica (p=0,002) vasculares. Quanto à microcirculação, a densidade microvascular (CD34) nas áreas de pulmão normal (p<0,001) e colapso alveolar (p<0,01) foram maiores que no grupo controle. Pacientes com atividade fibrogênica leve (p=0,2) e moderada (p=0,08) apresentaram tendência a aumento da densidade vascular nas áreas normais comparados aos pacientes com atividade fibrogênica acentuada. A disfunção endoletial (VCAM1, ICAM1 e E-selectina) foi maior em pacientes com FPI/PIU que em controles normais (p<0,05), e ocorreu, principalmente, nas áreas de fibrose mural organizante. A disfunção endotelial (VCAM1+) nas áreas normais aumentou conforme maior o grau de atividade fibrogênica (p=0,01). Pacientes com maior quantificação de fibras de colágeno e elástica na parede do vaso (p=0,04; p=0,03; Teste Log Rank) e maior disfunção endotelial (VCAM1+) nas áreas fibrose mural organizante (p=0,027) apresentaram menor sobrevida. A maior densidade microvascular nas áreas não fibróticas correlacionou-se com sobrevida maior (p=0,04). Observamos a existência de remodelamento vascular na macro e microcirculação pulmonar dos pacientes com fibrose pulmonar idiopática que ocorre de maneira heterogênea e paralela ao remodelamento parenquimatoso. Essas alterações correlacionam-se com a sobrevida, permitindo formular uma hipótese de participação dos eventos vasculares na patogênese da FPI/UIP / The Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF/UIP), a chronic fibroproliferative disease, is characterized by a process of impaired wound healing with extracellular matrix deposition. In this context, the importance of the vascular alterations in the evolution of IPF/UIP remains controversial. The present study aims to quantify the histopatological alterations in the pulmonary macro and microcirculation in IPF/UIP and their prognostic value. Pulmonary biopsies and the survival of 36 patients with IPF/UIP were evaluated retrospectivately. In the pulmonary biopsy, the parenchyma remodeling was analyzed through the quantification of the fibrogenic activity level (minimal, moderate and severe). The quantification of the vascular alterations was done isolately in the normal, alveolar collapsed and mural-organizing fibrosing areas. The macrocirculation was studied through the semiquantitative analysis of pre acinar artery, according to the degree of vascular lesion, occlusion and thickness of the vessel wall, and quantification of vascular collagen and elastic deposition. Microcirculation analysis was performed measuring capillary density (CD34), and endothelial dysfunction (VCAM1, ICAM1, E-Selectina). The biopsies of 5 normal lungs were used as control. Macrocirculation analysis showed that degree of fibrogenic activity directly correlated with: degree of vascular lesion (p=0,007), thickness of vessel wall (p<0,05) and quantification of vascular collagen (p<0,001) and elastic fibers (p=0,002). Regarding microcirculation, the capillary vascular density (CD34) in normal (p<0,001) and alveolar collapsed (p<0,01) areas were higher than control group. Patients with minimal (p=0,2) and moderate (p=0,08) fibrogenic activity had a tendency to higher vascular density in normal areas compared to patients with severe fibrogenic activity. The endothelial dysfunction (VCAM1, ICAM1, E-selectina) was more intense in patients with IPF/PIU than normal controls (p<0,05), and it occurred, mainly, in mural-organizing fibrosing areas. In normal areas, endothelial dysfunction (VCAM1+) correlated with the degree of fibrogenic activity (p=0,01). Shorter survival correlated with collagen and elastic fibers deposition in wall vessels (p=0,04; p=0,03 Test Log Rank) and endothelial dysfunction (VCAM1+) in mural-organizing fibrosing areas (p=0,027), while microvascular density in non-fibrotic areas was related to longer survival (p=0,04). We observed the presence of vascular remodeling in pulmonary macro and microcirculation of IPF patients, which occurs in a heterogeneous and parallel way with parenchyma remodeling. These alterations were related to survival, enabling us to formulate a hypothesis of the participation of vascular events on IPF pathogenesis

A fibrose pulmonar é uma via comum de várias doenças agudas e crônicas do interstício pulmonar que pode resultar na cicatrização anormal do pulmão. Há acúmulo excessivo das proteínas da matriz extracelular levando a desestruturação das paredes alveolares, e consequente perda das trocas gasosas pelos pulmões. As células NKT são grande fonte de citocinas e podem ser cruciais na polarização de macrófagos para o fenótipo M2. O projeto tem a hipótese de que as células NKT podem influenciar o desenvolvimento da fibrose pulmonar via modulação de macrófagos. Para isso, animais selvagens e knockout para células NKT invariante (Ja18-/-) foram submetidos ao protocolo de indução de fibrose pulmonar pela bleomicina. Os resultados indicam que o grupo Ja18-/- assim como os grupos experimentais que receberam agonistas para células NKT apresentaram uma proteção contra a fibrose pulmonar uma vez que houve menor síntese de hidroxiprolina, deposição de colágeno, citocinas pró-fibróticas e a manutenção de macrófagos M1 no tecido pulmonar. / Pulmonary fibrosis is a common pathway of various acute and chronic interstitial lung diseases that may result in abnormal healing of the lung. There is excessive accumulation of extracellular matrix proteins, leading to disruption of the alveolar walls and the consequent loss of gas exchange through the lungs. NKT cells are a big source of cytokines and may be crucial in the polarization of macrophages to the M2 phenotype. This project has hypothesized that NKT cells can influence the development of pulmonary fibrosis through modulation of macrophages. For this, wild and knockout invariant NKT cells (Ja18-/-) mice were subjected to the protocol of bleomycin induced pulmonary fibrosis. The results indicate that the group Ja18-/- as well as the experimental groups receiving agonists for NKT cells showed protection against lung fibrosis since there was less synthesis of hydroxyproline, collagen deposition, pro-fibrotic cytokines and maintenance of macrophages M1 in lung tissue.

Pneumonia intersticial familiar (PIF) é definida como a ocorrência de pelo menos dois casos de pneumonia intersticial fibrosante em uma mesma família biológica. Apesar do avanço sobre o tema em anos recentes, ainda não há estudos brasileiros nessa área. O objetivo deste estudo foi caracterizar uma amostra de pacientes brasileiros com PIF quanto aos aspectos clínicos, radiológicos, anatomopatológicos e genéticos, bem como analisar os respectivos comprimentos teloméricos (CT). Entre março de 2014 e novembro de 2017 foi realizada uma busca ativa por casos de PIF. Os pacientes identificados foram submetidos a testes de função pulmonar; tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) de tórax e a coleta de amostras de sangue. Ainda foram realizadas avaliações empregando ficha clínica padronizada. Amostras de tecido pulmonar foram obtidas e revisadas em seis casos. Empregando-se um kit apropriado, DNA genômico foi extraído de células brancas do sangue periférico. A avaliação do CT foi feita pelo método de Southern blot. Um painel envolvendo 154 genes de interesse foi desenvolvido pelo grupo de pesquisa e construído pela empresa Agilent Technologies. A pesquisa desses genes foi realizada empregando-se técnicas de sequenciamento de nova geração (NGS-Illumina). Foram selecionados 35 pacientes, com idade mediana de 66 (35,5-89,3) anos. Tabagismo e outras exposições ambientais estiveram presentes em 45,7% e 80% dos casos, respectivamente. Estertores finos foram identificados em 91,4% dos pacientes e baqueteamento digital em 20%. Os testes de função pulmonar foram classificados como restritivos em 20 (57,1%), normais em 10 (28,6%), inespecíficos em 4 (11,45) e obstrutivo leve em 1 (2,9%). A DCO esteve reduzida nos 30 pacientes em que foi possível pesquisá-la. Padrão típico de PIU na TCAR foi detectado em 6 (17,1%) pacientes e padrão indeterminado para PIU em outros 4 (11,4%). A maioria dos casos, 25 (71,4%), exibiu padrão tomográficoinconsistente com PIU. A revisão do material anatomopatológico revelou pneumonite intersticial com acentuação bronquiolocêntrica em quatro indivíduos. A grande maioria (85,7%) mostrou CTs inferiores ao percentil 50%. Quatro indivíduos exibiram CTs curtos e um muito curto. Foram identificadas variantes genéticas comuns no promotor do gene MUC5B (rs35705950), nos genes TOLLIP (rs111521887, rs5743894 e rs5743890) ou TERT (rs2736100) em 90% dos casos. Detectaram-se ainda sete variantes raras distintas. As alterações c.2594G>A e c.2146G>A do gene TERT, e c.394C>T do gene RTEL1, previamente descritas e associadas a telomeropatias. Uma anormalidade de TERT (c.1730G>A) e outra de RTEL1 (c.2299C>T) inéditas. Duas outras variantes raras encontradas já conhecidas, ainda não haviam sido associadas a doenças pulmonares: gene SHQ1 (c.828_831del) e gene WRAP53 (c.1558dupG). Em conclusão, pacientes brasileiros com PIF demonstram acentuada heterogeneidade fenotípica e genotípica. Este estudo identificou ainda duas novas variantes genéticas raras associadas a PIF e dois possíveis novos genes implicados na patogênese dessa doença. / Familial interstitial pneumonia (FIP) is defined as the occurrence of at least two cases of interstitial fibrosing pneumonias in the same biological family. Despite advances in the field in recent years, there are no Brazilian studies in this area. The aim of this study was to characterize a sample of Brazilian patients with PIF regarding clinical, radiological, histological and genetic aspects, as well as to analyze the respective telomeric lengths (TL). Between March 2014 and November 2017 an active search was conducted for FIP cases. The patients identified were submitted to pulmonary function tests, high resolution computed tomography (HRCT) of the chest and the collection of blood samples. In addition, a standardized clinical file was also fulfilled. Pulmonary tissue samples were obtained and reviewed in six cases. Using a suitable kit, genomic DNA was extracted from white peripheral blood cells. The TL measurements were done by Southern blot method. A panel of 154 genes of interest was developed by the research group and built by Agilent Technologies. Research on these genes was carried out using next generation sequencing techniques (NGSIllumina). Thirty-five patients were selected, with a median age of 66 (35.5-89.3) years. Smoking and other environmental exposures were present in, respectively, 45.7% and 80% of the cases. Fine crackles were identified in 91.4% of patients and digital clubbing in 20%. Pulmonary function tests were classified as restrictive in 20 (57.1%), normal in 10 (28.6%), non-specific in 4 (11.45) and mild obstructive in 1 (2.9%). The DLCO was reduced in the 30 patients in whom it was possible to investigate it. Typical pattern of UIP in HRCT was detected in 6 (17.1%) patients and undetermined pattern for UIP in another 4 (11.4%). The majority of cases, 25 (71.4%), showed a tomographic pattern inconsistent with UIP. The review of histological material revealed interstitial pneumonitis with bronchiolocentric accentuation in four individuals. The vast majority (85.7%) showed TL lower than the 50th percentile. Four individuals had short TL and one a very short TL. Commongenetic variants were identified in the MUC5B gene promoter (rs35705950), in the TOLLIP genes (rs111521887, rs5743894 and rs5743890) or TERT (rs2736100) in 90% of the cases. Seven different rare variants were also detected: the changes c.2594G> A and c.2146G> A of the TERT gene, and c.394C> T of the RTEL1 gene, previously described and associated with telomeropathy; one previously unknown abnormality of TERT (c.1730G> A) and another of RTEL1 (c.2299C> T); two additional rare genetic variants, had not yet been associated with pulmonary diseases: SHQ1 gene (c.828_831del) and WRAP53 gene (c.1558dupG). In conclusion, FIP Brazilian patients demonstrate marked phenotypic and genotypic heterogeneity. This study also identified two new rare genetic variants associated with FIP and two other possible new genes implicated in the pathogenesis of this disease.

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Orientador: Rinaldo Poncio Mendes / Banca: Silvio Alencar Marques / Banca: Mário Léon Silva Vergara / Banca: Anamaria Mello Miranda Paniago / Banca: Gil Bernard / Resumo: Não há estudos publicados que tenham comparado itraconazol (ITC), associação sulfametoxazol-trimetoprim (cotrimoxazol - CMX) e ITC seguido de CMX (ITC/CMX), no tratamento da paracoccidioidomicose (PCM). Este estudo foi realizado para comparar eficácia, efetividade, segurança e tempos necessários para se alcançar cura clínica e sorológica em pacientes com PCM tratados com ITC ou CMX, antifúngicos mais utilizados nessa micose. Foi conduzido um estudo quasi-experimental em 177 pacientes com diagnóstico confirmado ou provável de PCM, virgens de tratamento ou com doença reativada e há pelo menos seis meses sem antifúngicos. Foram consideradas duas fases no tratamento: 1) inicial ou de ataque, mantido até se obter cura clínica e normalização da velocidade de hemossedimentação; 2) complementar, mantido até obtenção da cura sorológica. A comparação de médias foi feita pelo teste de Mann-Whitney, a de freqüências pelo teste do chi-quadrado e das variáveis em função do tempo pelas curvas de Kaplan-Meier e regressão de Cox, utilizando-se p≤0,05 para indicação de diferenças significantes. No tratamento de ataque, 47 pacientes tratados com ITC e 130 que receberam CMX não revelaram diferença de eficácia e efetividade, mas foi menor o tempo de cura clínica para os que receberam ITC que os tratados com CMX (105 vs 159 dias; p=0,001), em especial pacientes com forma crônica. No tratamento complementar, eficácia e efetividade foram similares nos três tratamentos, porém o tempo de cura sorológica foi menor com ITC (161 dias) e CMX (495 dias) do que com ITC/CMX (881 dias) [p=0,02]. Os preditores independentes de menor tempo de cura sorológica foram tratamento com ITC [razão de risco = 6,61; IC95% (2,01- 21,75)] e CMX [razão de risco = 5,11;IC95% (1,91-13,67)]). A prevalência de efeitos colaterais foi menor com ITC (6,4%) do que com CMX (20,0%; p=0,03). Este estudo revelou ... / Abstract: Not available / Doutor

Orientador: Alexandra Ivo de Medeiros / Banca: Alexandre Salgado Basso / Banca: Alexander Batista-Duharte / Resumo: A fagocitose, por células dendríticas (CD), de células apoptóticas (CA) infectadas induz a produção de TGF-β, IL-6 e IL-23, propiciando um microambiente com condições ideais para diferenciação de células Th17. Recentes resultados obtidos por nosso grupo demonstram que a fagocitose, por CD, de células apoptóticas infectadas resulta também na produção de altos IL- 1 e PGE2. A presença destes mediadores solúveis foi capaz de induzir a diferenciação de células Th17, in vitro, no entanto, a inibição da síntese de PGE2, pelo tratamento com inibidor não seletivo da COX (Indometacina), resultou no aumento da porcentagem destes linfócitos. Neste estudo foi avaliado o efeito da fagocitose de células apoptóticas infectadas com Escherichia coli (CA+Ec) na diferenciação de células Th17 in vivo e o efeito de PGE2 neste processo. A instilação de animais com CA+Ec, induziu a produção das citocinas IL-6, IL-1β e TGF-β no pulmão, o que sugere que a presença de CA+Ec é capaz de gerar um microambiente favorável para induzir a diferenciação Th17. A instilação de CA+Ec promoveu a diferenciação de células Th17, assim como a produção de IL-17. Porém, o tratamento com inibidor de COX resultou no aumento na porcentagem e no número de células Th17 no pulmão. A presença destas células resultou no aumento na porcentagem de neutrófilos no tecido pulmonar que parece refletir na diminuição da carga bacteriana recuperada do pulmão, quando comparado com animais que não receberam o tratamento. Assim, o conjunto destes resultados sugere que a fagocitose de CA+E. coli promove a diferenciação de células Th17. No entanto, a secreção de PGE2, pela fagocitose destas CA+Ec suprime a diferenciação e/ou migração de células Th17 para o pulmão, levando a inibição do recrutamento de neutrófilos e aumento da suscetibilidade às infecções pulmonares. / Abstract: The phagocytosis of infected-apoptotic cells (iAC) by dendritic cells (DC) induces the production of TGF-β, IL-6 and IL-23, providing a microenvironment to Th17 cell differentiation. Recent data obtained in our group showed that the phagocytosis of infected- apoptotic cells by CD also results in high levels of IL-1β and PGE2. The presence of these soluble mediators was able to induce the differentiation of Th17 cells, in vitro. However, the inhibition of PGE2 synthesis, by non-selective COX inhibitor (indomethacin), result the increase of percentage of Th17. In this study, it was evaluated the effect of phagocytosis of infected-apoptotic cells (AC+E. coli) during the Th17 cell differentiation, in vivo, and the effect of PGE2 in this process. The inoculation of AC+ Ec (in.) into lung induced the production of IL-6, IL-1β and TGF-β in lung, suggesting that the presence of AC+Ec is able to induce a microenvironment favorable to Th17 cell differentiation. The instillation of AC+Ec induced the differentiation of Th17 cells. However, the treatment of the animals with COX inhibitor resulted in an increase in the percentage, and number, of Th17 cells in the lung. The presence of these cells increased in the percentage of neutrophils in the lung and that apparently reflect in bacterial clearance from the lung, compared to animals that received no treatment. Taken all together, the phagocytosis of AC+Ec promotes the Th17 cell differentiation. However, the production of PGE2 by efferocytosis suppresses the differentiation and / or migration of Th17 cells to the lungs, impair the recruitment of neutrophils and increase the susceptibility to lung infections. / Mestre

A patogênese da Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI/PIU), doença fibroproliferativa crônica, é caracterizada por um processo de reparação anormal com acentuada deposição de matriz extra celular. Neste contexto, a importância das alterações vasculares na evolução da FPI/PIU permanece controversa.O presente estudo objetiva quantificar as alterações histopatológicas da macro e microcirculação pulmonar na FPI/PIU e seu valor prognóstico. Foram avaliados retrospectivamente as biópsias pulmonares e a sobrevida de 36 pacientes com FPI/PIU. Na biópsia pulmonar, as lesões do parênquima foram analisadas através da quantificação do grau de atividade fibrogênica (leve, moderado e acentuado). A quantificação das alterações vasculares foi feita isoladamente nas áreas normais, de colapso alveolar e de fibrose mural organizante. A macrocirculação foi estudada através da análise semiquantitativa das artérias pré acinares quanto ao grau de lesão vascular, grau de oclusão e da espessura da parede do vaso, e quantificação de fibras elásticas e de colágeno vasculares. No estudo da microcirculação, os capilares foram analisados quanto a densidade capilar, através de imunomarcador endotelial (CD34), e a disfunção endotelial, através do aumento da expressão de moléculas de adesão (VCAM1, ICAM1, E-Selectina). As biópsias de 5 pulmões normais foram utilizadas como controles. À análise da macrocirculação, quanto maior o grau de atividade fibrogênica, mais acentuado foi o grau de lesão vascular (p=0,007), da espessura (p<0,05) e da quantificação de fibras de colágeno (p<0,001) e elástica (p=0,002) vasculares. Quanto à microcirculação, a densidade microvascular (CD34) nas áreas de pulmão normal (p<0,001) e colapso alveolar (p<0,01) foram maiores que no grupo controle. Pacientes com atividade fibrogênica leve (p=0,2) e moderada (p=0,08) apresentaram tendência a aumento da densidade vascular nas áreas normais comparados aos pacientes com atividade fibrogênica acentuada. A disfunção endoletial (VCAM1, ICAM1 e E-selectina) foi maior em pacientes com FPI/PIU que em controles normais (p<0,05), e ocorreu, principalmente, nas áreas de fibrose mural organizante. A disfunção endotelial (VCAM1+) nas áreas normais aumentou conforme maior o grau de atividade fibrogênica (p=0,01). Pacientes com maior quantificação de fibras de colágeno e elástica na parede do vaso (p=0,04; p=0,03; Teste Log Rank) e maior disfunção endotelial (VCAM1+) nas áreas fibrose mural organizante (p=0,027) apresentaram menor sobrevida. A maior densidade microvascular nas áreas não fibróticas correlacionou-se com sobrevida maior (p=0,04). Observamos a existência de remodelamento vascular na macro e microcirculação pulmonar dos pacientes com fibrose pulmonar idiopática que ocorre de maneira heterogênea e paralela ao remodelamento parenquimatoso. Essas alterações correlacionam-se com a sobrevida, permitindo formular uma hipótese de participação dos eventos vasculares na patogênese da FPI/UIP / The Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF/UIP), a chronic fibroproliferative disease, is characterized by a process of impaired wound healing with extracellular matrix deposition. In this context, the importance of the vascular alterations in the evolution of IPF/UIP remains controversial. The present study aims to quantify the histopatological alterations in the pulmonary macro and microcirculation in IPF/UIP and their prognostic value. Pulmonary biopsies and the survival of 36 patients with IPF/UIP were evaluated retrospectivately. In the pulmonary biopsy, the parenchyma remodeling was analyzed through the quantification of the fibrogenic activity level (minimal, moderate and severe). The quantification of the vascular alterations was done isolately in the normal, alveolar collapsed and mural-organizing fibrosing areas. The macrocirculation was studied through the semiquantitative analysis of pre acinar artery, according to the degree of vascular lesion, occlusion and thickness of the vessel wall, and quantification of vascular collagen and elastic deposition. Microcirculation analysis was performed measuring capillary density (CD34), and endothelial dysfunction (VCAM1, ICAM1, E-Selectina). The biopsies of 5 normal lungs were used as control. Macrocirculation analysis showed that degree of fibrogenic activity directly correlated with: degree of vascular lesion (p=0,007), thickness of vessel wall (p<0,05) and quantification of vascular collagen (p<0,001) and elastic fibers (p=0,002). Regarding microcirculation, the capillary vascular density (CD34) in normal (p<0,001) and alveolar collapsed (p<0,01) areas were higher than control group. Patients with minimal (p=0,2) and moderate (p=0,08) fibrogenic activity had a tendency to higher vascular density in normal areas compared to patients with severe fibrogenic activity. The endothelial dysfunction (VCAM1, ICAM1, E-selectina) was more intense in patients with IPF/PIU than normal controls (p<0,05), and it occurred, mainly, in mural-organizing fibrosing areas. In normal areas, endothelial dysfunction (VCAM1+) correlated with the degree of fibrogenic activity (p=0,01). Shorter survival correlated with collagen and elastic fibers deposition in wall vessels (p=0,04; p=0,03 Test Log Rank) and endothelial dysfunction (VCAM1+) in mural-organizing fibrosing areas (p=0,027), while microvascular density in non-fibrotic areas was related to longer survival (p=0,04). We observed the presence of vascular remodeling in pulmonary macro and microcirculation of IPF patients, which occurs in a heterogeneous and parallel way with parenchyma remodeling. These alterations were related to survival, enabling us to formulate a hypothesis of the participation of vascular events on IPF pathogenesis

Introdução: A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma grave doença pulmonar crônica com sintomas de dispneia progressiva, resultando na diminuição da capacidade de exercício, impactando negativamente na qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS). A reabilitação pulmonar (RP) melhora a capacidade funcional (CF) com redução dos sintomas, porém na FPI avançada seus efeitos e magnitudes são pouco conhecidos. Objetivo: Avaliar o impacto da RP sobre a QVRS e a CF em pacientes portadores de FPI. Métodos: Estudo de coorte retrospectiva em que foram revisados dados de 56 prontuários de pacientes em lista de transplante de pulmão com diagnóstico de FPI de acordo com o consenso da American Toracic Society 2011, submetidos a 12 semanas (36 sessões) de RP ambulatorial entre o período de janeiro de 2008 a outubro de 2012. Foram avaliadas a CF e a QVRS através do teste de caminhada de seis minutos (TC6) e do questionário 36-item short-form survey, SF36, respectivamente, antes e imediatamente após a RP. Resultados: Vinte e sete pacientes foram incluídos no estudo, 16 (61%) gênero masculino com idade média de 53 ±13 anos. Dezoito pacientes (68%) tinham diagnóstico histológico por biópsia pulmonar com padrão de pneumonia intersticial usual (PIU), com tempo médio de diagnóstico de 3 ±1,7 anos. Quanto à classificação da dispneia pela escala modified Medical Research Council (mMRC) basal, 59% dos pacientes foram classificados entre 3-4. Houve aumento significativo na distância percorrida de 393 ±88 metros para 453 ±90 metros (p<0,001). As medianas de dispneia sofreram diminuição significativa (p=0,01) na escala do mMRC de 2 (IC95%: 1-4) para 1 (IC95%: 1-4) e de 5 (Mín/Máx:1-10) para 3 (Mín/Máx:0-10) no BORG de dispneia no final do TC6. Apesar de caminharem maiores distâncias, a fadiga em membros inferiores foi menor com uma mediana de 2 (Mín/Máx:0-10) para 1 (Mín/Máx:0-9) (p=0,02). Houve aumento em 5 dos 8 domínios, porém somente a capacidade funcional foi significativa de 26 (IC95%: 19-33) para 37 (IC95%: 27-48) (p<0,05); os demais domínios não tiveram significância estatística. Conclusão: Observaram-se nestes pacientes aumentos da CF, com diminuição dos sintomas dispneia e fadiga; o que não se refletiu em melhora clínica na QVRS em portadores de FPI em lista de transplante de pulmão após um programa de RP. / Introduction: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic lung disease with severe symptoms of progressive dyspnea, resulting in decreased exercise capacity, negatively impacting the health-related quality of life (HRQL). Pulmonary rehabilitation (PR) improves functional capacity (FC) with reduction in symptoms, but in advanced IPF, its effects and magnitudes are unknown. Objective: To evaluate the impact of PR and in HRQL and in FC of patients with IPF. Methods: Coorte study with a retrospective review of data from 56 medical records of patients on lung transplant list diagnosed with IPF according to the American Toracic Society 2011 consensus, submitted to 12 weeks (36 sessions) of outpatient RP between January 2008 and October 2012. The FC and the HRQL were assessed through a six-minute walk test (6MWT) and the 36-item short-form survey (SF36) respectively before and immediately after PR. Results: Twenty-seven patients were included in the study, 16 (61%) male with a mean age of 53 ± 13 years. Eighteen patients (68%) had histologic diagnosis by lung biopsy compatible with usual interstitial pneumonia (UIP), with median time from diagnosis of 3 ± 1.7 years. Regarding the classification of the dyspnea in the modified Medical Research Council (mMRC) scale, 59% of patients were classified between 3-4. There was a significant increase in the distance covered from 393 ± 88 meters to 453 ± 90 meters (p <0.001). The baseline medians of dyspnea had a significant decrease (p = 0.01) in the mMRC scale from 2 (CI 95%: 1-4) to 1 (CI 95%: 1-4) and the median decreased from 5 (Min/Max: 1-10) to 3 (Min/Max :0-10) in the Borg dyspnea index at the end of the 6MWT. Although the patients walked greater distances, they had less fatigue in the legs, with a median decrease from 2 (Min/Max: 0-10) to 1 (Min/Max: 0-9) (p = 0.02). There was an increase in 5 of the 8 domains, but only the functional capacity was significant: from 26 (CI95%: 19-33) to 37 (CI95%: 27-48) (p <0.05), while the remaining areas were not statistically significant. Conclusion: We observed increases of FC in these patients, with decreased symptoms of dyspnea and fatigue; which were not reflected in clinical improvement in HRQL of patients with IPF on lung transplant list after a PR program.

Orientador: James Venturini / Resumo: A paracoccidioidomicose (PCM) é micose sistêmica causada por fungos do gênero Paracoccidioides; suas principais formas clínicas são aguda/subaguda e crônica (FC). Apesar do tratamento antifúngico ser eficaz, a maioria dos paciente com a FC da doença apresentam sequelas, incluindo fibrose pulmonar. Sabe-se que o estabelecimento da fibrose na PCM é um processo precoce e sua relação com o tratamento antifúngico não é bem esclarecido. As plantas possuem o chamado metabolismo secundário e, portanto, são utilizadas para fins terapêuticos desde os primórdios. Portanto, o objetivo deste estudo foi identificar novos candidatos terapêuticos com propriedades anti-fibróticas frente a fibroblastos pulmonares humanos a partir de espécies do gênero Piper, Peperomia, Davilla, Eugenia e Silybum. Além de avaliar o efeito da associação da silimarina ao antifúngico cotrimoxazol (CMX) em modelo experimental murino da PCM. Nossos resultados demonstraram potencial pró-fibrótico das espécies Piper aduncum, Piper gaudichaudianum e Piper arboreum, induzindo maior produção de pró-colágeno I em fibroblastos pulmonares humanos. Entretanto, o alcaloide/amida comumente isolado do gênero Piper, a piplartina, apresentou potencial anti-fibrótico, reprimindo a produção de pró-colageno 1. Além de verificarmos que a associação da silimarina e CMX exibe um potencial antifibrótico e uma resposta pró Th1. Por outro lado, a silibinina isolada, componente majoritário da silimarina, não apresentou diferença quanto a p... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Paracoccidioidomycosis (PCM) is systemic mycosis caused by fungi of the genus Paracoccidioides; its main clinical forms are acute/subacute and chronic (CF). Although antifungal therapy is effective, most patients with CF suffer from sequelae, including pulmonary fibrosis. It is known that the establishment of fibrosis in PCM is an early process and its relation to antifungal treatment is not well understood. Plants have the secondary metabolism and have been used for therapeutic purposes since the earliest. In this context, the present study aims to identify new therapeutic candidates with antifibrotic properties against human pulmonary fibroblasts from species of the genus Piper, Peperomia, Davilla and Eugenia. In addition to evaluating the effect of silimarine in association with CMX in murine experimental model of PCM. Our results demonstrated the pro-fibrotic potential of the species P. aduncum, P. gaudichaudianum and P. arboreum, inducing greater pro-collagen I production in human lung fibroblasts. However, the compound isolated piplartine presented antifibrotic potential, upregulating the production of pro-collagen 1. In addition, we find that the association of silymarin the herbal antifungal CMX demonstrated antifibrotic potential and a response pro Th1. However, isolated silibinin does not presented difference of production of pro-collagen 1. Our results are promising, as they demonstrate for the first time the protective effect of piplartine on pulmonary fibrosis an... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: James Venturini / Resumo: Paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose sistêmica causada por fungos do gênero Paracoccidioides; suas principais formas clínicas são aguda/subaguda, crônica e residual. A PCM é uma doença restrita a países da América Latina com maior incidência no Brasil, especialmente entre os trabalhadores rurais. A maioria dos pacientes com a forma crônica da doença, mesmo após tratamento eficaz, apresentam sequelas, incluindo fibrose pulmonar e adrenal. Os problemas sociais, econômicos e psicológicos desencadeados pela fibrose pulmonar são subestimados; além disso, a fibrose na PCM permanece negligenciada, uma vez que não há tratamento. Dessa forma, o estudo teve por objetivo investigar a influência de drogas com potencial antifibrótico (pentoxifilina - PTX, azitromicina - AZT e talidomida - Thal) associadas aos tratamentos antifúngicos com itraconazol - ITC e cotrimoxazol - CMX em modelo murino de PCM pulmonar. Para tanto, camundongos BALB/c machos foram inoculados com leveduras do isolado 326 de P. brasiliensis e após 8 semanas de infecção foi dado início aos esquemas terapêuticos: PTX/ITC, PTX/CMX, AZT/ITC, AZT/CMX, Thal/ITC e Thal/CMX. Após 8 semanas de tratamento, os animais foram eutanasiados a fim de se avaliar a deposição de fibras colágenas, produção de hidroxiprolina, recuperação de fungos viáveis e a porcentagem das áreas com lesão nos pulmões e peso corporal. Visando identificar os mecanismos envolvidos foi avaliada a produção de TGF-β1, CCL3, IFN-γ, TNF-α, IL-10, VEGF, IL-6,... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Paracoccidioidomycosis (PCM) is a systemic mycosis caused by fungi of Paracoccidioides genus; the main clinical forms are acute/subacute, chronic and residual. PCM is a disease restricted to Latin American countries with a higher incidence in Brazil, especially among rural workers. Most patients with the chronic form, even after effective treatment, present sequelae, including pulmonary and adrenal fibrosis. The social, economic and psychological problems triggered by pulmonary sequels are underestimated. In addition, fibrosis in PCM remains neglected, since there is no treatment. The aim of this study was to investigate the influence of antifibrotic drugs (pentoxifylline - PTX, azithromycin - AZT and thalidomide - Thal) associated with antifungal treatments with itraconazole - ITC and cotrimoxazole - CMX in a murine model of pulmonary PCM. Male BALB/c mice were inoculated with P. brasiliensis “isolated 326” and after 8 weeks of infection the treatment were started: PTX/ITC, PTX/CMX, AZT/ITC, AZT/CMX, Thal/ITC and Thal/CMX. After 8 weeks of treatment, the mice were euthanized in order to evaluate the deposition of collagen fibers, hydroxyproline production, recovery of viable fungi and the percentage of areas with injury in lung and body weight. In order to identify the mechanisms involved, the production of TGF-β1, CCL3, IFN-γ, TNF-α, IL-10, VEGF, IL-6, IL-1β, IL-17 and IL-2 in the lung homogenate was evaluated. Our findings revealed that infected mice treated with PTX/ITC s... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre