O carcinoma colorretal (CCR) está entre os três tipos mais frequentes e mortíferos de câncer do mundo. O tratamento de primeira escolha depende do estágio tumoral, sendo que o regime quimioterápico mais utilizado é o FOLFOX (5-fluoruracila + oxaliplatina + leucovorina). Apesar do amplo uso, o mecanismo de ação deste protocolo, especialmente considerando o período entre ciclos de tratamento, bem como os mecanismos envolvidos na frequente resistência de células de CCR ao tratamento são pouco conhecidos. Aqui nós avaliamos a resposta de células de CCR expostas ao tratamento com 5-fluoruracila (5FU) e oxaliplatina (OXA) em perfil semelhante ao tratamento clínico, nas linhagens de CCR humano HCT116 e HT29, em prol de entender os mecanismos de ação e de resistência ao tratamento. Para isso, as células foram tratadas com os quimioterápicos de maneira isolada ou combinados por 2 dias, seguido do replaqueamento em meio livre de droga por 15 dias, mimetizando o regime de tratamento clínico. Foram realizadas análises da proliferação celular e ciclo celular, além de análises dos mecanismos celulares que vêm sendo mostrados como envolvidos na sensibilidade e resistência de células tumorais a compostos citotóxicos, tais como apoptose, senescência e autofagia. Não houve efeito aditivo citotóxico para a combinação de 5FU e OXA a curto prazo (48h), porém, a longo prazo houve um efeito aditivo importante para o co-tratamento quando comparado aos tratamentos isolados. Este efeito aditivo foi mediado pela indução de apoptose (principalmente pela 5FU) e senescência (principalmente pela OXA). Apesar deste efeito, as células de todos os tratamentos retomaram o crescimento bem como mantiveram capacidade clonogênica a partir do dia 7 após o tratamento. Quando nós avaliamos a autofagia nas células sobreviventes ao tratamento, encontramos um aumento transitório, com pico entre os dias 3 e 7, sendo que um perfil semelhante foi observado para o aumento de ROS, com pico entre os dias 5 e 7. A inibição racional da autofagia no período de ativação máxima do mecanismo reduziu de maneira intensa o número de células e a clonogenicidade das células sobreviventes. Dessa forma, a inibição da autofagia em combinação com 5FU e OXA pode potencializar o efeito do tratamento e reduzir a resistência das células de CCR ao tratamento. / Colorectal carcinoma (CRC) is among the three most frequent and deadly types of cancer in the world. The first-choice treatment depends on the tumor stage, and the most commonly used chemotherapy regimen is FOLFOX (5-fluorouracil + oxaliplatin + leucovorin). Despite the wide use, the mechanism of action of this protocol, mainly considering the interval between two cycles of chemotherapy, as well as the mechanisms involved in the frequent resistance of CRC cells to treatment are poorly understood. In this project, we evaluated the response of HCT116 and HT29 human CRC cells exposed to 5-fluoruracil (5FU) and oxaliplatin (OXA) in a profile similar to clinical treatment. Cells were treated with the chemotherapeutics alone or in combination for 2 days, followed by the replating in drug-free medium for 15 days, mimicking the clinical treatment regimen. Analysis of cell proliferation and cell cycle were performed, as well as the analysis of the cellular mechanisms that have been shown as being involved in the sensitivity and resistance of tumor cells to cytotoxic compounds, such asapoptosis, senescence and autophagy. There was no cytotoxic additive effect for the combination of 5FU and OXA in the short-time (48h), but in the long term it was observed an important additive effect for co-treatment when compared to the isolated treatments. This additive effect was mediated by the induction of apoptosis (mainly by 5FU) and senescence (mainly by OXA). Despite this effect, cells from all treatments resumed growth as well as maintained the clonogenic capacity from day 7 after treatment. When we evaluated autophagy in treatment-surviving cells, we found a transient increase, with a peak between days 4 and 6; a similar transient increase was observed for reactive species, peaking between days 6 and 8. The rational inhibition of autophagy in the period of maximal activation of the mechanism greatly reduced the number of cells and the clonogenicity of the surviving cells. Thus, the rational inhibition of autophagy in combination with 5FU and OXA may potentiate the effect of the treatment and reduce the resistance of CRC cells to the treatment.

O carcinoma colorretal (CCR) está entre os três tipos mais frequentes e mortíferos de câncer do mundo. O tratamento de primeira escolha depende do estágio tumoral, sendo que o regime quimioterápico mais utilizado é o FOLFOX (5-fluoruracila + oxaliplatina + leucovorina). Apesar do amplo uso, o mecanismo de ação deste protocolo, especialmente considerando o período entre ciclos de tratamento, bem como os mecanismos envolvidos na frequente resistência de células de CCR ao tratamento são pouco conhecidos. Aqui nós avaliamos a resposta de células de CCR expostas ao tratamento com 5-fluoruracila (5FU) e oxaliplatina (OXA) em perfil semelhante ao tratamento clínico, nas linhagens de CCR humano HCT116 e HT29, em prol de entender os mecanismos de ação e de resistência ao tratamento. Para isso, as células foram tratadas com os quimioterápicos de maneira isolada ou combinados por 2 dias, seguido do replaqueamento em meio livre de droga por 15 dias, mimetizando o regime de tratamento clínico. Foram realizadas análises da proliferação celular e ciclo celular, além de análises dos mecanismos celulares que vêm sendo mostrados como envolvidos na sensibilidade e resistência de células tumorais a compostos citotóxicos, tais como apoptose, senescência e autofagia. Não houve efeito aditivo citotóxico para a combinação de 5FU e OXA a curto prazo (48h), porém, a longo prazo houve um efeito aditivo importante para o co-tratamento quando comparado aos tratamentos isolados. Este efeito aditivo foi mediado pela indução de apoptose (principalmente pela 5FU) e senescência (principalmente pela OXA). Apesar deste efeito, as células de todos os tratamentos retomaram o crescimento bem como mantiveram capacidade clonogênica a partir do dia 7 após o tratamento. Quando nós avaliamos a autofagia nas células sobreviventes ao tratamento, encontramos um aumento transitório, com pico entre os dias 3 e 7, sendo que um perfil semelhante foi observado para o aumento de ROS, com pico entre os dias 5 e 7. A inibição racional da autofagia no período de ativação máxima do mecanismo reduziu de maneira intensa o número de células e a clonogenicidade das células sobreviventes. Dessa forma, a inibição da autofagia em combinação com 5FU e OXA pode potencializar o efeito do tratamento e reduzir a resistência das células de CCR ao tratamento. / Colorectal carcinoma (CRC) is among the three most frequent and deadly types of cancer in the world. The first-choice treatment depends on the tumor stage, and the most commonly used chemotherapy regimen is FOLFOX (5-fluorouracil + oxaliplatin + leucovorin). Despite the wide use, the mechanism of action of this protocol, mainly considering the interval between two cycles of chemotherapy, as well as the mechanisms involved in the frequent resistance of CRC cells to treatment are poorly understood. In this project, we evaluated the response of HCT116 and HT29 human CRC cells exposed to 5-fluoruracil (5FU) and oxaliplatin (OXA) in a profile similar to clinical treatment. Cells were treated with the chemotherapeutics alone or in combination for 2 days, followed by the replating in drug-free medium for 15 days, mimicking the clinical treatment regimen. Analysis of cell proliferation and cell cycle were performed, as well as the analysis of the cellular mechanisms that have been shown as being involved in the sensitivity and resistance of tumor cells to cytotoxic compounds, such asapoptosis, senescence and autophagy. There was no cytotoxic additive effect for the combination of 5FU and OXA in the short-time (48h), but in the long term it was observed an important additive effect for co-treatment when compared to the isolated treatments. This additive effect was mediated by the induction of apoptosis (mainly by 5FU) and senescence (mainly by OXA). Despite this effect, cells from all treatments resumed growth as well as maintained the clonogenic capacity from day 7 after treatment. When we evaluated autophagy in treatment-surviving cells, we found a transient increase, with a peak between days 4 and 6; a similar transient increase was observed for reactive species, peaking between days 6 and 8. The rational inhibition of autophagy in the period of maximal activation of the mechanism greatly reduced the number of cells and the clonogenicity of the surviving cells. Thus, the rational inhibition of autophagy in combination with 5FU and OXA may potentiate the effect of the treatment and reduce the resistance of CRC cells to the treatment.

Orientador: Letícia Helena Theodoro / Coorientador: Valdir Gouveia Garcia / Banca: Edilson Ervolino / Banca: João Eduardo Gomes Filho / Banca: Guilherme José Pimentel Lopes de Oliveira / Banca: Karina Gonzales Silvério Ruiz / Resumo: Os probióticos (PROs) estão sendo intensamente avaliados na prevenção ou tratamento de doenças da cavidade oral, que estão associadas a uma mudança na composição e atividade microbiana do biofilme e resposta do hospedeiro. O objetivo desse estudo foi avaliar o efeito do Lactobacillus reuteri aplicado localmente ou sistemicamente como coadjuvante ao tratamento periodontal não cirúrgico de raspagem e alisamento radicular (RAR), na periodontite experimentalmente induzida em animais submetidos à quimioterapia com 5-fluorouracil (5-FU). A indução da periodontite experimental (PE) foi realizada com a colocação de um fio de algodão ao redor dos molares inferiores esquerdos de 108 ratos, que permaneceu por 7 dias. Todos os animais receberam o quimioterápico no momento da indução da PE (60mg/kg) e 48 horas após (40mg/kg) e foram separados aleatoriamente em 6 grupos com 18 animais cada um, com os seguintes tratamentos: 5FU: animais tratados com 5-FU; 5FU/RAR: animais tratados com 5-FU, que receberam tratamento com RAR seguido de 1 aplicação de solução fisiológica salina (SS; 0,16mL); Grupo 5FU/SSL: animais tratados com 5-FU, que receberam tratamento com RAR e 4 aplicações locais de SS (0,16mL); 5FU/SSS: animais tratados com 5-FU, que receberam tratamento com RAR e 4 gavagens com SS (0,16mL); 5FU/PL: animais tratados com 5-FU, que receberam tratamento com RAR e 4 aplicações locais de PRO (0,16 mL); 5FU/PS: animais tratados com 5-FU, que receberam tratamento com RAR e 4 gavagens com PRO ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Probiotics (PROs) have been intensively evaluated to prevent or treat oral cavity diseases, associated with a change in the composition and microbial activity of the biofilm and response of the host. The aim of this study was to evaluate the effect of Lactobacillus reuteri applied locally or systemically as a coadjuvant to the non-surgical periodontal treatment of scaling and root planing (SRP) in experimentally induced periodontitis in animals treated with 5-fluorouracil (5-FU). Induction of experimental periodontitis (EP) was performed by placing a cotton thread around the left lower molars of 108 rats, which were kept there for 7 days. All animals underwent chemotherapy twice. They were 60mg/kg at the time they were subjected to ligature induction and again another 40 mg/kg, 48 hours later. They were randomly divided into 6 groups with 18 animals each and they received the following treatments: 5FU: treated animals with 5-FU; 5FU/SRP: 5-FU treated animals receiving SRP treatment followed by physiological saline (SS) solution; 5FU/SSL group: animals treated with 5-FU, who received SRP treatment and local SS applications; 5FU/SSS: animals treated with 5-FU, who received SRP treatment and systemic treatment with SS; 5FU/PL: animals treated with 5-FU, who received SRP treatment and local applications of PRO; 5FU/PS: animals treated with 5-FU, who received SRP treatment and systemic treatment with PRO (0.16ml x 4 days). Six animals from each group were submitted to euthanasia a... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

FREITAS, M. R. Mucosite oral induzida por 5-fluorouracil em hamsters persiste após o bloqueio farmacológico da via dos leucotrienos. 2017. 116 f. Tese (Doutorado em Ciências Médico-Cirúrgicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Luciene Oliveira (luciene@ufc.br) on 2017-08-22T14:00:20Z No. of bitstreams: 1 2017_tese_vcs.pdf: 6067321 bytes, checksum: 7dd2869c70a8517aaae8b4dc434bbd98 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-08-22T15:20:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_tese_vcs.pdf: 6067321 bytes, checksum: 7dd2869c70a8517aaae8b4dc434bbd98 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-22T15:20:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_tese_vcs.pdf: 6067321 bytes, checksum: 7dd2869c70a8517aaae8b4dc434bbd98 (MD5) Previous issue date: 2017-07-28 / Oral mucositis (OM) is an important adverse effect in patients undergoing cancer treatment. Its pathophysiology is still not fully understood and causes discomfort and treatment interruptions, contributing to a worse prognosis. The relationship of the cyclooxygenase-2 (COX-2) pathway with the MO to chemotherapeutic agents is known, but the role of leukotrienes (another arachidonic acid metabolite and one of the actors in inflammatory processes of the gastrointestinal mucosa) is not determined. An experimental study of 5-fluorouracil induced OM in hamsters was conducted to investigate the participation of cysteinyl leukotrienes (cys-LT) in their pathophysiology. The study had two parts: 1st experiment: four control groups 1) 5-FU: animals submitted to oral mucositis; 2) SAL: animals not submitted to oral mucositis or normal control; 4) CLX (standard treatment group): animals with OM who received celecoxib (7.5 mg/kg/day, intraperitoneal) 1 hour before the administration of 5-fluorouracil, and daily until the tenth day) and three treatment groups: animals with OM and montelukast (MTK) cys-LT blockade (10 or 20 or 40 mg/kg/day/10 days; orally by gavage). The controls groups used were the same as those of the 1st experiment, except for the CLX group and the treatment group had blocked the leukotriene synthesis cascade by MK886 (inhibitor of 5-lipoxygenase synthesis) (3mg/kg/day; intraperitoneal) for 4 days, given 1 hour before 5-fluorouracil administrations and daily until the 4th experimental day. In both experiments the animals were euthanized on the 10th day and macroscopic analysis of the jugal mucosa was performed, as well as histopathological evaluation for hematoxylin-eosin, immunohistochemical evaluation for iNOS2, COX-2, IL1-β, TNF-α and IL10 for all experimental groups and dosage of myeloperoxidase for the animals of the 2nd experiment. Montelukast presented partial protection at a dose of 40mg/kg/day in the macroscopic evaluation, but in the other doses administered there was no protection. MK886 did not macroscopically protect the progression of OM by 5-fluorouracil. Myeloperoxidase activity was not reduced by the use of MK886 for four days. Montelukast or MK886 were unable to protect the animals from OM in the histopathological evaluation by hematoxylin-eosin, and unable to reduce the expression of iNOS2, COX-2 and IL1-β. But montelukast and MK886 decreased TNF-α expression at all doses used. Montelukast promotes a decrease in IL-10 expression at a dose of 40mg/kg/day. COX-2 blockade reduced the expression of iNOS2, COX-2, IL-1β and TNF-α, but was unable to induce decreased expression of IL10. Differing from the COX-2 pathway, the leukotriene pathway is not relevant in the pathophysiology of the 5-fluorouracil induced oral mucositis model. However, its effect on TNF-α suggests a modulating action specifically on this cytokine. / A mucosite oral (MO) é um importante efeito adverso em pacientes submetidos ao tratamento do câncer. Sua fisiopatologia ainda não está totalmente esclarecida e causa desconforto e interrupções do tratamento contribuindo para um pior prognóstico. A relação da via da cicloxigenase-2 (COX-2) com a MO por quimioterápicos é conhecida, mas o papel dos leucotrienos (outro metabólito do ácido araquidônico e um dos atores nos processos inflamatórios da mucosa gastrointestinal) não está determinado. Foi realizado estudo experimental de MO induzida por 5-fluorouracil (5-FU), em hamsters, para investigar a participação, dos cisteinil leucotrienos (cys-LT) na sua fisiopatologia. O estudo teve duas partes: 1° experimento: quatro grupos controles 1) 5-FU: animais submetidos à mucosite oral; 2) SAL: animais não submetidos à mucosite oral ou controle normal; 3) TM: animais submetidos apenas trauma mecânico (escoriações nas mucosas jugais) e 4) CLX (grupo tratamento padrão): animais com MO que receberam celecoxibe (7,5 mg/kg/dia; intra peritoneal) 1 hora antes das administrações de 5-FU e, diariamente até o décimo dia do experimento) e três grupos tratamento: animais submetidos a MO e bloqueio dos cys-LT por montelucaste (MTK) (10 ou 20 ou 40 mg/Kg/dia/10 dias; via oral por gavagem). 2o experimento: os grupos controles utilizados foram os mesmos do 1° experimento, com exceção do grupo CLX e grupo tratamento com bloqueio da cascata de síntese de leucotrienos por MK886 (inibidor da síntese da 5-lipoxigenase) (3mg/kg/dia; intraperitoneal) por 4 dias, administrado 1 hora antes das administrações de 5-fluorouracil e, diariamente, até o 4° dia experimental. Em ambos experimentos os animais foram eutanasiados no 10° dia e realizadas análises macroscópicas das mucosas jugais, além de avaliação histopatológica para hematoxilina-eosina, avaliação imunoistoquímica para iNOS2, COX-2, IL1-β, TNF-α e IL10 para todos os grupos experimentais e dosagem de mieloperoxidade para os animais do 2° experimento. Montelucaste apresentou uma proteção parcial na dose de 40mg/kg/dia na avaliação macroscópica, mas nas demais doses administradas não houve proteção. O MK886 não protegeu macroscopicamente a evolução da MO por 5-fluorouracil. A atividade da mieloperoxidase não foi reduzida pelo uso de MK886 por quatro dias. Montelucaste ou MK886 foram incapazes de proteger os animais da MO na avaliação histopatológica por hematoxilina-eosina, e incapaz de reduzir a expressão de iNOS2, COX-2 e IL1-β. Mas montelucaste e MK886 diminuíram a expressão de TNF-α em todas as doses utilizadas. Montelucaste promoveu a diminuição da expressão de IL10 na dose 40mg/kg/dia. O bloqueio da COX-2 reduziu a expressão de iNOS2, COX-2, IL1-β e TNF-α, mas foi incapaz de promover diminuição da expressão de IL10. Diferindo da via da COX-2, a via dos leucotrienos não é relevante na fisiopatologia no modelo de mucosite oral induzida por 5-flourouracil. Entretanto, o seu efeito sobre o TNF-α sugere uma ação moduladora especificamente sobre esta citocina.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-07-28 / Mucosite oral é complicação comum no tratamento do câncer. A glicina demonstra efeito antiinflamatório, imunomodulador e citoprotetor. Este estudo tem como objetivo avaliar os efeitos da suplementação de glicina na reparação da mucosite oral induzida por 5-fluorouracil em hamster. Os animais foram divididos em dois grupos: grupo experimental (GI; n=20) e grupo controle (GII; n=20) ambos receberam injeção intraperitoneal de 5-fluorouracil no 1° e 3° dia. Os animais tiveram a sua bolsa jugal direita evertida e arranhada superficialmente no dia 3. O Grupo I, foi submetido ao tratamento com glicina a 5% por infusão intraperitoneal durante 7 dias e o Grupo II, recebeu placebo. A mucosa do GI e GII foi avaliada clinicamente, por meio de escore, no D3 e D7. Ao final do experimento a bolsa jugal dos animais de ambos os grupos foi retirada e avaliada segundo parâmetros histopatológicos e bioquímicos. Os grupos I e II apresentaram acentuado processo inflamatório durante o período inicial, segundo a avaliação clínica. No GI houve redução da severidade da mucosite, diminuição do processo inflamatório, cicatrização acelerada e redução da peroxidação lipídica quando comparado ao GII no final do experimento (p < 0,001). A suplementação com glicina demonstrou ser promissor instrumento para tratamento da mucosite, devido aos seus efeitos no processo inflamatório. Palavras chaves: Glicina; Estomatite; Fluoruracila; Cricetulus. / Oral mucositis is common complication in cancer treatment. Glycine shows a anti-inflammatory, immunomodulatory and cytoprotective. This study aims to evaluate the effects of supplementation of glycine in the repair of oral mucositis induced by 5-fluorouracil in hamsters. The animals were divided into two groups: experimental group (GI, n = 20) and control group (GII, n = 20) both received intraperitoneal injection of 5-fluorouracil in the days 1 and 3. The animals had their right pouch everted and scratched the surface on day 3. Group I was treated with glycine 5% by intraperitoneal infusion for 7 days and Group II, not supplemented. The mucosa of the GI and GII was evaluated clinically, by scoring in D3 and D7. At the end , the cheek pouch of animals from both groups was removed and evaluated by histopathological parameters and biochemical . Groups I and II showed marked inflammatory process during the initial period, according to clinical evaluation. In GI decreased the severity of mucositis, reduction of inflammation, accelerated healing and decreased lipid peroxidation when compared to GII at the end of the experiment. Supplementation with glycine proves to be a promising tool for treatment of mucositis due to its effectson the inflammatory process. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:57:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000402760-Texto+Completo-0.pdf: 929420 bytes, checksum: 285e9f0df55fdc36d1f252b78dbe36ee (MD5) Previous issue date: 2008 / Introduction: Cancer is a disease of most concern today. and because this new treatments that provide good results and also comfort, affecting less the routine of the patient, have been increasingly searched. The treatment of cancer in older individuals is more complicated because they are more susceptible to complications caused by cytotoxic chemotherapy. For these reasons was developed the capecitabina. It is a pro-drug of 5-FU who has oral administration, offering greater convenience. But few it is known about the toxicity of the capecitabine in elderly patients. Objectives: In general objective, was evaluated the toxicity of the drug capecitabine in elderly patients with breast cancer or cancer of the gastrointestinal tract. In specific objectives: was compared the adverse effects general of drug capecitabine with the drug 5-fluorouracil (5-FU) in elderly people with breast cancer or the TGI. Was compared the adverse effects of liver function found in the different groups under study. Was compared the effects cardiotoxic most common found in different groups of the study. Materials and Methods: It was made of a cohort study, which was part of the collection through analysis of medical records (historical cohort) and part was made prospective. Were included patients over 55 years, of both sexes, with breast cancer or the gastrointestinal tract, which make use of the drug capecitabine and 5-FU. Data collection was made in PUCRS São Lucas Hospital, after completing the term of consent. Results: On the general adverse effects, the drug capecitabine showed a lower toxicity compared with 5-FU, with the exception of hand-foot syndrome, which occurred only in patients who have made use of capecitabina. In the assessment of liver function, capecitabine showed greater toxicity when compared with the 5-FU. About cardiotoxicity, capecitabine proved to be less toxic, because the average of the QT interval in the eletrocardiogram, patients who used 5-FU showed significant increase (p<0. 05) in these averages. Conclusion: Even the capecitabine showing to be less toxic that the 5-FU in general adverse effects and cardiotoxicity, the study shows that it can cause greater damage to liver function. Therefore, patients who make use of capecitabine should also have strict monitoring to avoid complications caused by cytotoxic chemotherapy. / Introdução: O câncer é uma das doenças que mais preocupam na atualidade, deste modo, novos tratamentos que proporcionem bons resultados, afetando menos na rotina do paciente, têm sido amplamente pesquisados. O tratamento do câncer em indivíduos idosos é complexo, pois estes são mais suscetíveis a complicações provocadas pela quimioterapia citotóxica. Por estes motivos foi desenvolvida a capecitabina, uma pró-droga do 5-fluorouracil (5-FU) que tem administração por via oral, oferecendo maior comodidade. Porém, pouco se sabe com relação aos efeitos tóxicos da capecitabina em pacientes idosos. Objetivos: O objetivo geral do estudo foi avaliar a toxicidade do fármaco capecitabina em pacientes idosos com câncer de mama ou câncer do trato gastrointestinal. Dentre os objetivos específicos, comparamos os efeitos adversos gerais do fármaco capecitabina com o fármaco 5-fluorouaracil em idosos com câncer de mama ou do trato gastrointestinal. Comparamos os efeitos adversos a nível de função hepática encontrados nos diferentes grupos em estudo. E ainda os efeitos cardiotóxicos mais comuns encontrados nos diferentes grupos do estudo. Materiais e Métodos: Foi realizado um estudo de coorte, onde parte da coleta foi através de análise de prontuário (coorte histórica) e parte foi feita de modo prospectivo. Foram incluídos pacientes em envelhecimento acima de 55 anos, de ambos os sexos, com câncer de mama ou do trato gastrointestinal, que faziam uso do fármaco capecitabina ou 5-FU. A coleta dos dados foi feita no Hospital São Lucas da PUCRS, após o preenchimento do termo de consentimento livre e esclarecido. Resultados: Quanto aos efeitos adversos gerais, o fármaco capecitabina mostrou uma menor toxicidade em relação ao 5-FU, com exceção da síndrome mão-pé, que ocorreu apenas em pacientes que fizeram uso de capecitabina. Na avaliação da função hepática, a capecitabina demonstrou causar uma maior toxicidade quando comparada ao 5-FU. Em relação à cardiotoxicidade, a capecitabina mostrou-se menos tóxica, pois pacientes que fizeram uso de 5-FU apresentaram aumento significativo (p<0,05) em relação à capecitabina nas médias dos intervalos QT no eletrocardiograma. Já os exames de creatinoquinase e troponina I não mostraram diferença significativa. Conclusão: Mesmo a capecitabina mostrando ser menos tóxica que o 5-FU em efeitos adversos gerais e cardiotoxicidade, o estudo comprova que ela pode causar um maior dano à função hepática. Portanto, pacientes que fazem uso de capecitabina devem ter um acompanhamento rigoroso, a fim de evitar complicações causadas pela quimioterapia citotóxica.

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:53:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 402760.pdf: 929420 bytes, checksum: 285e9f0df55fdc36d1f252b78dbe36ee (MD5) Previous issue date: 2008-06-09 / Introdu??o: O c?ncer ? uma das doen?as que mais preocupam na atualidade, deste modo, novos tratamentos que proporcionem bons resultados, afetando menos na rotina do paciente, t?m sido amplamente pesquisados. O tratamento do c?ncer em indiv?duos idosos ? complexo, pois estes s?o mais suscet?veis a complica??es provocadas pela quimioterapia citot?xica. Por estes motivos foi desenvolvida a capecitabina, uma pr?-droga do 5-fluorouracil (5-FU) que tem administra??o por via oral, oferecendo maior comodidade. Por?m, pouco se sabe com rela??o aos efeitos t?xicos da capecitabina em pacientes idosos. Objetivos: O objetivo geral do estudo foi avaliar a toxicidade do f?rmaco capecitabina em pacientes idosos com c?ncer de mama ou c?ncer do trato gastrointestinal. Dentre os objetivos espec?ficos, comparamos os efeitos adversos gerais do f?rmaco capecitabina com o f?rmaco 5-fluorouaracil em idosos com c?ncer de mama ou do trato gastrointestinal. Comparamos os efeitos adversos a n?vel de fun??o hep?tica encontrados nos diferentes grupos em estudo. E ainda os efeitos cardiot?xicos mais comuns encontrados nos diferentes grupos do estudo. Materiais e M?todos: Foi realizado um estudo de coorte, onde parte da coleta foi atrav?s de an?lise de prontu?rio (coorte hist?rica) e parte foi feita de modo prospectivo. Foram inclu?dos pacientes em envelhecimento acima de 55 anos, de ambos os sexos, com c?ncer de mama ou do trato gastrointestinal, que faziam uso do f?rmaco capecitabina ou 5-FU. A coleta dos dados foi feita no Hospital S?o Lucas da PUCRS, ap?s o preenchimento do termo de consentimento livre e esclarecido. Resultados: Quanto aos efeitos adversos gerais, o f?rmaco capecitabina mostrou uma menor toxicidade em rela??o ao 5-FU, com exce??o da s?ndrome m?o-p?, que ocorreu apenas em pacientes que fizeram uso de capecitabina. Na avalia??o da fun??o hep?tica, a capecitabina demonstrou causar uma maior toxicidade quando comparada ao 5-FU. Em rela??o ? cardiotoxicidade, a capecitabina mostrou-se menos t?xica, pois pacientes que fizeram uso de 5-FU apresentaram aumento significativo (p<0,05) em rela??o ? capecitabina nas m?dias dos intervalos QT no eletrocardiograma. J? os exames de creatinoquinase e troponina I n?o mostraram diferen?a significativa. Conclus?o: Mesmo a capecitabina mostrando ser menos t?xica que o 5-FU em efeitos adversos gerais e cardiotoxicidade, o estudo comprova que ela pode causar um maior dano ? fun??o hep?tica. Portanto, pacientes que fazem uso de capecitabina devem ter um acompanhamento rigoroso, a fim de evitar complica??es causadas pela quimioterapia citot?xica.

INTRODUÇÃO: Estudos observacionais e pré-clinicos sugerem o efeito antitumoral da metformina em tumores sólidos, incluindo o câncer colorretal. Entretanto, os efeitos da metformina no câncer colorretal ainda não foram testados em estudos prospectivos. PACIENTES E MÉTODOS: Este foi um estudo de fase II, unicêntrico, braço único de pacientes com câncer colorretal metastático em progressão e previamente tratados com 5-FU, irinotecano, oxaliplatina e anti-EGFR, se RAS selvagem. Os pacientes receberam metformina 850 mg VO duas vezes por dia e 5-FU 425 mg/m2 e leucovorin 50 mg IV semanal até progressão de doença, toxicidade inaceitável ou retirada de consentimento. O desfecho primário foi controle de doença em 8 semanas. RESULTADOS: Dos 50 pacientes incluídos, 11 (22%) alcançaram o desfecho primário. Para toda coorte, a SLP foi de 1,8 meses e a SG mediana de 7,9 meses. Quando avaliamos somente os 11 pacientes que alcançaram controle de doença na semana 8, a SLP foi de 5,6 meses e a SG foi de 16,2 meses. Houve tendência a maior sobrevida entre os obesos (12,4 vs 5,8 meses de acordo com IMC maior ou menor que 30) e aqueles que tiveram maior intervalo livre de 5FU antes de entrar no estudo. O tratamento foi bem tolerado e os principais efeitos colaterais de qualquer grau foram diarreia, náusea, vômito e mielotoxicidade. CONCLUSÃO: Neste estudo de fase II, a metformina combinada ao 5FU apresentou atividade modesta na população geral de pacientes com câncer colorretal metastático refratário. Em análise de subgrupo, obesos e maior intervalo livre de 5FU foram associados a controle de doença prolongado. Estudos prospectivos randomizados com metformina em câncer colorretal devem ser realizados / BACKGROUND: Observational and pre-clinical studies have suggested that metformin has antitumor effects in solid tumors, including colorectal cancer. However the effects of metformin in colorectal cancer have not been tested in clinical trials. PATIENTS AND METHODS: This was a single center, single-arm phase II clinical trial where histologically confirmed colorectal cancer patients with measurable and progressing metastatic disease previously treated with 5-FU, irinotecan, oxaliplatin and an anti-EGFR, if the tumor was RAS wild type, were enrolled to receive metformin 850 mg orally bid continuously plus 5-FU 425 mg/m2 and leucovorin 50 mg IV weekly until disease progression, unacceptable toxicity or consent withdrawn. The primary endpoint was disease control rate at 8 weeks. RESULTS: Among 50 patients included, 11 (22%) met the primary endpoint. The median progression free survival was 1.8 months and the median overall survival was 7.9 months. Analyzing only those 11 patients who achieved disease control rate at 8 weeks, their median progression-free survival was 5.6 months and their median overall survival was 16.2 months. There was a trend for prolonged median survival for obese patients (12.4 vs 5.8 months) and those longer off 5FU. The treatment was well tolerated and the main side effects were diarrhea, nausea, vomiting and myelotoxicity. CONCLUSION: Metformin and 5FU showed an overall modest but intriguing activity in refractory colorectal cancer patients in this phase II study. Some patients presented long-term disease control. Further trials are needed to confirm these results, particularly in obese patients with colorectal cancer

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:03Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Introdução: O 5-fluorouracil (5-FU) e um agente quimioterapico antimetabolito que atua bloqueando a reacao de metilacao do acido deoxiuridilico em acido timidilico, interferindo na sintese do DNA e RNA. A defiCiência de timina provoca desequilibrio no crescimento e morte celular. O uso topico de 5-FU a 5% em creme e aprovado para o tratamento de queratoses actinicas. Outra modalidade de emprego sao os peelings superficiais seriados. Observa-se melhora da textura, rugas e pigmentacao da pele com fotodano avancado. Assim, e util na prevencao das queratoses actinicas e cancer de pele nao-melanoma, com beneficio na aparencia da pele. Objetivos: O objetivo primario foi avaliar a eficacia (clinica e histologica) e a seguranca do 5-FU 5% em creme comparado ao seu uso em peelings seriados no tratamento do fotodano avancado dos antebracos. O objetivo secundario foi avaliar o beneficio estetico na pele fotoenvelhecida relacionado a melhora das alteracoes epidermicas e dermicas, assim como a duracao dos resultados. Metodos: Estudo de intervencao terapeutica, randomizado, comparativo, avaliador-cego, em 32 homens e mulheres, acima de 50 anos, portadores de fotoenvelhecimento moderado a grave dos antebracos. Os esquemas terapeuticos compreenderam o uso do 5- FU 5% em creme, uma vez ao dia, por quatro semanas, num antebraco e a realizacao de quatro peelings de 5-FU seriados semanais no antebraco contralateral. A avaliacao da eficacia foi clinica, atraves de uma escala de fotoenvelhecimento desenvolvida para antebracos, opiniao do paciente e investigador e fotografica cega, por tres observadores. Foram realizadas tres biopsias de pele em cada antebraco (pre, um mes e seis meses postratamentos) e exame histopatologico, pelas coloracoes hematoxilina-eosina e Calleja (fibras elasticas), alem de imuno-histoquimica para avaliar a expressao da proteina p53 epidermica nao selvagem e marcador dermico para procolageno I. A avaliacao de seguranca baseou-se no relato e observacao de eventos adversos. Resultados: Os achados clinicos e histologicos confirmaram os beneficios do 5-FU 5% topico, independentemente da modalidade de uso, na melhora no aspecto geral da pele fotoenvelhecida, reducao do material elastotico da derme. A imuno-histoquimica demonstrou diminuicao da expressao da proteina p53 e aumento da expressao do procolageno I, sem diferencas entre os tratamentos. A avaliacao clinica apos seis meses demonstrou a manutencao dos efeitos observados apos um mes do final dos tratamentos. Os eventos adversos observados, de intensidade leve a moderada e sem diferencas entre os tratamentos, foram: prurido, dor, eritema, xerose, descamacao e crostas. Houve melhor tolerabilidade com a utilizacao dos peelings superficiais seriados. Conclusao: O 5-FU a 5% em creme ou peeling foi eficaz no tratamento do fotodano avancado dos antebracos, promoveu reducao da expressao de p53, e reestruturacao dermica / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:27:47Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2005-03-07Bitstream added on 2014-06-13T19:15:16Z : No. of bitstreams: 1 ferrari_jcl_me_arafo.pdf: 586190 bytes, checksum: 9d2b3e05fab36cdba127c98ead9b8910 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / A cavidade oral é alvo freqüente dos efeitos tóxicos dos agentes antineoplásicos por apresentar tecidos com rápida divisão celular, comparável à dos tumores malignos. Uma das complicações orais mais freqüentes da quimioterapia é a mucosite, uma alteração de caráter inflamatório para a qual ainda não existe tratamento definido. Essa complicação oral provoca desconforto e dor severa, dificulta a alimentação e pode determinar a interrupção do tratamento antineoplásico. Considerando-se a relevância clínica da mucosite, é importante encontrar meios para tratá-la. O presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito do laser terapêutico na redução da incidência e da severidade da mucosite induzida em hamsters. O quimioterápico 5-FU foi aplicado em 60 animais nos dias 0 e 2 do experimento, nas doses de 90 e 60 mL/Kg de peso, respectivamente. Para simular o efeito de uma irritação crônica, as mucosas jugais dos animais foram escarificadas nos dias 3 e 4. Aplicou-se o laser terapêutico (InGaAlP, 683 nm, 12 J/cm2) em 5 pontos da mucosa jugal direita e esquerda de 30 animais (Grupo I), durante 7 dias. Os animais do Grupo II não receberam tratamento. O Grupo III (controle negativo) foi composto por 5 animais que não receberam o protocolo de indução de mucosite. Nos dias 0, 4, 8, 12 e 15 do experimento, as mucosas de 6 animais dos Grupos I e II foram removidas para avaliação histopatológica. A partir de fotografias tiradas diariamente, a mucosite foi classificada clinicamente. O teste de Mann-Whitney demonstrou haver diferenças estatisticamente significantes (p<0,05) entre o grupo tratado com laser e o grupo não tratado quando se comparou, clinica e histopatologicamente, a intensidade da mucosite induzida. Concluiu-se que a aplicação do laser de baixa intensidade, nos parâmetros determinados para este estudo, promoveu a redução... . / Toxic and dose-limiting effects of antineoplastic agents in oral cavity are frequently observed during cancer therapy. The available therapies are not able to destroy tumor cells without causing damage to the rapid dividing cells in normal tissues like the epithelial cells in the oral mucosa. Mucositis is the most debilitating side effect, for which there is no established treatment. This oral complication restricts intake of food and liquids, causes discomfort, severe pain and may determine interruption of the cancer therapy, interfering on the disease control. Considering the clinical significance of mucositis, it is important to find ways to treat this condition. The present study was conducted to evaluate the laser therapy effects on prevention or reduction of chemotherapy-induced mucositis in hamsters. Mucositis was induced in 60 animals with intraperitoneal injections of 5-fluorouracil (5-FU) on days 0 and 2, associated with cheek pouches scarification on days 3 and 4. Thirty animals (Group I) received laser irradiation at five points in each cheek pouch, for seven consecutives days. Laser parameters were set to 685 nm, 12 J/cm2 and 30 mW. Other 30 animals (Group II) received no treatment. In Group III, 5 animals represented the baseline control. The cheek pouches of 6 animals from Groups I and II were dissected for histophatological examination on days 0, 4, 8, 12, and 15. Daily photographs were taken and mucositis was clinically scored. The nonparametric test of Mann-Whitney showed statistical difference between treated and nontreated group (p<0.05). It was concluded that the low intensity laser therapy protocol established for this study reduced the severity of oral mucositis and accelerated the healing process, although it has not prevented the appearance of oral manifestations.