Les macrophages sont présents en grand nombre durant la réparation tissulaire. Cependant, leurs rôles n'ont jamais été investigués suivant une blessure tendineuse. Une section transversale suivie d’une suture du tendon d'Achille étaient effectuées sur des souris injectées avec des liposomes contenant du clodronate et ainsi rendues déficientes en monocytes circulants ou encore des souris injectées au PBS et recevant le placebo. L'accumulation des macrophages et la prolifération cellulaire diminuaient dans les tendons des souris clodronate. L'œdème et la masse sèche étaient plus importantes dans les tendons des souris placebo. La force absolue et la rigidité étaient comparables entre les 2 groupes. Par contre, le module de Young et le stress maximal étaient supérieurs pour les tendons de souris injectées au clodronate. Globalement, nos résultats supportent l'hypothèse que les macrophages favorisent la prolifération cellulaire et l'accumulation de matrice extracellulaire, mais leur présence entraîne une diminution du stress mécanique maximal du tendon d'Achille blessé. / Macrophages are present in large numbers during the various phases of tissue repair. However, their roles following tendon injury and during repair have never been investigated. Mice were injected with liposome-encapsulated clodronate to deplete circulating monocytes/macrophages or with PBS for placebo mice. Achilles tendons were then transversely sectioned and sutured. Macrophage accumulation and cell proliferation were lower in the tendons from clodronate-treated mice than in those from PBS-treated mice. Edema and dry mass of the Achilles tendons were higher in PBS-treated mice. No differences in absolute strength were observed, but Young's modulus and maximal stress were significantly greater for tendons from clodronate-treated mice than those from PBS-treated mice. Overall, our findings showed that macrophages promote cell proliferation and extracellular matrix accumulation but their presence leads to inferior ultimate tensile strength of the Achilles tendons.

Il est de plus en plus évident que la matrice extracellulaire (MEC), au-delà de sa fonction d’échafaudage cellulaire, génère des signaux de nature biochimique et biophysique jouant un rôle primordial au cours du processus de différenciation des cellules souches. A l’heure actuelle, plus de 15 différents facteurs extrinsèques (environnementaux), incluant l’organisation spatiale de la MEC, sa topographie, rigidité, porosité, biodégradabilité et chimie ont été identifiés comme modulateurs potentiels de la différenciation des cellules souches en lignées cellulaires spécialisées. Ainsi, il est plausible que l’intégration d’un biomatériau au sein de l’organisme dépendra largement de sa capacité à mimer les propriétés de la MEC du tissu à remplacer. Récemment, les techniques de micro-ingénierie ont émergé comme outil innovant pour découpler les différentes propriétés de la MEC et étudier l’impact individuel ou combiné de ces facteurs sur le comportement des cellules souches. De plus, ces techniques de microfabrication ont un intérêt particulier dans une perspective de reconstruction de la MEC dans tous ses aspects, in vitro. Dans ce projet de thèse, le concept de déconstruction/reconstruction de la complexité de la MEC a été appliqué pour récapituler, in vitro, plusieurs aspects inhérents à la MEC osseuse et explorer leurs effets individuels ou combinés sur la différenciation ostéoblastique des cellules souches mésenchymateuses (CSMs) humaines. Trois principales composantes ont été utilisées tout au long du projet : un matériau modèle (verre borosilicate), des séquences peptidiques mimétiques dérivées de la MEC naturelle, favorisant à la fois l’adhérence cellulaire (peptide RGD) et la différenciation ostéoblastique (peptide BMP-2) des CSMs prélevées de la moelle osseuse des patients. La première étude du projet consiste à greffer, d’une manière aléatoire, les peptides RGD et/ou BMP-2 sur la surface du matériau. Brièvement, nous avons développé trois types de matériaux bioactifs : matériaux fonctionnalisés avec le peptide RGD, matériaux fonctionnalisés avec le peptide BMP-2 et matériaux bi-fonctionnalisés avec les peptides RGD/BMP-2. La caractérisation physicochimique de ces matériaux a été réalisée en utilisant la spectrométrie photoélectrique à rayons X (XPS) pour évaluer la composition chimique de la surface, la microscopie à force atomique (AFM) pour évaluer la topographie de la surface et la microscopie à fluorescence pour confirmer la présence des peptides sur la surface et évaluer leur densité. L’objectif de cette étude est d’évaluer le potentiel individuel et synergétique de ces peptides à induire et contrôler la différentiation ostéoblastique des CSMs. Dans un premier temps, la caractérisation physicochimique nous a permis de confirmer l’immobilisation covalente des peptides sur la surface et de mesurer leur densité. En effet, la densité des peptides, mesurée sur les surfaces greffées uniquement avec le peptide RGD ou BMP-2, était de 1.8 ± 0.2 pmol/mm² et 2.2 ± 0.3 pmol/mm², respectivement. Cependant, sur les surfaces bifonctionnalisées, la densité de chaque peptide a diminué de presque la moitié, atteignant 0.7 ± 0.1 pmol/mm² pour le peptide RGD et 1 ± 0.1 pmol/mm² pour le peptide BMP-2. Ensuite, l’évaluation biologique des différents matériaux fonctionnalisés a clairement révélé que contrairement au peptide RGD, le peptide BMP-2 induit la différenciation ostéoblastique des CSMs. Cependant, le greffage simultané des peptides RGD/BMP-2 améliore significativement la différenciation des CSMs en ostéoblastes et cela malgré la diminution significative de la densité de chaque peptide sur les surfaces bi-fonctionnalisées, comparativement aux surfaces contenant qu’un seul peptide. Ces résultats montrent que les peptides RGD et BMP-2 peuvent engendrer un effet synergétique pour améliorer la différenciation ostéoblastique des CSMs. Le second chapitre de thèse vise à déterminer si la microstructuration de la surface des matériaux avec des ligands bioactifs améliore la différenciation ostéoblastique des CSMs. En effet, les peptides RGD et BMP-2 ont été greffés séparément sur la surface du matériau sous forme de micro-motifs de différentes formes mais de taille similaire. En se basant sur des précédents travaux de littérature – discutés dans le chapitre II – nous avons sélectionné trois différentes formes de motifs peptidiques (triangle, carré et rectangle) dont la surface est de 50 μm². Ces micromotifs ont été créées grâce à une technique assez répondue et facile à utiliser qui est la photolithographie. Les surfaces microstructurées ont été caractérisées avec l’interférométrie optique et la microscopie à fluorescence. Les résultats montrent que les micromotifs peptidiques ont à la fois la forme et les dimensions prédéfinies. In vitro, les résultats de différenciation cellulaire ont révélé que la distribution spatiale des ligands à l’échelle micrométrique joue un rôle très important dans l’engagement et la différenciation des CSMs en ostéoblastes. En effet, contrairement aux micromotifs peptidiques en forme de rectangles, les micromotifs triangulaires et carrés améliorent significativement l’expression des marqueurs ostéogéniques (Runx-2 et Ostéopontine) comparativement à la distribution aléatoire des peptides. Il est important de noter que ce profile d’expression des marqueurs biologiques a été observé que sur les matériaux fonctionnalisés avec le peptide BMP-2, tant dis que les matériaux fonctionnalisés avec le peptide RGD n’ont induit aucun effet spécifique sur la différenciation des CSMs et cela peu importe la forme des micromotifs peptidiques. En conclusion, cette étude a permis d’identifier un nouveau facteur extracellulaire capable de contrôler la différenciation des CSMs. De plus, nous avons démontré que la distribution spatiale des ligands à l’échelle micrométrique affecte le devenir des CSMs, dépendamment de la nature du principe actif. Finalement, la troisième étude de ce projet de thèse est une suite logique de l’étude 1 et 2, puisqu’elle consiste à greffer simultanément les peptides RGD et BMP-2 sous forme de micromotifs. En effet, ces surfaces ont été développées afin de bénéficier à la fois de l’effet synergétique des peptides RGD/BMP-2, observé dans l’étude 1 (facteur 1), et de l’effet de la distribution spatiale contrôlée des ligands, observé dans l’étude 2 (facteur 2). Les différents types de matériaux ont été caractérisés avec les mêmes techniques de caractérisation de surface mentionnées dans l’étude 2. Les résultats montrent clairement que les surfaces microstructurées sont très bien définies et correspondent à un damier de micromotifs RGD, intercalé par un damier de micromotifs BMP-2. L’évaluation de la différenciation des CSMs sur ces matériaux a révélé que la combinaison des facteurs 1 et 2 améliore significativement la différenciation des CSMs vers le lignage ostéoblastique, comparativement à l’exposition des CSMs à un seul facteur extracellulaire (1 ou 2). De plus, cette étude confirme les résultats obtenus dans l’étude 2, puisque les micromotifs triangulaires et carrés ont permis une meilleure différenciation cellulaire, comparativement aux micromotifs rectangulaires. Il est important de noter également que l’évaluation biologique des différentes surfaces biomimétiques a été réalisée dans un milieu de culture basal qui ne contient pas de facteurs ostéogéniques solubles, afin d’étudier d’une manière assez précise et fiable les interactions des CSMs avec les différents microenvironnements in vitro développés dans ce projet. En conclusion générale, les travaux effectués jusqu’à présent ont permis d’identifier deux aspects de la MEC qui influencent considérablement la différenciation ostéoblastique des CSMs. De plus, nous avons démontré que ces deux facteurs peuvent coopérer pour induire une meilleure différenciation cellulaire. Cela révèle clairement l’intérêt des techniques de micro-ingénierie pour une meilleure et plus profonde compréhension des mécanismes d’interactions des cellules souches avec leurs niches, ce qui permettra éventuellement de concevoir des produits d’ingénierie tissulaire sur-mesure. Mots clés : Microstructuration de la surface des matériaux, matrice extracellulaire biomimétique, peptides mimétiques, BMP-2, cellules souches, ostéogenèse. / It is becoming increasingly appreciated that the role of extracellular matrix (ECM) extends beyond acting as scaffolds to providing biochemical and biophysical cues, which are critically important in regulating stem cell self-renewal and differentiation. To date, more than 15 different extrinsic (environmental) factors, including the matrix spatial organization, topography, stiffness, porosity, biodegradability and chemistry have been identified as potent regulators of stem cells specification into lineage-specific progenies. Thus, it is plausible that the behavior of biomaterials inside the human body will depend to a large extent on their ability to mimic ECM properties of the tissue to be replaced. Recently, nano- and microengineering methods have emerged as an innovative tool to dissect the individual role of ECM features and understand how each element regulates stem cell fate. In addition, such tools are believed to be useful in reconstructing complex tissue-like structures resembling the native ECM to better predict and control cellular functions. In the thesis project presented here, the concept of deconstructing and reconstructing the ECM complexity was applied to reproduce several aspects inherent to the bone ECM and harness their individual or combinatorial effect on directing human mesenchymal stem cells (hMSCs) differentiation towards the osteoblastic lineage. Three main components were used throughout this project: a model material (borosilicate glass), ECM derived peptides (adhesive RGD and osteoinductive BMP-2 mimetic peptides) and bone marrow derived hMSCs. All cell differentiation experiments were performed in the absence of soluble osteogenic factors in the medium in order to precisely assess the interplay between hMSCs and the different artificial matrices developed in the current study. First, RGD and/or BMP-2 peptides were covalently immobilized and randomly distributed on glass surfaces. The objective here was to investigate the effect of each peptide as well as their combination on regulating hMSCs osteogenic differentiation. The most important funding was that RGD and BMP-2 peptides can act synergistically to enhance hMSCs osteogenesis. Then, micropatterning technique (photolithography) was introduced to control the spatial distribution of RGD and BMP-2 at the micrometer scale. The peptides were grafted individually onto glass substrates, as specific micropatterns of varied shapes (triangular, square and rectangle geometries) but constant size (50 μm² per pattern). In this second part of the project, the focus was made on investigating the role of ligands presentation in a spatially controlled manner in directing hMSCs differentiation into osteoblasts. Herein, we demonstrated that the effect of microscale geometric cues on stem cell differentiation is peptide dependent. Finally, glass surfaces modified with combined and spatially distributed peptides were used as in vitro cell culture models to evaluate the interplay between RGD/BMP-2 crosstalk and microscale geometric cues in regulating stem cell fate. In this study, we revealed that the combination of several ECM cues (ligand crosstalk and geometric cues), instead of the action of individual cues further enhances hMSCs osteogenesis. Overall, our findings provide new insights into the role of single ECM features as well their cooperation in regulating hMSCs fate. Such studies would allow the reconstruction of stem cell microenvironment in all the aspects ex vivo, which may pave the way towards the development of clinically relevant tissue-engineered constructs. Keywords: Chemical micropatterning, bioactive surfaces, mimetic peptides, BMP-2, mesenchymal stem cells, stem-cell differentiation, stem-cell niche, osteogenesis.

Au cours de la cicatrisation cutanée, la production et le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) sont des étapes importantes modulées par les communications entre les cellules. Les microvésicules (MV) produites par les myofibroblastes humains de plaie cutanée contiennent des molécules potentiellement impliquées dans la cicatrisation pouvant être transmises à d'autres cellules. Mon hypothèse est que les MV stimulent la production/remodelage de la MEC par les fibroblastes. Le but de cette étude est d'évaluer l'effet potentiel des MV sur les différents paramètres liés à la MEC et de déterminer les molécules signalétiques responsables de ces effets. Nous avons d'abord évalué les contacts possibles entre les fibroblastes et les MV. Des fibroblastes ont été traités avec des MV fluorescentes et la quantification de la fluorescence des fibroblastes a ensuite été réalisée par cytométrie en flux. Le dosage de 45 cytokines par ELISA multiplex sur des échantillons de MV a été réalisé. Des fibroblastes de peau ont été cultivés en présence de MV et de cytokines purifiées. Après les traitements, les paramètres liés à la MEC ont été étudiés: croissance cellulaire par comptage cellulaire, sécrétion de procollagène I dosée par ELISA, activité des métalloprotéinases sécrétées déterminée par un test enzymatique et expression de l'α-smooth muscle actine (α-SMA) évaluée par cytométrie en flux. Enfin, les fibroblastes ont été traités avec des MV prétraitées avec des anticorps neutralisant une cytokine afin de valider l'action de celle-ci sur le mécanisme étudié. L'incubation de fibroblastes avec des MV fluorescentes a augmenté la fluorescence des cellules, suggérant une absorption des MV par les fibroblastes. Le PLGF-1 (Facteur de croissance placentaire 1) est la cytokine détectée dans les MV en plus grande quantité. Le traitement des fibroblastes avec des MV ou avec le PLGF-1 stimule faiblement leur croissance sans modifier le taux d'α-SMA ou de métalloprotéinases. Par contre, il stimule significativement la migration cellulaire et la sécrétion de procollagène. La neutralisation du PLGF-1 au niveau des MV inhibe cette sécrétion de procollagène. Nos résultats suggèrent que les MV peuvent participer à la régulation de la MEC en stimulant les fibroblastes à produire du collagène. Ces résultats représentent une opportunité de mieux comprendre comment les MV et les myofibroblastes de plaie peuvent contribuer à la cicatrisation des plaies. / During normal wound healing, production and remodeling of the extracellular matrix (ECM) are important steps modulated by cell-to-cell communications. Microvesicles (MVs) produced by human skin wound myofibroblasts (Wmyos) contain molecules involved in healing that can be transmitted to other cells. My hypothesis is that MVs stimulate the production/remodeling of ECM by fibroblasts. The purpose of this study is to evaluate the potential effect of MVs on various parameters related to the ECM and to determine the signalling molecules responsible for these effects.We first evaluated the possible contacts between fibroblasts and MVs. The fibroblasts were treated with fluorescent MVs and quantification of cell fluorescence was then performed by flow cytometry. A multiplex ELISA assay of 45 cytokines was performed on MV samples. The fibroblasts were cultured in the presence of MVsand purified cytokines. After the treatments, parameters related to the ECM were studied: cell growth assessed by cell count, secretion of procollagen I determined by ELISA, activity of the secreted metalloproteinases determined by an enzymatic test and expression of the α-smooth muscle actin (α-SMA) evaluated using flow cytometry. Finally, the fibroblasts were stimulated with MVs pretreated with antibodies neutralizing cytokines to verify their action on the studied mechanism.Incubation of fibroblasts with fluorescent MVs increased cell fluorescence suggesting an uptake of MV by the fibroblasts. The cytokine detected at the highest level in MVs was PLGF-1. Treatment of fibroblasts with MVs or with PLGF-1(Placental growth factor 1) weakly stimulated cell growth without altering the level of α-SMA or metalloproteinases. On the other hand, these treatments significantly stimulated cell migration and procollagen secretion. The neutralization of PLGF-1 on MVs inhibited this secretion.Our results suggest that MVs can participate in the regulation of ECM by stimulating fibroblasts to produce collagen.These results represent a promising opportunity to better understand how MVs and myofibroblasts of normal wounds can contribute to wound healing.

[pt] Esta pesquisa trata da necessária proteção do morador nas situações jurídicas privadas, a partir do direito fundamental à moradia. A propriedade sobre o solo sempre ocupou lugar de grande destaque na formação política e jurídica das mais diversas sociedades. A propriedade privada do solo ganha distintos contornos no modo de produção capitalista. A possibilidade de obtenção de renda fundiária a partir do tratamento da moradia como mercadoria associa a crise de moradia à sociedade capitalista. O direito de propriedade, que no período de constitucionalismo liberal é associado a interesses exclusivamente privados, passa a ser relacionado também à satisfação do bem estar coletivo. Os conflitos privados em torno do direito de moradia contrapõem o direito de propriedade privada imobiliária ao direito à moradia. A extensão da tutela do direito à moradia nas relações jurídicas privadas depende do enfrentamento do conteúdo e limites de proteção de ambos os direitos fundamentais: propriedade e moradia. São analisados os conteúdos dos direitos fundamentais de propriedade, à propriedade e ainda a função social da propriedade. O direito fundamental de propriedade compreende a proteção de manutenção da propriedade no patrimônio de seu titular em face do Estado ou de terceiro. O direito fundamental à propriedade legitima a todos serem proprietários. Por outro lado o direito fundamental à propriedade deve garantir a todos acesso a bens necessários ao livre desenvolvimento da personalidade e vida digna. O conteúdo do direito de propriedade é estabelecido pelo direito civil, sendo parte desse conteúdo a função social da propriedade, que possui múltiplas perspectivas. O direito à moradia, derivado do princípio da dignidade da pessoa humana é elencado como direito social fundamental. Em decorrência do princípio da solidariedade social o direito à moradia tem incidência horizontal. A análise de institutos de direito privado como a impenhorabilidade do bem de família, o direito real de habitação conferido a viúvo ou viúva, demonstram que o sistema jurídico brasileiro sacrifica, por vezes, direitos patrimoniais em benefício de direitos existenciais. Partindo dessas conclusões é proposto paradigma de proteção do morador nas relações privadas, em prol de adequada tutela do direito de moradia, como direito existencial, quando confrontado com direito de propriedade como direito patrimonial. / [fr] Cette recherche porte sur la nécessaire protection du résident dans les situations juridiques privées, fondée sur le droit fondamental au logement. La propriété de la terre a toujours occupé une place de choix dans la formation politique et juridique des sociétés les plus diverses. La propriété privée du sol acquiert différents contours dans le mode de production capitaliste. La possibilité d obtenir une rente foncière du traitement du logement en tant que marchandise associe la crise du logement à la société capitaliste. Le droit à la propriété, qui dans la période du constitutionnalisme libéral est associé à des intérêts exclusivement privés, est également lié à la satisfaction du bien-être collectif. Les conflits privés sur le droit au logement contredisent le droit de la propriété privée au droit au logement. L extension de la protection du droit au logement dans les relations juridiques privées dépend du contenu et des limites de la protection des deux droits fondamentaux: propriété et logement. Le contenu des droits de propriété fondamentaux, la propriété et la fonction sociale de la propriété sont analysés. Le droit fondamental de la propriété comprend la protection de l entretien de la propriété dans le patrimoine de son propriétaire face à l État ou à un tiers. Le droit fondamental à la propriété légitime tous les propriétaires. D autre part, le droit fondamental à la propriété doit garantir à chacun l accès aux biens nécessaires au libre développement de la personnalité et à une vie digne. Le contenu du droit à la propriété est établi par le droit civil, dont une partie est la fonction sociale de la propriété, qui a de multiples perspectives. Le droit au logement, issu du principe de la dignité de la personne humaine, est inscrit parmi les droits sociaux fondamentaux. En vertu du principe de solidarité sociale, le droit au logement a un impact horizontal. L analyse d’instituts de droit privé tels que l’impénétrabilité des biens de la famille, le droit réel au logement accordé à une veuve ou à une veuve, montre que le système juridique brésilien sacrifie parfois les droits de propriété au profit de droits existentiels. Sur la base de ces conclusions, il est proposé un paradigme de protection du résident dans les relations privées, en faveur d une protection adéquate du droit au logement, en tant que droit existentiel, face aux droits de propriété en tant que droits patrimoniaux. / [it] Questa ricerca riguarda la necessaria protezione del residente in situazioni legali private, in base al diritto fondamentale all abitazione. La proprietà della terra ha sempre occupato un posto di primo piano nella formazione politica e legale delle società più diverse. La proprietà privata del suolo assume contorni diversi nel modo di produzione capitalistico. La possibilità di ottenere rendite fondiarie dal trattamento degli alloggi come merce associa la crisi abitativa alla società capitalista. Il diritto alla proprietà, che nel periodo del costituzionalismo liberale è associato a interessi esclusivamente privati, è anche legato alla soddisfazione del benessere collettivo. Le dispute private sul diritto all abitazione contraddicono il diritto della proprietà privata al diritto all abitazione. L estensione della tutela del diritto all abitazione nei rapporti giuridici privati dipende dal contenuto e dai limiti della protezione di entrambi i diritti fondamentali: proprietà e alloggio. Vengono analizzati i contenuti dei diritti fondamentali di proprietà, proprietà e funzione sociale della proprietà. Il diritto fondamentale di proprietà include la tutela del mantenimento della proprietà nel patrimonio del suo proprietario di fronte allo Stato o a terzi. Il diritto fondamentale alla proprietà legittima tutti i proprietari. D altra parte, il diritto fondamentale alla proprietà deve garantire a tutti l accesso ai beni necessari per il libero sviluppo della personalità e della vita dignitosa. Il contenuto del diritto di proprietà è stabilito dalla legge civile, parte della quale è la funzione sociale della proprietà, che ha più prospettive. Il diritto alla casa, derivato dal principio della dignità della persona umana, è elencato come un diritto sociale fondamentale. A causa del principio di solidarietà sociale, il diritto alla casa ha un impatto orizzontale. L analisi di istituti di diritto privato come l impenetrabilità della proprietà di famiglia, il vero diritto all abitazione concesso alla vedova o alla vedova, mostrano che il sistema legale brasiliano a volte sacrifica i diritti di proprietà a favore dei diritti esistenziali. Sulla base di queste conclusioni, si propone un paradigma di protezione del residente nelle relazioni private, a favore di un adeguata protezione del diritto di abitazione, come diritto esistenziale, quando si affrontano i diritti di proprietà come diritti patrimoniali.

Nous revisitons la méthode classique des paramétrices pour en déduire une minoration et une majoration gaussiennes, pour la solution fondamentale d'un opérateur parabolique général sous forme non divergentielle. Nous utilisons ensuite le fait que la fonction de Neumann Green, d'un opérateur parabolique général sur un ouvert borné régulier, peut être construite comme somme de la solution fondamentale et d'une intégrale de type simple couche parabolique pour établir une minoration gaussienne pour cette fonction de Neumann Green. Le point clef de la preuve réside dans l'effet régularisant, en temps, de l'intégrale de type simple couche. Nous démontrons aussi que cette approche peut être adaptée pour démontrer une minoration gaussienne pour la fonction de Green-Neumann correspondante à l'opérateur de Laplace-Beltrami sur un ouvert régulier d'une variété riemannienne compacte sans bord. Nous démontrons ensuite une nouvelle majoration gaussienne pour la fonction de Neumann Green correspondante à l'opérateur de Laplace-Beltrami sur un ouvert Lipschitz d'une variété riemannienne complète. L'intérêt de cette nouvelle majoration est qu'elle ne contient pas le terme habituel d'une exponentielle en temps. Finalement, comme application des estimations gaussiennes, nous donnons un résultat de compacité des potentiels isospectraux en relation avec une formule asymptotique pour les noyaux de la chaleur / We revisit the parametrix method in order to obtain a gaussian two-sided bound for the fundamental solution of a general parabolic operator which is not in a divergence form. Then we use the fact that the Neumann Green function of a general parabolic operator on a regular bounded domain can be constructed as a perturbation of the fundamental solution by a simple-layer potential in order to establish a Gaussian lower bound for this Neumann Green function. The key point of the proof lies in the time-regularising effect of the single-layer potential. We also prove that this method can be adapted to get a lower Gaussian bound for the Neumann heat kernel of the Laplace-Beltrami operator on an open subset of a compact Riemannian manifold. In a second part, we prove a new Gaussian upper bound for the Neumann heat kernel of the Laplace-Beltrami operator on a Lipschitz domain of a complete Riemannian manifold. The principal interest of this new upper bound is that we do not have the usual exponentiel terme in time in this upper bound. In a last part, as an application of the Gaussian estimates, we give a compactness result of isospectral potentials which is in relation to an asymptotic formule for the heat kernels

L'efficience fondamentale, i.e. l'efficience comprise comme conformité de la valorisation par les marchés financiers à la valeur fondamentale des titres est en tant que telle peu testée. Notre recherche vise à renouveler ses modes de test en se basant sur une conception constructiviste de la valeur fondamentale. Ce renouvellement, axé sur l'adoption d'un point de vue d'investi, est mis en oeuvre sur 4 cas de sociétés cotées françaises sur une période de 3 ans. La première partie de la thèse est consacrée à l'identification des acteurs les plus légitimés de ce type d'expression publique. Elle montre que ce sont les analystes financiers sell-side. La deuxième partie étudie la relation entre l'estimation publique de la valeur fondamentale par ces acteurs et l'évolution des cours. Elle aboutit au constat d'une estimation fortement dépendante de la dynamique du marché. La troisième partie apporte des éléments d'explication de ce constat en présentant sous la forme d'une configuration le mode d'interdépendance dans lequel s'inscrivent à la fois les analystes, les investisseurs et d'autres acteurs. / Fundamental efficiency, i.e. efficiency understood as the fact financial asset prices reflect their intrinsic value is as such rarely tested. Our research aims at a renewal of its test modes based on a constructivist conception of intrinsic value. This renewal, centered on an investee’s point of view, is implemented on 4 cases of French listed firms on a 3-year period. The first part of the thesis is devoted to the identification of the most recognized actors of this kind of public expression. It shows these are the sell-side financial analysts. The second part studies the relationship between the public appraisal of intrinsic value by these actors and stock price changes. It establishes this appraisal heavily depends on market dynamics. The third part tries to explain this by displaying as a figuration the interdependence mode in which analysts, investors and other actors are all involved.

Les méthodes de transfert de temps actuelles atteignent des performances telles que leur utilisation permet de tester les lois de la Physique Fondamentale. Dans ce cadre, la mission ACES vise, entre autres, l'étude des effets de la Gravitation sur le battement des horloges à travers un lien de communication performant, le Lien Micro-Onde. Ce manuscrit se focalise sur la comparaison des horloges de cette mission pour en développer un modèle précis au dixième de picoseconde. De ce modèle découle un algorithme de traitement des mesures brutes qui servira lors de la mission. Des tests de ce programme ont été réalisés à l'aide d'une simulation des mesures de la mission afin d'en évaluer les performances. Par ailleurs, les besoins de la mission en précision de l'orbitographie des stations et des calibrations temporelles de la mission sont approfondis et montrent de limites moins contraignantes que celles naïvement estimées. Enfin, la résolution statistique des ambiguïtés de phase est étudiée à l'aide d'un modèle réaliste de bruit des mesures. Ce travail conduit à des méthodes permettant de réduire considérablement le taux d'échec de cette détermination. Ce travail s'ouvre sur l'étude du projet SAGAS et de son concept avancé de lien optique. Des combinaisons de mesures et leur optimisation permettent d'évaluer les performances du projet sur plusieurs de ses objectifs scientifiques, tels que l'exploration spatiale, les tests des lois de la Gravitation ou les ondes gravitationnelles.

L'emphase a fait l'objet de peu d'études, pour la plupart fondées sur de la parole de laboratoire, c'est pourquoi ce travail, principalement expérimental, a pour objectif de déterminer les paramètres acoustiques et prosodiques les plus révélateurs de l'emphase dans le discours spontané anglais. Afin de décider quels sont les passages ou mots emphatiques dans le corpus de parole spontanée choisi, on opte pour une étude perceptive auprès d'auditeurs anglophones naïfs. Grâce à ces sondages, un degré d'emphase est determiné pour chaque mot, qui sert de point de départ à des analyses acoustiques. L'étiquetage de la base de données en unités rythmiques et en phonétique est réalisé. On procède ensuite à une analyse acoustique des segments, qui confirme l'hypothèse que la fréquence fondamentale, la durée segmentale, l'intensité globale et les pauses sont certainement essentielles dans la perception de l'emphase, et qui permet également de dégager des paramètres autorisant la mise en œuvre d'une analyse statistique. Cette analyse objective est effectuée grâce à un logiciel de statistiques (qui génère des arbres de classification) sur les segments du corpus mais aussi sur chaque locuteur et chaque type de discours, afin de voir si des stratégies se dégagent. Enfin, une étude sur signaux manipulés constitue le pendant de l'analyse statistique. La fréquence fondamentale, les durées segmentales et les pauses sont modifiées tour à tour dans certains segments du corpus. La délexicalisation de ces segments est également entreprise et un nouveau test de perception est mis en place. Ce test perceptif sur signaux manipulés permet d'intégrer le critère du sémantisme qui n'a pu être inséré dans les paramètres pour l'analyse statistique. On peut conclure que l'emphase est une mise en relief inattendue qui marque une implication de la part du locuteur plus importante qu'à la normale grâce à une augmentation de l'énergie dépensée pour prononcer l'occurrence emphatique, et/ou une augmentation de la hauteur et/ou du mouvement mélodique sur cette occurrence.

Ce travail de recherche se situe dans le cadre du développement de la méthode des éléments de frontière (BEM) pour les milieux poreux multiphasiques. À l'heure actuelle, l'application de la BEM aux pr oblèmes des milieux poreux non-saturés est encore limitée, car l'expression analytique exacte de la solution fondamentale n'a pas été obtenue, ni dans le domaine transformé ni dans le domaine réel. Ceci provient de la complexité du système d'équations régissant le comportement des milieux poreux non-saturés. Les développements de la BEM pour les sols non-saturés effectués au cours de cette thèse sont basés sur les modèles thermo-hydro-mécanique (THHM) et hydro-mécanique (HHM) présentés dans la première partie de ce mémoire. Ces modèles phénoménologiques basés sur la théorie de la poromécanique et les acquis expérimentaux sont obtenus dans le cadre du modèle mathématique présenté par Gatmiri (1997) et Gatmiri et al. (1998). Après avoir présenté les modèles THHM et HHM, on établit pour la première fois les équations intégrales de frontière et les solutions fondamentales associées pour un milieu poreux non-saturé sous chargement quasi-statique pour les deux cas isotherme (2D dans le domaine de Laplace) et non-isotherme (2D et 3D dans les domaines de Laplace et temporel). Aussi, les équations intégrales de frontière ainsi que les solutions fondamentales 2D et 3D (dans le domaine de Laplace) pour le modèle dynamique couplé des sols non-saturés sont obtenues. Ensuite, les formulations d'éléments de frontière (BEM) basées sur la méthode quadrature de convolution (MQC) concernant les milieux poreux saturé et non-saturé sous chargement quasi-statique isotherme et dynamique sont implémentées dans le code de calcul " HYBRID ". Ayant intégrées les formulations de BEM pour les problèmes de propagation d'ondes ainsi que pour les problèmes de consolidation dans les milieux poreux saturés et non-saturés, il semble que nous ayons fourni à l'heure actuelle le premier code de calcul aux éléments de frontière (BEM) qui modélise les différents problèmes dans les sols secs, saturés et non-saturés. Une fois le code vérifié et validé, des études paramétriques portant sur des effets de site sismiques sont effectuées. Le but recherché est d'aboutir à un critère simple, directement exploitable par les ingénieurs, combinant les caractéristiques géométriques et les caractéristiques du sol, permettant de prédire l'amplification du spectre de réponse en accélération dans des vallées sédimentaires aussi bien que vides

Le but de la thèse est de relier entre les propriétés de diffusion des variétés riemanniennes et leur géométrie. On veut plonger une famille de variétés riemanniennes dont la métrique est dépendante d'un paramètre t dans un espace de Hilbert par ces propriétés de diffusion. Plus précisément, à l'aide des fonctions propres du laplacien correspondant ou de son noyau de la chaleur. On démontre qu'on peut construire des plongements par un nombre fini de fonctions propres pour toute famille de variétés riemanniennes (M, g(t)) telle que la métrique g(t) est analytique en fonction de t. Dans le cas où g(t) est de volume constant, on peut construire un plongement avec toutes les fonctions propres. Ce dernier s'appelle plongement G.P.S et donne beaucoup d'informations sur cette famille de variétés. Ensuite, on construit la solution fondamentale P de l'équation de la chaleur non linéaire sur (M, g(t)) telle que g(t) soit de volume constant. Finalement, on émet une conjecture sur ce noyau de la chaleur. Si cette dernière s'avérait vraie, on pourrait plonger (M, g(t)) dans un espace de Hilbert à l'aide de P.