Devant le déclenchement des hostilités entre le FPR et les FAR en 1990, l'organisation des Nations Unies à la demande des deux parties, choisit de s'impliquer directement. Mais l'intervention de l'ONU et l'envoi des casques bleus qui survient après la signature des Accords d'Arusha de 1993 afin d'accompagner lesdits accords, n'arrête cependant pas la montée des violences et de l'extrémisme Hutu. Les différentes résolutions du Conseil de sécurité, loin d'accorder plus de pouvoir aux casques bleus, créent au contraire une situation d'immobilisme général, favorisant au printemps 1994 la reprise des combats et le génocide des Tutsi et des Hutu modérés. Le drame humanitaire que connaît le Rwanda pendant et après les affrontements et les massacres, nous interpelle sur le véritable rôle des Nations Unies dans la gestion de ce conflit, et plus généralement dans le monde de l'après guerre froide. / Before the outbreak of hostilities between the RPF and the FAR in 1990, the United Nations became directly involved after both parties asked it to arbitrate the conflict. But the intervention of the UN and the deployment of peacekeepers that came after the agreement of Arusha in 1993 in order to accompany the agreements did not stop violence and the rise of Hutu extremism yet. The various resolutions of the UN Security Council, far from granting more power to peacekeepers, instead created a situation of stagnation favoring the resumption of fights in 1994 and the genocide of Tutsi and moderate Hutu. The humanitarian tragedy facing Rwanda during and after the clashes and massacres appeals us on the proper role of the United Nations in the management of this conflict in particular, and in the post-cold war world in general.

L’étude de l’assemblage et de l’acheminement à la membrane plasmique des complexes de signalisation des RCPGs va jouer un rôle crucial dans le développement de nouveaux médicaments ayant moins d’effets secondaires. Des outils permettant l’étude de ces phénomènes existent déjà, mais un outil polyvalent qui permettrait d’étudier plusieurs aspects pourrait grandement faciliter et accélérer ces études. L’étiquette SNAP est un candidat intéressant puisqu’avec cette étiquette il est possible de marquer une seule construction avec une variété de différents substrats. Une construction encodant pour le récepteur β2AR avec une étiquette SNAP à son extrémité C-terminale a été ingénérée. Cette construction est apte à lier son ligand, à être acheminée à la membrane plasmique et à homodimériser. La protéine exprimée a été marquée avec le fluorophore BG-430. De la fluorescence non spécifique a été détectée dans la cellule (même en absence de l’étiquette SNAP sur le récepteur). Un essai BRET a été développé, utilisant la construction HA-β2AR-SNAP en tant qu’accepteur et est fonctionnel. L’étiquette SNAP, comme utilisée ici, ne présente pas un aussi bon candidat qu’attendu, puisque le substrat n’ayant pas réagi demeure coincé dans la cellule. Le facteur activateur de plaquette (PAF) et son récepteur (PAFR) jouent un rôle critique dans plusieurs réponses inflammatoires et le récepteur FP est impliqué dans l’accouchement prématuré. Une meilleure compréhension des complexes de signalisation associés à ces récepteurs pourrait être la première étape dans la compréhension de leur signalisation dans des situations normales ou de maladies. Des expériences de BRET étudiant des interactions de bases entre les récepteurs et leurs partenaires d’interactions connus ont été réalisées. Elles ont permis de déterminer que : les récepteurs PAF et FP homodimérisent, que les récepteurs PAF et FP hétérodimérisent, que les protéines Gβγ interagissent de manière constitutive avec ces récepteurs et qu’aucun signal de BRET n’a été détecté avec la protéine Gα et ce, en présence ou en absence de stimulation par un agoniste (suggérant qu’il est nécessaire d’optimiser le système présentement utilisé). / Studies of the assembly and plasma membrane trafficking of G protein-coupled receptor (GPCR) signalling complexes will play an important role in the development of new drugs with fewer side effects. Tools for this purpose have already been developed, but a more versatile tool which would allow assessment of multiple aspects of GPCR trafficking and protein/protein interaction could greatly facilitate and expedite these studies. The SNAP tag is without doubt an interesting candidate for this task. Using this tag, it is possible to label one receptor construct, with a variety of different substrates. A construct encoding the β2AR receptor was engineered with a C-terminal SNAP tag. This construct, when expressed in HEK 293 cells, was able to bind ligand, to traffic to the plasma membrane and to form homodimers. The expressed protein was then labelled with the BG-430 fluorophore. Non-specific fluorescence was detected in the cell, even in the absence of the SNAP tag. A BRET assay was developed using the HA-β2AR-SNAP as a BRET acceptor. The SNAP tag as used in this initial study was not as good as thought previously because uneacted substrate remains trapped in cells (i.e. the background was too high). Platelet-activating factor (PAF) and its receptor (PAF-R) play a critical role in many inflammatory responses and the receptor for prostaglandin F (FP) plays a role in pre-term labour. A better understanding of signalling complexes associated with these receptors might be the first step in a better understanding of their signalling in health and disease. As an initial step in this direction, we used BRET to study basic interactions between these receptors and known signalling partners. PAF-R and FP receptors homodimerize. A heterodimer between the FP and PAF receptors was also detected. Gβγ subunits interact with these receptors in a constitutive way. In the case of the Gα, no BRET signal was detected with or without agonist stimulation suggesting more work is required to optimize the system.

L’étude de l’assemblage et de l’acheminement à la membrane plasmique des complexes de signalisation des RCPGs va jouer un rôle crucial dans le développement de nouveaux médicaments ayant moins d’effets secondaires. Des outils permettant l’étude de ces phénomènes existent déjà, mais un outil polyvalent qui permettrait d’étudier plusieurs aspects pourrait grandement faciliter et accélérer ces études. L’étiquette SNAP est un candidat intéressant puisqu’avec cette étiquette il est possible de marquer une seule construction avec une variété de différents substrats. Une construction encodant pour le récepteur β2AR avec une étiquette SNAP à son extrémité C-terminale a été ingénérée. Cette construction est apte à lier son ligand, à être acheminée à la membrane plasmique et à homodimériser. La protéine exprimée a été marquée avec le fluorophore BG-430. De la fluorescence non spécifique a été détectée dans la cellule (même en absence de l’étiquette SNAP sur le récepteur). Un essai BRET a été développé, utilisant la construction HA-β2AR-SNAP en tant qu’accepteur et est fonctionnel. L’étiquette SNAP, comme utilisée ici, ne présente pas un aussi bon candidat qu’attendu, puisque le substrat n’ayant pas réagi demeure coincé dans la cellule. Le facteur activateur de plaquette (PAF) et son récepteur (PAFR) jouent un rôle critique dans plusieurs réponses inflammatoires et le récepteur FP est impliqué dans l’accouchement prématuré. Une meilleure compréhension des complexes de signalisation associés à ces récepteurs pourrait être la première étape dans la compréhension de leur signalisation dans des situations normales ou de maladies. Des expériences de BRET étudiant des interactions de bases entre les récepteurs et leurs partenaires d’interactions connus ont été réalisées. Elles ont permis de déterminer que : les récepteurs PAF et FP homodimérisent, que les récepteurs PAF et FP hétérodimérisent, que les protéines Gβγ interagissent de manière constitutive avec ces récepteurs et qu’aucun signal de BRET n’a été détecté avec la protéine Gα et ce, en présence ou en absence de stimulation par un agoniste (suggérant qu’il est nécessaire d’optimiser le système présentement utilisé). / Studies of the assembly and plasma membrane trafficking of G protein-coupled receptor (GPCR) signalling complexes will play an important role in the development of new drugs with fewer side effects. Tools for this purpose have already been developed, but a more versatile tool which would allow assessment of multiple aspects of GPCR trafficking and protein/protein interaction could greatly facilitate and expedite these studies. The SNAP tag is without doubt an interesting candidate for this task. Using this tag, it is possible to label one receptor construct, with a variety of different substrates. A construct encoding the β2AR receptor was engineered with a C-terminal SNAP tag. This construct, when expressed in HEK 293 cells, was able to bind ligand, to traffic to the plasma membrane and to form homodimers. The expressed protein was then labelled with the BG-430 fluorophore. Non-specific fluorescence was detected in the cell, even in the absence of the SNAP tag. A BRET assay was developed using the HA-β2AR-SNAP as a BRET acceptor. The SNAP tag as used in this initial study was not as good as thought previously because uneacted substrate remains trapped in cells (i.e. the background was too high). Platelet-activating factor (PAF) and its receptor (PAF-R) play a critical role in many inflammatory responses and the receptor for prostaglandin F (FP) plays a role in pre-term labour. A better understanding of signalling complexes associated with these receptors might be the first step in a better understanding of their signalling in health and disease. As an initial step in this direction, we used BRET to study basic interactions between these receptors and known signalling partners. PAF-R and FP receptors homodimerize. A heterodimer between the FP and PAF receptors was also detected. Gβγ subunits interact with these receptors in a constitutive way. In the case of the Gα, no BRET signal was detected with or without agonist stimulation suggesting more work is required to optimize the system.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont des affections immuno-inflammatoires chroniques qui sont liées à de nombreux facteurs de risque. Les défensines et les cathélicidines sont des peptides antimicrobiens considérés comme des effecteurs clés de l'immunité innée, mais aussi des réponses inflammatoires. Il a été postulé que ces peptides sont impliqués dans le développement de l'athérosclérose. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons étudié l'expression des gènes de la cathélicidine LL-37 et des défensines-a DEFA1-3 dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMCs) dans la cohorte Stanislas. Nous avons démontré que l'expression des ARNm de ces gènes est significativement corrélée avec les indicateurs de risque des MCV, à savoir l'obésité, la pression artérielle, les taux circulants des triglycérides et du glucose, l'hypo-HDL-C et les leucocytes. De plus, des taux élevés des ARNm de ces gènes sont associés au syndrome métabolique. Nous avons aussi démontré que l'expression des gènes des DEFA1-3 et de LL-37 est corrélée avec celle du récepteur chimio-attractant FPR et que le génotype TT du polymorphisme FPR1 c.32C>T est associé à une diminution des taux circulants de la E-sélectine, suggérant que ces peptides pourraient agir via FPR et que le polymorphisme c.32C>T affecte la fonction endothéliale. Enfin, nos études in vitro ont montré que l'expression des gènes des DEFA1-3 et de CRAMP, cathélicidine de la souris, est modulée par le glucose et l'insuline, respectivement dans les neutrophiles HL-60 et les adipocytes 3T3-L1. L'ensemble de ces études suggère que les DEFA1-3 et LL-37 pourraient constituer un lien entre le système immunitaire inné et le risque des MCV et du syndrome métabolique. / Multiple risk factors for atherosclerosis and cardiovascular diseases (CVD) act in a synergistic way through inflammatory pathways. Most of CVD risk factors stimulate the release of inflammatory mediators. Defensins and cathelicidins are antimicrobial peptides (AMPs) produced mainly by inflammatory cells. Beside their role in host defense, AMPs are also considered as effectors of inflammatory responses. They have been suggested to play a role in atherosclerosis. To verify this hypothesis, we studied a-defensins DEFA1-3 and cathelicidin LL-37 in a sample of the STANISLAS cohort. We demonstrated that mRNA levels of LL-37 and DEFA1-3 genes in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of studied subjects are significantly correlated with indicators of obesity, blood pressure, circulating triglycerides and fasting glucose levels, hypo-HDL-C, and leukocytes counts suggesting a role of these genes in CVD. Further analysis revealed that high expression of these genes might be associated with metabolic syndrome. We also showed that expression of LL-37 and DEFA1-3 genes was positively associated with that of FPR receptor gene and that the TT genotype of FPR1 c.32C>T/I11T polymorphism was significantly associated with decreased levels of soluble E-selectin suggesting that these peptides may act through this receptor and such a polymorphism may has an impact on endothelial cells function. In an in vitro model, we found that glucose and insulin modulate the expression of DEFA1-3 and CRAMP cathelicidin genes in human HL-60 neutrophils and mouse 3T3-L1 adipocytes cell lines, respectively. Together, our studies demonstrated that DEFA1-3 and LL-37 could be a potential link between innate immunity and CVD and metabolic syndrome.

Objetivou-se colocar em evidência as políticas realizadas na função repressiva do Sistema Brasileiro de Defesa da Concorrência (SBDC) sobre a fixação de preços de revenda (FPR) a partir da Lei n. 8.884/1994 (revogada pela Lei n. 12.529/2011). Do mesmo modo que a conduta poderia acarretar consequências perversas ao ambiente concorrencial, a falta de padrões claros para caracterizar a conduta como ilícita também pode ensejar efeitos deletérios ao ambiente institucional protegido pelo SBDC. O problema central da pesquisa está nos arranjos institucionais para promover a maximização da segurança jurídica no contexto da FPR no SBDC. Partiu-se da hipótese de que essas alternativas institucionais podem ser encontradas no próprio arcabouço normativo no SBDC, sem prejuízo de outras soluções estruturais. A partir dessa premissa, foi aplicado o método de análise de instituições para resolver um problema de arcabouço institucional aplicado. Inicialmente, o método abordou uma análise como um fim descritivo, objetivando identificar os elementos/particularidades do ambiente recortado para delimitar os contornos do problema da pesquisa. Para tanto, foram analisadas as decisões paradigmáticas do Cade sobre o tema. Ato contínuo, passou-se à função analítica aplicada do método, para formular um instrumental propositivo a respeito das possíveis falhas do arcabouço anteriormente estudado. Para tanto, a linha de raciocínio subjacente à tarefa foram os métodos dedutivo e hipotético-dedutivo, tomando como fontes a bibliografia especializada, além das estruturas balizadoras do ordenamento jurídico nacional. Concluiu-se que a estabilidade institucional é um dos fatores a ser considerado na promoção da defesa da concorrência, devendo ser garantida na intersecção entre as funções repressiva e educativa do SBDC, isto é, por meio de medidas educativas (medidas ex ante de conscientização) antes de medidas sancionadoras (ações punitivas ex post). Cabe ao Cade considerar os postulados da razoabilidade e proporcionalidade não apenas em suas atividades-fim, mas também nos reflexos de seus atos administrativos sobre o ambiente institucional, o que inclui o dever de proteção da segurança jurídica. Portanto, qualquer inovação institucional in pejus ao administrado aplicada pelo Cade, inclusive no caso de standards interpretativos, deverá ser considerada na perspectiva dos pilares da lei de processo administrativo como ponderação necessária, vedadas medidas contraditórias àquelas que se têm praticado no mesmo ambiente institucional. / The research encompasses the policies enforced by the Brazilian System of Competition Defence (SBDC) with regard to Resale Price Maintenance (RPM). While the conduct may produce a negative impact over competition - reducing the welfare of consumers -, the lack of predictability from the rulings enforced by SBDC on the subject might, likewise, produce deleterious outcomes to the institutional environment. The focus of this research rests on the premise of promoting a maximization of legal security in the context of RPM within SBDC. The initial hypothesis is that the institutional alternatives may be found within the very normative scope of SBDC, without prejudice of other structural solutions. Based on those premises we applied the Analysis of Institutions method in order to solve the issue within an institutional scope. Such method encompassed the analysis as a descriptive means, with the objective of identifying the elements/particularities of the given environment in order to define the contours from the object of the research. Subsequently, we moved on to the analytical method in order to instrumentally investigate possible flaws within the scope of what was previously studied. Thus, the subsequent lines of thought were both deductive and hypothetico-deductive. As a conclusion, the institutional stability is one of the factors to be considered in the promotion of competition defense, and it should be warranted within an intersection of repressive and educative functions from the SBDC, that is, through educative measures (ex ante) before repressive actions (punitive actions, ex post). It was concluded that institutional stability is one of the factors to be considered in promoting competition and should be guaranteed at the intersection between the repressive and educational functions of the SBDC, that is, through educational measures (ex ante measures) before punitive measures ex post. It will always be up to Cade to consider the claims with regard to reasonability and proportionality, not only with regard to the end activity but also with regard to the outcomes over the institutional environment - which also encompasses the duty of legal protection as well. Moreover, the notion of restrictions of competition \"by the object\" - as well as any institutional innovation contrary to the ones previously administered - should be considered from the perspective of the pillars of the Administrative Process Law.

L’analyse des relations entre le gouvernement intérimaire rwandais et la communauté internationale durant le génocide de 1994 met en évidence la primauté du facteur politique voire géopolitique sur la prise en compte de considérations strictement juridiques et humanitaires de la part de l’ONU et des États tiers les plus impliqués dans cette crise (Belgique, France, États-Unis). La marginalisation progressive du gouvernement intérimaire sur la scène internationale, au moment où il sollicite une aide extérieure pour mettre fin aux massacres, ne s’est pas accompagnée d’un renforcement des effectifs et du mandat de la Mission des Nations Unies pour l’Assistance au Rwanda (MINUAR), qui constituait pourtant la principale demande des autorités rwandaises au Conseil de sécurité. Ce désengagement de la communauté internationale s’est effectué au détriment de la sécurité et de la protection des populations civiles menacées. Dans le même temps, la criminalisation de ce gouvernement a contribué à faire entériner l’acceptation d’une issue militaire au conflit souhaitée par la rébellion du Front Patriotique Rwandais (FPR), au mépris des accords de paix et de partage du pouvoir d’Arusha signés en 1993. La présomption de culpabilité à l’égard du camp gouvernemental a par la suite fortement impacté la justice internationale, le Tribunal Pénal International pour le Rwanda (TPIR) ayant échoué dans sa mission consistant à juger tous les auteurs de crimes commis en 1994 et à favoriser la réconciliation nationale, du fait de son manque d’impartialité et d’indépendance tant au niveau des poursuites et de l’instruction que du rendu de ses jugements et de leur pleine application. / An analysis of relations between the interim government of Rwanda and the international community during the genocide of 1994 demonstrates how political, even geopolitical, factors were given priority over strictly judicial and humanitarian considerations by the UN and the third-party states most implicated in this crisis (Belgium, France, the USA). The progressive marginalisation of the interim government on the international scene, at the time when it was soliciting external help to put a stop to the massacres, did not see a reinforcement of staff or of the mandate of the United Nations Assistance Mission for Rwanda (UNAMIR), which nonetheless constituted the principal demand of the Rwandan authorities to the Security Council.This disengagement on the part of the international community happened to the detriment of the security and protection of the civil population under threat. At the same time the criminalisation of this government contributed to the endorsement of a military outcome to the conflict ; the outcome desired by the rebellion of the Rwandan Patriotic Front (RPF), contravening the Arusha Accords signed in 1993. The presumption of guilt attached to the government camp subsequently had a strong impact on international justice, as the International Criminal Tribunal for Rwanda (ICTR) had failed in its mission of judging all the perpetrators of crimes committed in 1994, and of favorising national reconciliation, due to its lack of impartiality and independence as much at the level of investigation and prosecution as at the level of the delivery of the judgments and their enactment.