Die Gebärparese gehört trotz umfangreicher pathophysiologischer Kenntnisse immer noch zu den häufigsten und wirtschaftlich bedeutensten peripartalen Erkrankungen bei Milchkühen. Ziel dieser retrospektiven Studie war, zu untersuchen, ob es bereits im antepartalen Zeitraum möglich ist, anhand von Blut- und Harnparametern eine mögliche Prädisposition für Hochleistungskühe, an Gebärparese zu erkranken, festzustellen. Zur Verfügung standen Blut- und teilweise Harnproben von Beginn des Trockenstehens bis kurz nach dem Abkalben von insgesamt 53 post partum (p.p.) festliegenden Kühen (VT). Untersucht wurden Parameter des Energie- und Fettstoffwechsels, des Leber-, Muskel- und Knochenstoffwechsels, des Eiweißstoffwechsels und des Mineral- und Spurenelementstoffwechsels. Zusätzlich wurde bei 20 dieser Kühe die fraktionelle Elimination (FE) von Calcium, Phosphat, Magnesium, Natrium und Kalium berechnet. Signifikante Differenzen ergaben sich vor allem bei der Alkalischen Phosphatase (AP), die im gesamten antepartalen Meßzeitraum signifikant erniedrigte Aktivitäten bei den VT aufwies. Desweiteren wurde eine im entsprechenenden Zeitraum durchweg erhöhte Calcium-Ausscheidung bei gleichzeitig erhöhter FE Calcium bei den VT beobachtet. Nach der ROC (Receiver Operator Characteristics)-Analyse weisen AP-Aktivitäten im Blut unter 45 U/L in der Trockenstehphase mit einer Sensitivität von etwa 80 % auf ein erhöhtes Gebärpareserisiko p.p. hin. Anhand dieser Ergebnisse kann die AP-Aktivität im Blut während der Trockenstehperiode als frühdiagnostischer Indikator für eine p.p. bestehende Gebärparesegefährdung genutzt werden.

Bedingt durch die Internationalisierung der Märkte, einen sich zuspitzenden Preiswettbewerb, immer kürzere Produktlebenszyklen und nicht zuletzt durch die zunehmende Nutzung innovativer Informations- und Kommunikationstechnologien sehen sich viele Unternehmen einer erhöhten Marktdynamik und einem verschärften Wettbewerb gegenüber. Für die Konzeption von Management Support Systemen (MSS) bedeutet dies, dass neben den internen Informationen auch Informationen aus externen Quellen eingebunden, mit den internen verknüpft und hinsichtlich auffälliger Konstellationen für die Entscheidungsunterstützung aufbereitet werden müssen. Im Rahmen des von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten und kooperativ mit dem Bereich Wirtschaftsinformatik I (Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Peter Mertens) an der Universität Erlangen-Nürnberg bearbeiteten Forschungsprojektes INTEX („Integration von Controlling- und Marktforschungsdaten in einem Expertisesystem“) wurde dazu ein Konzept entwickelt und prototypisch realisiert [MeUh01].

Exosomen aus Zellen nehmen eine immer größere Rolle in aktuellen Erkenntnissen zu Tumorwachstum und Metastasierung ein. Die Funktionen dieser circa 40-100 nm großen, aktiv sezernierten Vesikel sind bisher noch weitesgehend ungeklärt. Für die Untersuchung von Exosomen sind optimierte und schonende Isolierungsmethoden notwendig. Zur Zeit gibt es jedoch weder eine standardisierte Methode zur routinemäßigen Isolation von Exosomen noch zur Isolation von funktionell intakten Exosomen für die anschließende Funktionsanalyse. Ziel dieser Arbeit war es, eine vereinfachte, größenbasierte und standardisierbare Methode zur Isolation von funktionell intakten Exosomen zu entwickeln und die isolierten Exosomen qualitativ und quantitativ zu charakterisieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit konnten in einer internationalen Fachzeitschrift publiziert werden. Die Publikation liegt dieser Arbeit bei (Heinemann et al. 2014).

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Background/Aims: Temperament and mood swings are promising indicators for the characterization of mood spectrum vulnerability. The aim of this study was to investigate the relationship between affective temperament and mood swings in bipolar disorder. We explored these clinical features retrospectively. Methods: Patients who met the criteria for bipolar I disorder were enrolled in the study. Exclusion criteria were partial remittance and a full affective or psychotic episode. Data concerning illness and family history, mood swings (semistructured interview for mood swings) and depression (Beck, Depression Inventory) were obtained. We examined premorbid temperament with the validated German version Temps-M of the original version Temps-A. Patients with and without mood swings were compared with respect to the dominant temperament. Results: Out of 20 bipolar patients, 6 subjects reported mood swings prior to the onset of affective disorder. Subjects with mood swings prior to the onset of bipolar disorder significantly correlated with a positive family history of affective disorders. Concerning cyclothymic and irritable temperament, bipolar affective patients with mood swings had higher scores. No differences were found between males and females. Conclusion: Our findings go in line with previous results that mood swings, as represented by the cyclothymic temperament, are present prior to the first onset of bipolar disorder in a subset of patients. These traits may represent vulnerability markers and could presumably be used to identify individuals at high risk for developing bipolar disorder in order to prevent this illness. Further studies are indicated to clarify the correlation with genetic risk factors.

Die Gebärparese gehört trotz umfangreicher pathophysiologischer Kenntnisse immer noch zu den häufigsten und wirtschaftlich bedeutensten peripartalen Erkrankungen bei Milchkühen. Ziel dieser retrospektiven Studie war, zu untersuchen, ob es bereits im antepartalen Zeitraum möglich ist, anhand von Blut- und Harnparametern eine mögliche Prädisposition für Hochleistungskühe, an Gebärparese zu erkranken, festzustellen. Zur Verfügung standen Blut- und teilweise Harnproben von Beginn des Trockenstehens bis kurz nach dem Abkalben von insgesamt 53 post partum (p.p.) festliegenden Kühen (VT). Untersucht wurden Parameter des Energie- und Fettstoffwechsels, des Leber-, Muskel- und Knochenstoffwechsels, des Eiweißstoffwechsels und des Mineral- und Spurenelementstoffwechsels. Zusätzlich wurde bei 20 dieser Kühe die fraktionelle Elimination (FE) von Calcium, Phosphat, Magnesium, Natrium und Kalium berechnet. Signifikante Differenzen ergaben sich vor allem bei der Alkalischen Phosphatase (AP), die im gesamten antepartalen Meßzeitraum signifikant erniedrigte Aktivitäten bei den VT aufwies. Desweiteren wurde eine im entsprechenenden Zeitraum durchweg erhöhte Calcium-Ausscheidung bei gleichzeitig erhöhter FE Calcium bei den VT beobachtet. Nach der ROC (Receiver Operator Characteristics)-Analyse weisen AP-Aktivitäten im Blut unter 45 U/L in der Trockenstehphase mit einer Sensitivität von etwa 80 % auf ein erhöhtes Gebärpareserisiko p.p. hin. Anhand dieser Ergebnisse kann die AP-Aktivität im Blut während der Trockenstehperiode als frühdiagnostischer Indikator für eine p.p. bestehende Gebärparesegefährdung genutzt werden.

Krebs in der Mundhöhle und dem Rachen ist eine der häufigsten Krebsarten in Deutschland. Nur etwa die Hälfte der Patienten, die an Mundkrebs erkrankt sind, überleben die ersten fünf Jahre nach Diagnosestellung. Der mit Abstand häufigste Tumor in der Mundhöhle ist mit etwa 80 % das Plattenepithelkarzinom, ein maligner und invasiv wachsender Tumor ausgehend von den Zellen der äußeren Hautschicht. Das Plattenepithelkarzinom kann sich klinisch sehr unterschiedlich darstellen, exophytisch oder endophytisch wachsen. Im frühen Stadium kann es einfach mit anderen Mundschleimhautveränderungen wie Prothesendruckstellen oder schlecht abheilenden Extraktionswunden verwechselt werden. Viele bösartige Karzinome erwachsen aus vorangegangenen Mundschleimhautveränderungen, den sogenannten potentiell malignen Veränderungen. Dazu gehören zum Beispiel Leukoplakien, Erythroplakien oder der orale Lichen. Die Dignitätseinschätzung solcher Läsionen ist für viele Behandler eine große Herausforderung, gerade bei allgemein tätigen Zahnärzten. Die Überlebensrate der Patienten korreliert stark mit dem Tumorstadium bei Diagnosestellung. Betroffene mit einem Tumor im T1-Stadium haben eine 80 %-Chance die ersten fünf Jahre nach Diagnosestellung zu überleben. Im T4-Stadium sind es nur noch 16–32 %. Deswegen ist die Etablierung einer systematischen Früherkennung im Mund der Patienten sinnvoll und notwendig. Eine in spezialisierten Fachkliniken bereits gut untersuchte Technik der frühen Tumordiagnostik und der Überprüfung suspekter Schleimhautveränderungen ist die orale Bürstenbiopsie, die auf dem Prinzip der Exfoliativzytologie basiert. Dazu nimmt der behandelnde Zahnarzt eine speziell entwickelte Bürste (z. B. Orcellex® Bürste der Firma Rovers Medical Devices B.V. Oss, Niederlande) und dreht diese mit mäßigem Druck zehn Mal auf der Läsion um die eigene Achse. Dadurch werden Zellen der oberflächlichen, mittleren und teilweise auch aus der tiefen Zellschicht entnommen. Der Bürstenkopf wird anschließend in einem Behälter mit alkoholischer Lösung gelagert und die enthaltenen Zellen werden in einem vollautomatisierten Filterungsverfahren von Blut und Verunreinigungen befreit, angefärbt und auf einen Glasobjektträger verbracht. Anschließend werden sie von einem Zytopathologen untersucht und eine Diagnose wird gestellt. Hierbei folgt man dem Diagnoseschema für extragenitale Zytologie, welches folgende Diagnosen unterscheidet: negativ für Tumorzellen, zweifelhaft, verdächtig für das Vorliegen von Tumorzellen, positiv für das Vorliegen von Tumorzellen. Einer zweifelhaften, verdächtigen oder positiven zytologischen Diagnose sollte sich immer eine chirurgische Probebiopsie anschließen, um eine maligne Entartung weiter abzuklären und gegebenenfalls weitere Behandlungsschritte in Tumorzentren einzuleiten. Tumornegative Läsionen oder solche, die auch in der chirurgischen Probebiopsie nicht als tumorverdächtig bestätigt wurden, sollten in klinischen Verlaufskontrollen und mit einer regelmäßigen Bürstenbiopsie beobachtet werden. Die Erfahrung in der klinischen Erkennung von Tumoren und/oder potentiell malignen Mundschleimhautveränderungen ist bei allgemein tätigen Zahnärzten niedriger als bei Ärzten in spezialisierten Kliniken. Eine Durchführung der Bürstenbiopsie erfolgt in der Zahnarztpraxis deutlich seltener und dadurch weniger routiniert. Dass die Bürstenbiopsie in der Universitätsklinik eine effektive und verlässliche Methode ist, wurde bereits in zahlreichen klinischen Studien belegt. Ob diese Technik auch in der zahnärztlichen Praxis ähnlich gute Maßzahlen der diagnostischen Treffsicherheit erreichen könnte, wurde jedoch bisher nicht ausreichend überprüft. Für die vorliegende Arbeit wurden bereits im Rahmen der institutsinternen Qualitätssicherung erfassten Daten von Präparaten oraler Bürstenbiospien aus 40 deutschen zahnärztlichen und Mund-Kiefer-Gesichtschirurgischen Praxen und Ambulanzen retrospektiv ausgewertet. Der Auswertungszeitraum lag zwischen April 2014 und Dezember 2016. In diesem Zeitraum wurden 814 Biopsien von 670 Patienten eingesandt und von erfahrenen Zytopathologen begutachtet. Insgesamt waren drei Bürstenbiopsien zytologisch nicht auswertbar. 53 % der Patienten waren männlich, 47 % weiblich. Das durchschnittliche Alter bei Probeentnahme lag bei 59,0 Jahren. Die Patientinnen waren im Schnitt 64,1 Jahre alt. Der jüngste Patient war 20 Jahre alt, der älteste 96. Die klinischen Verdachtsdiagnosen waren in 10,4 % das Vorliegen eines Plattenepithelkarzinoms oder der Verdacht eines Tumorrezidivs, in 30,2 % die Abklärung einer Leukoplakie und in 27,1 % der Fälle Lichen. Die restlichen Proben wurden an mechanisch irritiertem, entzündetem oder therapieresistentem Gewebe entnommen. Die Biopsien wurden durch das Cytologische Institut Bonn analysiert und die Daten wurden pseudonymisiert erfasst. Im Anschluss wurden die Daten statistisch aufbereitet und ausgewertet. Unter den endgültigen Diagnosen waren 74 diagnostizierte Plattenepithelkarzinome und ein verruköses Plattenepithelkarzinom. Die Verdachtsdiagnosen bei den tumorpositiven Patienten waren bei 65,4 % ein Tumorverdacht, bei 14,6 % der Patienten ein Lichen und bei 9,3 % der Patienten eine nicht heilende Irritation oder Entzündung des Gewebes. Außerdem wurden 232 Leukoplakien, 242 Lichen, 17 Erythroplakien und 242 Fälle von entzündlichen, traumatischen oder gutartig hyperplastischen Veränderungen als Enddiagnose beschrieben. Von den Tumorpatienten waren 61 Männer mit einem mittleren Alter von 75 Jahren und 14 Frauen mit einem Alter von durchschnittlich 68 Jahren. Der jüngste tumorpositive Patient war 47 Jahre alt, der älteste 90. Als zytologische Diagnosen wurden 61 Biopsien als „positiv für Tumorzellen“ gewertet, 31 als „verdächtig auf das Vorliegen von Tumorzellen“, 81 als „zweifelhaft“ und 635 als insgesamt „negativ“. Die zytologische Diagnose „negativ für das Vorliegen von Tumorzellen“ wurde als insgesamt negativer Befund gewertet. Da die klinische Konsequenz einer positiven Diagnose eine chirurgische Probenentnahme ist, wurden alle sonstigen zytologischen Diagnosen insgesamt als positiv gewertet. Dadurch ergab sich eine Sensitivität von 100 % bei einer Spezifität von 86,5 %. Der positive Prädiktionswert lag bei 43,1 % und der negative Prädiktionswert bei 100%. Die Ergebnisse zeigen, dass die orale Bürstenbiopsie als Technik der Früherkennung von Mundkrebs in der täglichen Praxis geeignet ist. Die geringe Rate an nicht auswertbaren Präparaten zeigt, dass die Technik robust genug ist, um auch von Zahnärzten durchgeführt zu werden, die diese Untersuchung erst selten gemacht haben. Die hohe Sensitivität zeigt, dass die Technik sensibel genug ist, um die Tumoren zuverlässig als solche zu entdecken. Der verhältnismäßig geringe Anteil an tumorpositiven Befunden ist verglichen mit anderen Studien durch die geringere Vorselektion durch Blickdiagnose durch den Arzt zu erklären. Dies ist wieder auf den geringeren Erfahrungswert der Behandler zurückzuführen. Durch die kritische Interpretation der zytologischen Diagnosen, dass bereits zweifelhafte Befunde als tumorpositiv zu werten sind, ist der verhältnismäßig gering positive Vorhersagewert erklärbar. Das Tumorstadium bei Diagnosestellung war bei 42,6 % der Patienten im T1-Stadium oder Carcinoma in situ. 26,6 % der Patienten befanden sich im T2-Stadium, 16,0 % im T3-Stadium und nur 14,6 % im T4-Stadium. Verglichen mit den bundesweiten Krebsdaten des Robert-Koch-Institutes fand die Diagnose des Mundkrebses in der Untersuchungsgruppe deutlich früher statt. 59 % der Patienten in Deutschland erhielten durchschnittlich die Krebsdiagnose erst im 3. oder 4. Tumorstadium. Die Patienten in der Untersuchungsgruppe erhielten also halb so oft eine Krebsdiagnose im Stadium 3 und 4. Dies verbessert die statistische Überlebenswahrscheinlichkeit der hier untersuchten Patienten erheblich. In unserer Studie konnte somit gezeigt werden, dass die orale Bürstenbiopsie in der Praxis ein sicheres und verlässliches Instrument zur frühen Krebsdiagnostik im Mundraum ist. Durch ihre hohe Verlässlichkeit und einfache, schmerzarme bis -freie Durchführbarkeit eignet sich die Bürstenbiopsie vor allem, Zahnärzten in zweifelhaften Fällen mehr diagnostische Sicherheit zu geben. So kann eine Verzögerung der richtigen Diagnosestellung durch wiederholtes Beobachten der Schleimhautläsion vermieden werden.:Inhalt Retrospective evaluation of the oral brush biopsy in daily dental routine – an effective way of early cancer detection 1 Einführung 3 Zusammenfassung der Arbeit 21 Literaturverzeichnis 24 Darstellung des eigenen Beitrags 28 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 30 Lebenslauf 31 Personalien 31 Publikationen 31 Beruflicher Werdegang 31 Universitärer Werdegang 31 Danksagung 32

Krebs entsteht durch das Zusammenspiel von Keimbahn- und somatischen Mutationen sowie Umweltfaktoren. Für Fortschritte in Prävention, Früherkennung und Behandlung von Krebs ist es essenziell die phänotypischen Folgen dieser Mutationen und die Rolle von Umweltfaktoren bei der Steigerung des Krebsrisikos zu verstehen. In dieser Arbeit untersuche ich zunächst die Auswirkungen von Mutationen in einfachen Sequenzwiederholungsregionen (SSRs) auf das Zellwachstum in einem Hefemodell. In einem Mutationsakkumulationsexperiment in Stämmen mit defektem Mismatch-Reparatursystem zeige ich, dass die Störung von MutSβ zu einer erhöhten SSR-Mutationsrate führt, insbesondere bei SSR-Loci die länger als 8 bp sind. Meine Ergebnisse legen nahe, dass MutSβ hauptsächlich für die Reparatur an längeren Repeat-Loci verantwortlich ist. Schließlich zeige ich, dass SSR-Mutationen meist geringfügige, negative Auswirkungen auf das Zellwachstum haben. Als Nächstes untersuche ich die Auswirkungen von Zigarettenrauch auf das Transkriptom von zugänglichem Atemwegsgewebe am Beispiel des Nasenepithels von gesunden Freiwilligen und Patienten mit Verdacht auf oder diagnostiziertem Lungenkrebs. Ich stelle fest, dass Gene und biologische Funktionen, die durch das Rauchen beeinträchtigt werden, bei Patienten langsamer auf ein gesundes Ausgangsniveau zurückkehren. Zudem zeige ich, dass Patienten durch anhaltende, Rauch-assoziierte Immunveränderungen gekennzeichnet sind. Schließlich präsentiere ich einen innovativen Lungenkrebs-Klassifikator, der durch die Berücksichtigung der nasalen Genexpression von Rauch-assoziierten Genen eindeutig bessere Ergebnisse erzielt als ein Modell, das ausschließlich auf klinischen Informationen basiert. Damit belege ich das Potenzial der Genexpression des Nasenepithels zur Verbesserung der Risikostratifizierung auf Bevölkerungsebene anhand eines nicht-invasiven Tests. / Cancer is initiated and sustained by the interplay of germline and somatic mutations and environmental factors. Understanding the phenotypic consequences of mutations and the role of environmental factors in increasing cancer risk is key to improving cancer prevention, early detection, and treatment. In this thesis, I first take advantage of a yeast model to investigate the effects of mutations in simple sequence repeat regions (SSRs) on cell growth. I describe a mutation accumulation experiment conducted in strains with a deletion of the MutSβ gene, a component of the mismatch repair system (MMR). I show that abrogating MutSβ function leads to an increased SSR mutation rate, with a bias towards deletions. I also report a drastic increase in mutation rate in SSR loci longer that 8-bp, suggesting MutSβ is primarily responsible for repair at longer repeat loci. Finally, I show that many SSR mutations have small deleterious effects on cell growth. Next, I investigate the effects of cigarette smoke on the transcriptome of an accessible airway tissue, nasal epithelium, in a cohort of healthy volunteers and patients with suspected or diagnosed lung cancer. I find that smoke injury response is strikingly different in healthy individuals and clinic patients, with genes and biological functions affected by smoking showing a slower reversal to healthy baseline level in clinic patients. I find persistent smoking-associated immune alterations to be a hallmark of the clinic patients. Finally, I show that a lung cancer classifier including nasal expression of smoke-injury-associated genes performs better than a model based exclusively on clinical information, providing evidence for the potential of nasal epithelial gene expression to improve population-level risk stratification with the use of a non-invasive test.

Background: Bipolar disorders belong to the most severe mental illnesses, characterized by recurrent depressive and (hypo-)manic episodes and an often chronic disease trajectory. Anecdotal data about famous creative individuals suggest a link between creativity and bipolar disorders (BD). To this day, only a few studies assessed persons at risk for BD and included creativity measures. Objective: This study aimed to further explore and understand the relationship between BD and creativity. For this purpose, we investigated the impact of creativity on a change in symptom severity in at-risk adolescents and young adults. This was defined as the transition to manifest BD and the initial prescription of a mood-stabilizing drug. Methods: The data were obtained from Early-BipoLife, a multicentered, prospective-longitudinal naturalistic cohort study conducted between 2015 and 2018. The participants aged between 15 and 35 were assessed five times over two years or longer. The adolescents and young adults were included in the study when they were screened positive for at least one of the potential risk factors for BD. After the exclusion of 150 participants due to incomplete early detection or creativity measures, the final sample included 1,105 at-risk individuals. The included participants were divided into four different groups, depending on their risk status according to the EPIbipolar and their scores in two creativity measures, the BWAS and the CAQ, respectively (G1: ↓ risk, ↓ creativity; G2: ↓ risk, ↑ creativity; G3: ↑ risk, ↓ creativity; G4: ↑ risk, ↑ creativity). Overall, 25 transitioned into manifest BD and 51 transitioned and/or received initial mood-stabilizing treatment. After the characterization of sociodemographic and clinical characteristics of the sample, the potential impact of creativity on the risk of transitioning to manifest BD and/or the initial prescription of a mood stabilizer was examined. For this, Odds Ratios (OR) and the corresponding 95% confidence intervals were calculated (G2, G3, G4 vs. G 1 as well as G4 vs. G3). This was done twice, one time using the BWAS and the other the CAQ as the creativity measure. Results: When comparing G2 vs. G1 using the EPIbipolar and the BWAS, no significant difference in the risk for transition to manifest BD and/or the initial prescription of a mood-stabilizing drug could be observed. The comparison of G3 vs. G1 revealed a significantly higher risk for transition to BD in G3 (OR = 4.56, 96% CI: 1.13 - 18.46, p = .029). In line with that are the results of the comparison of G4 vs. G1, revealing that the risk was even seven times higher for participants of G4 (OR = 7.05, 95% CI: 1.94 - 25.56, p = .001). Similar results could be observed when comparing G3 vs. G1 (OR = 2.31, CI: 1.02-5.26, p = .041) and G4 vs. G1 (OR = 2.92, CI: 1.38-6.19, p = .004) regarding the second outcome, transitions to manifest BD and/or the initial prescription of a mood stabilizer. The comparison of G4 vs. G3 revealed no significant differences in the risk of transition to BD and/or the initial prescription of a mood-stabilizing agent. The results were confirmed when repeating the analyses using the EPIbipolar and the CAQ, the second creativity measure. Conclusions: The longitudinal design enabled the present analysis to investigate the link between creativity and actual transitions into the manifest disease, making this the first study of this kind. The results suggest that creativity has a significant impact on the risk of developing BD in connection with other risk factors. Furthermore, it speaks in favor of the results, that there were no significant differences despite the very different ways the BWAS and the CAQ assess creativity. Therefore, creativity should be considered in risk evaluations of help-seeking young adults, as it usually presents itself much earlier than other clinical risk factors. Additionally, it is commonly experienced as a resource or positive sense of identity and might be reported more easily by affected individuals. Creativity should also be considered when it comes to the treatment of at-risk states or manifest BD. Knowledge about creative potential could be used in the diagnostic and therapeutic process and further improve compliance regarding psychological and pharmacological therapeutic interventions. For example, creative persons affected by BD might benefit from therapeutic options such as art or music therapy in addition to pharmaco- and psychotherapy. This is highly relevant because effective early interventions can possibly reduce negative consequences such as higher suicidality or psychosocial burden. Still, many aspects of the association between creativity, BD, and risk states remain unknown and need further research. Future studies should repeat the analysis, also implementing longitudinal designs, using different risk or creativity instruments as well as other statistical methods with the aim of investigating associations of creativity with other risk factors. The results showed that creativity cannot be used isolated to assess the risk status of help-seeking adolescents at this point. Therefore, it should not be pathologized but rather be viewed as a resource that can and should be integrated and considered when assessing and treating individuals at risk or with manifest BD.:List of Abbreviations List of Figures List of Tables Abstract German Abstract 1. Introduction 2. Theoretical Background 2.1 Early detection of bipolar disorders 2.1.1 Prodromal or risk state for bipolar disorders 2.1.2 Risk factors (according to EPIbipolar) and risk assessment tools 2.2 Creativity in association with bipolar disorders 2.2.1 Definitions of creativity 2.2.2 Measuring creativity 2.2.3 Investigation of the association between creativity and bipolar disorders 2.2.4 Creativity in persons at risk for bipolar disorders 2.3 Objectives and research questions 3. Methods 3.1 Sample 3.1.1 Overview of the sample 3.1.2 Comparison of excluded and included participants 3.2 Procedures 3.2.1 Quality assurance 3.2.2 Baseline assessment 3.2.3 Follow-up assessments 3.3 Measures 3.3.1 Structured Clinical Interview for DSM-IV Disorders (SCID) 3.3.2 Early Phase Inventory for Bipolar Disorders (EPIbipolar) 3.3.3 Barron-Welsh Art Scale (BWAS) 3.3.4 Creative Achievement Questionnaire (CAQ) 3.4 Group classification procedure and outcomes 3.4.1 Group classification procedure 3.4.2 Outcomes 3.5 Statistical analysis 4. Results 4.1 Descriptive Statistics 4.1.1 Comparison of sociodemographic characteristics between the study groups 4.2 Research Question 1: The impact of creativity on the transition to BD and/or the initial prescription of a mood stabilizer in study groups 1-4 4.2.1 Results for groups 2-4 versus 1 with the BWAS as a creativity measure 4.2.2 Results for groups 2-4 versus 1 with the CAQ as a creativity measure 4.3 Research Question 2: The impact of creativity on the transition to BD and/or the initial prescription of a mood stabilizer in study groups 3 and 4 4.3.1 Results for groups 4 versus 3 with the BWAS as a creativity measure 4.3.2 Results for groups 4 versus 3 with the CAQ as a creativity measure 5. Discussion 5.1 Summary and integration of findings 5.1.1 Comparison of sociodemographic characteristics between the study groups 5.1.2 Research Question 1: The impact of creativity on the transition to BD and/or the initial prescription of a mood stabilizer in two study groups 5.1.3 Research Question 2: The impact of creativity on the transition to BD and/or the initial prescription of a mood stabilizer in two study groups 5.2 Strengths and limitations 5.3 Implications for future research and practice 5.4 Conclusion 6. References Appendix / Hintergrund: Bipolare Störungen gehören zu den schwersten psychischen Erkrankungen, die durch wiederkehrende depressive und (hypo-)manische Episoden sowie meist chronische Krankheitsverläufe gekennzeichnet sind. Anekdotische Daten über berühmte kreative Persönlichkeiten lassen eine Verbindung zwischen Kreativität und bipolaren Störungen (BS) vermuten. Bisher wurden nur wenige Studien durchgeführt, die Personen mit einem erhöhten Risiko für BS untersuchen und dabei ihre Kreativität mit einbezogen haben. Fragestellung: Ziel dieser Studie war es, den möglichen Zusammenhang zwischen BS und Kreativität besser zu verstehen. Hierzu untersuchten wir den Einfluss von Kreativität auf das Risiko einer Symptomverschlechterung bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen die bereits gewisse Risikofaktoren für BS erfüllten. Diese Verschlechterung wurde definiert als der Übergang in eine manifeste BS oder die erstmalige Verschreibung eines stimmungsstabilisierenden Medikaments. Methoden: Die verwendeten Daten wurden in der multizentrischen, prospektiven und longitudinalen Kohortenstudie Early-BipoLife erhoben, die zwischen 2015 und 2018 durchgeführt wurde. Die Teilnehmenden im Alter zwischen 15 und 35 Jahren wurden fünfmal über einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren untersucht. Die Jugendlichen und jungen Erwachsenen wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie beim Erstkontakt mindestens einen potenziellen Risikofaktor für BS erfüllten. Nach dem Ausschluss von 150 Teilnehmenden aufgrund unvollständiger Früherkennungs- oder Kreativitätsfragebögen, umfasste die endgültige Stichprobe 1,105 Personen. Die eingeschlossenen Teilnehmenden wurden abhängig von ihrem Risikostatus gemäß des EPIbipolars sowie ihren Ergebnissen in zwei Kreativitätstests, dem BWAS und dem CAQ, in vier Gruppen eingeteilt (G1: ↓ Risiko, ↓ Kreativität; G2: ↓ Risiko, ↑ Kreativität; G3: ↑ Risiko, ↓ Kreativität; G4: ↑ Risiko, ↑ Kreativität). Insgesamt entwickelten 25 Proband:innen eine manifeste BS und 51 erhielten die Diagnose und/oder eine initiale stimmungsstabilisierende Behandlung. Nach der Charakterisierung der soziodemografischen und klinischen Stichprobenmerkmale wurde der potenzielle Einfluss von Kreativität auf das Risiko der Manifestation einer BS und/oder des erstmaligen Verschreibens eines Stimmungsstabilisierers untersucht. Hierfür wurden Odds Ratios (OR) und die entsprechenden 95%-Konfidenzintervalle bestimmt (G2, G3, G4 vs. G1 sowie G4 vs. G3). Alle Analysen wurden zwei Mal durchgeführt, einmal unter Verwendung des BWAS und das andere Mal unter Verwendung des CAQ als Kreativitätsinstrument. Ergebnisse: Beim Vergleich von G2 mit G1 unter Verwendung des EPIbipolars und des BWAS konnte kein signifikanter Unterschied bezüglich des Risikos für den Übergang in eine manifeste BS und/oder der initialen Verschreibung eines Stimmungsstabilisierers beobachtet werden. Der Vergleich von G3 mit G1 offenbarte ein signifikant höheres Risiko für den Übergang zu BS in G3 (OR = 4.56, 96% CI: 1.13 - 18.46, p = .029). Im Einklang damit stehen die Ergebnisse des Vergleichs von G4 mit G1, die zeigten, dass das Risiko für Proband:innen in G4 sogar siebenmal höher war (OR = 7.05, 95% CI: 1.94 - 25.56, p = .001). Ähnliche Ergebnisse konnten hinsichtlich des Übergangs zur manifesten Störung und/oder der erstmaligen Verschreibung eines stimmungsstabilisierenden Medikaments beim Vergleich von G3 vs. G1 (OR = 2.31, CI: 1.02-5.26, p = .041) und G4 vs. G1 (OR = 2.92, CI: 1.38-6.19, p = .004) beobachtet werden. Beim Vergleich von G4 mit G3 zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Risikos. Die vorangegangenen Ergebnisse konnten mit der Wiederholung der Analysen unter Verwendung des Epibipolars und des CAQ, dem zweiten Kreativitätsmaß, bestätigt werden. Schlussfolgerungen: Das longitudinale Studiendesign ermöglichte es, den Zusammenhang zwischen Kreativität und tatsächlichen Übergängen in manifeste BS zu untersuchen, was diese Studie zur Ersten ihrer Art macht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Kreativität einen signifikanten Einfluss auf das Risiko der Entwicklung von BS hat. Darüber hinaus spricht es für die Ergebnisse, dass es trotz der sehr unterschiedlichen Kreativitätsaspekte, die die BWAS und CAQ erfassen, keine signifikanten Unterschiede zwischen den Analysen gab. Die Studienergebnisse legen nahe, dass Kreativität als ein Teil des Früherkennungsprozesses für BS berücksichtigt werden sollte und gleichzeitig bedeutend früher gemessen werden kann als andere klinische Risikofaktoren. Hinzu kommt, dass Kreativität häufig als Ressource oder positive Identität wahrgenommen wird und somit möglicherweise leichter von den Betroffenen berichtet wird. Des Weiteren sollte Kreativität bei der Behandlung von Hilfesuchenden berücksichtigt werden, da Kenntnisse über kreative Potenziale im diagnostischen und therapeutischen Prozess genutzt und die Compliance in Bezug auf psychotherapeutische und pharmakologische Interventionen verbessert werden könnte. Beispielsweise könnten kreative Personen, die von BS betroffen sind, von ergänzenden therapeutischen Methoden wie Kunst- oder Musiktherapie profitieren. Dies ist von hoher Relevanz, da effektive Frühinterventionen möglicherweise negative Konsequenzen wie Suizidalität und psychosoziale Belastung reduzieren können. Dennoch bleiben viele Aspekte der Assoziation zwischen Kreativität, BS und Risikofaktoren ungeklärt und bedürfen weiterer Forschung. Zukünftige Längsschnittstudien sollten unter Verwendung weiterer Risiko- und Kreativitätsinstrumente sowie anderen statistischen Methoden, die komplexere Zusammenhänge abbilden können, die Analyse wiederholen. Die Studienergebnisse zeigten, dass Kreativität allein zum jetzigen Zeitpunkt nicht verwendet werden kann, um den Risikostatus von Hilfesuchenden zu beurteilen. Daher sollte sie nicht pathologisiert, sondern eher als eine Ressource betrachtet werden, die bei der Beurteilung und Behandlung von Risikopersonen integriert und berücksichtigt werden kann und sollte.:List of Abbreviations List of Figures List of Tables Abstract German Abstract 1. Introduction 2. Theoretical Background 2.1 Early detection of bipolar disorders 2.1.1 Prodromal or risk state for bipolar disorders 2.1.2 Risk factors (according to EPIbipolar) and risk assessment tools 2.2 Creativity in association with bipolar disorders 2.2.1 Definitions of creativity 2.2.2 Measuring creativity 2.2.3 Investigation of the association between creativity and bipolar disorders 2.2.4 Creativity in persons at risk for bipolar disorders 2.3 Objectives and research questions 3. Methods 3.1 Sample 3.1.1 Overview of the sample 3.1.2 Comparison of excluded and included participants 3.2 Procedures 3.2.1 Quality assurance 3.2.2 Baseline assessment 3.2.3 Follow-up assessments 3.3 Measures 3.3.1 Structured Clinical Interview for DSM-IV Disorders (SCID) 3.3.2 Early Phase Inventory for Bipolar Disorders (EPIbipolar) 3.3.3 Barron-Welsh Art Scale (BWAS) 3.3.4 Creative Achievement Questionnaire (CAQ) 3.4 Group classification procedure and outcomes 3.4.1 Group classification procedure 3.4.2 Outcomes 3.5 Statistical analysis 4. Results 4.1 Descriptive Statistics 4.1.1 Comparison of sociodemographic characteristics between the study groups 4.2 Research Question 1: The impact of creativity on the transition to BD and/or the initial prescription of a mood stabilizer in study groups 1-4 4.2.1 Results for groups 2-4 versus 1 with the BWAS as a creativity measure 4.2.2 Results for groups 2-4 versus 1 with the CAQ as a creativity measure 4.3 Research Question 2: The impact of creativity on the transition to BD and/or the initial prescription of a mood stabilizer in study groups 3 and 4 4.3.1 Results for groups 4 versus 3 with the BWAS as a creativity measure 4.3.2 Results for groups 4 versus 3 with the CAQ as a creativity measure 5. Discussion 5.1 Summary and integration of findings 5.1.1 Comparison of sociodemographic characteristics between the study groups 5.1.2 Research Question 1: The impact of creativity on the transition to BD and/or the initial prescription of a mood stabilizer in two study groups 5.1.3 Research Question 2: The impact of creativity on the transition to BD and/or the initial prescription of a mood stabilizer in two study groups 5.2 Strengths and limitations 5.3 Implications for future research and practice 5.4 Conclusion 6. References Appendix

Bipolare Störungen zählen zu den schwerwiegendsten psychiatrischen Erkrankungen, die sich bereits in der Adoleszenz und im frühen Erwachsenenalter manifestieren, jedoch aufgrund ihrer komplexen Symptomatologie oftmals erst mit deutlich zeitlicher Verzögerung korrekt diagnostiziert werden. Auf Patientenseite ist die Erkrankung mit schweren psychosozialen Beeinträchtigungen, Einbußen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und einem deutlich erhöhten Suizidrisiko verbunden; eine bipolar-spezifische Behandlung setzt zumeist zu spät ein. Forschungsbemühungen auf dem Gebiet der Früherkennung Bipolarer Störungen zeigen, dass Personen in möglichen Vorstufen der Erkrankung bereits unter subsyndromalen Symptomen und Funktionseinschränkungen leiden. Der Bedarf nach frühzeitiger und adäquater Behandlung in Risikostadien kann in der klinischen Versorgung bis dato nicht abgedeckt werden, da spezifische Versorgungsstrukturen für junge Menschen vor Manifestation einer schweren psychischen Störung sowie evidenzbasierte Therapieprogramme nicht existieren. Frühe präventive Maßnahmen können hilfesuchenden Personen mit Risikokonstellation für eine bipolare Entwicklung aber die Chance bieten, die bestehende Symptomatik zu reduzieren, die Funktionsfähigkeit zu verbessern und Bewältigungsstrategien aufzubauen. Weitere Ziele einer frühen Intervention stellen die Verzögerung oder Abschwächung von drohenden Krankheitsphasen beziehungsweise bestenfalls die Verhinderung der Konversion in eine manifeste Bipolare Störung dar. Die Studienlage zur Effektivität von adäquaten Behandlungsansätzen für Personen mit erhöhtem Risiko für eine bipolare Entwicklung ist ausgesprochen begrenzt. Für psychotherapeutische Verfahren gibt es erste Hinweise auf die Wirksamkeit familienbasierter Verfahren, wobei die Aussagekraft der Befunde aufgrund methodischer Limitationen eingeschränkt ist. Trotz indirekter Evidenz, welche sich aus dem Wirksamkeitsnachweis von kognitiver Verhaltenstherapie bei bipolaren Patienten mit wenigen Krankheitsphasen ableiten lässt, wurden kognitiv-verhaltenstherapeutische Ansätze hinsichtlich der Effektivität bei jungen, noch nicht erkrankten Personen mit erhöhtem Bipolar-Risiko bislang nicht systematisch untersucht. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die beschriebene Forschungslücke zu schließen, indem die Wirksamkeit einer spezifischen kognitiv-verhaltenstherapeutischen Gruppenintervention bei Hochrisikopersonen für die Entwicklung einer Bipolaren Störung untersucht wurde. Aufgrund des bisherigen unzureichenden Kenntnisstands erfolgte zunächst eine Charakterisierung der untersuchten Hochrisikoklientel für die Entwicklung Bipolarer Störungen hinsichtlich des psychosozialen Funktionsniveaus, des Stresserlebens sowie Ressourcen und Selbstmanagementfähigkeiten. Ausgehend von ersten praktischen Erfahrungen aus spezialisierten Früherkennungszentren wurde postuliert, dass die teilnehmenden Hochrisikopersonen bereits Einschränkungen im psychosozialen Funktionsvermögen zeigen und ein hohes Ausmaß an chronischem Stress erleben, während ihre Bewältigungsmöglichkeiten begrenzt erscheinen. In der vorliegenden Arbeit wurde die zentrale Frage untersucht, inwieweit mittels einer spezifischen kognitiv-verhaltenstherapeutischen Intervention eine günstigere Beeinflussung des psychosozialen Funktionsvermögens, des Stresserlebens sowie von Ressourcen und Selbstmanagementfähigkeiten der Studienteilnehmer gelingen kann als bei einer unstrukturierten Kontrollbedingung. Wenngleich in der Interventionsbedingung eine stärkere Verbesserung in den untersuchten Outcome-Maßen erwartet wurde, sollte sich durch die Teilnahme an den unstrukturierten Sitzungen der Kontrollbedingung ebenfalls ein gewisser therapeutischer Nutzen ergeben, der sich in der Verbesserung der beschriebenen Parameter widerspiegeln sollte. Schließlich wurde die Hypothese geprüft, inwieweit sich die zu erwartenden positiven Effekte im psychosozialen Funktionsvermögen sowie in den stressassoziierten Parametern in beiden Versuchsgruppen auch als stabil über einen Verlauf von sechs Monaten erweisen. Die vorliegende Arbeit war eingebettet in die multizentrische, DFG-geförderte, randomisierte und kontrollierte klinische EarlyCBT-Studie, in der die Wirksamkeit eines innovativen Gruppentherapieprogramms für Hochrisikopersonen für die Entwicklung einer Bipolaren Störung im Vergleich zu unstrukturierten Sitzungen untersucht wird. Das Vorliegen einer positiven Familienanamnese für affektive und/oder schizoaffektive Störungen, gepaart mit zunehmenden Einschränkungen in der psychosozialen Funktionsfähigkeit und subsyndromaler affektiver Symptomatik, stellten die wesentlichen Einschlusskriterien zur Studienteilnahme dar. Die Stichprobe umfasste 74 hilfesuchende Probanden im Alter zwischen 15 und 30 Jahren, welche zu drei Erhebungszeitpunkten (Baseline, am Ende der Intervention und sechs Monate nach Beginn der Intervention) untersucht wurden. Das eigens für die Studie konzipierte Behandlungsmanual enthielt neben Elementen der kognitiven Verhaltenstherapie auch Achtsamkeits- und Entspannungsübungen sowie Interventionen zum Stressmanagement. Primäre Outcomes der vorliegenden Arbeit waren das psychosoziale Funktionsvermögen, das Erleben von chronischem Stress sowie die Ressourcen und Selbstmanagementfähigkeiten der Teilnehmer. Veränderungen im psychosozialen Funktionsniveau der Hochrisikopersonen wurden mittels eines semistrukturierten Interviews erhoben, während die Effektivität der therapeutischen Intervention in Bezug auf stressassoziierte Parameter anhand von Selbstreportfragebögen erfasst wurde. Die Auswertungen basierten auf dem intention-to-treat (ITT)-Ansatz; fehlende Werte wurden anhand des Expectation-Maximization (EM)-Algorithmus geschätzt. Als statistische Verfahren für die Prüfung der dargestellten Hypothesen kamen Varianzanalysen (einfaktoriell, mit und ohne Messwiederholung) zum Einsatz. Zur systematischen Analyse von Dropouts erfolgte eine Deskription der Zeitpunkte und Gründe für die Ausfälle sowie eine Prüfung von Unterschieden zwischen Probanden der Dropout-Gruppe und den vollständig an der Studie teilgenommenen Probanden mittels 2-Tests und einfaktoriellen Varianzanalysen. In der vorliegenden Studie konnte hypothesengemäß gezeigt werden, dass die untersuchten Hochrisikopersonen bereits deutliche psychosoziale Einschränkungen aufwiesen, chronischen Stress erlebten und nur über begrenzte Ressourcen und Strategien zum Umgang mit Stress und Belastungen verfügten. Am Ende der Intervention zeigten sich in der Gesamtstichprobe erwartungsgemäß signifikante Verbesserungen hinsichtlich des Stresserlebens sowie der Ressourcen und Selbstmanagementfähigkeiten. Entgegen der Hypothese erbrachten die Auswertungen zum psychosozialen Funktionsvermögen in der Gesamtstichprobe numerische, aber keine signifikanten Effekte am Ende der Intervention. Zwischen der Interventions- und Kontrollbedingung konnten entgegen den Hypothesen am Ende der Intervention keine bedeutsamen Unterschiede in den geprüften Zielgrößen psychosoziales Funktionsvermögen, Stresserleben und Ressourcen und Selbstmanagementfähigkeiten festgestellt werden. Sechs Monate nach Beginn der Gruppenteilnahme zeigten sich im Einklang mit den Hypothesen in beiden Versuchsgruppen signifikante Verbesserungen in den drei untersuchten Parametern. Die im Rahmen der vorliegenden Studie eingesetzte, spezifische kognitivverhaltenstherapeutische Gruppenintervention bietet Personen mit Hochrisikostatus für die Entwicklung einer Bipolaren Störung einen guten Einstieg in die psychotherapeutische Behandlung. Um der komplexen Symptomatologie, der häufigen Komorbidität sowie den individuellen Bedürfnissen der jungen, (noch) nicht bipolar erkrankten Hochrisikopersonen besser gerecht werden zu können, erscheint ein kombinierter, über einen längeren Zeitraum angelegter psychotherapeutischer Ansatz im Einzel- und Gruppensetting auch unter Einbeziehung der neuen Medien sinnvoll, dessen Entwicklung und Evidenzprüfung Ziel weiterer Forschungsbemühungen sein sollte. Eine zeitnahe Implementierung von präventiven, bedarfsgerechten Interventionsstrategien in die klinische Versorgung erscheint vor dem Hintergrund der bereits in Risikostadien Bipolarer Störungen existierenden erheblichen psychosozialen Belastungen, unter denen die Betroffenen leiden, erstrebenswert.