In der vorliegenden Habilitationsschrift wurde eine Serie von Studien zusammengefasst, die menschliches räumliches Arbeitsgedächtnis, den "Visuospatialen Skizzenblock", untersucht haben. Dieses Kurzzeitgedächtnissystem ist häufig im Rahmen von Erkrankungen des frontalen Kortex und seiner mit ihm verbundenen Hirnareale, z.B. dem Morbus Parkinson, dem Morbus Alzheimer oder der Schizophrenie, beeinträchtigt und für einen relevanten Teil der kognitiven Defizite dieser Patienten verantwortlich. Wir untersuchten sowohl Gesunde als auch Patienten mit fokalen Läsionen des Gehirns mit Varianten des "Gedächtnissakkaden"-Paradigmas, einem etablierten okulomotorischen Verfahren zur Untersuchung von Raumgedächtnis. Es wurden sowohl behaviorale Aspekte von Arbeitsgedächtnis als auch mögliche anatomische Substrate dieses Gedächtnissystems sowie zeitstabilerer "Langzeit"-Gedächtnissysteme untersucht. Ziel war es, klarere Korrelationen zwischen messbarem Verhalten einerseits und Anatomie/Physiologie von Raumgedächtnis andererseits zu etablieren. Wir konnten erstmals zeigen, dass menschliches räumliches Arbeitsgedächtnis selektiv für aktuelles Verhalten relevante Wahrnehmungsinhalte repräsentiert. Der Zugang verhaltensirrelevanter Rauminformationen zu räumlichem Arbeitsgedächtnis wird offenbar durch effiziente (Aufmerksamkeits-) Filtermechanismen verhindert. Für die Existenz solcher Filtermechanismen gab es bislang nur elektrophysiologische Belege im Tiermodell. Da die Speicherkapazität von Arbeitsgedächtnis gering ist, erlauben diese Filtermechanismen möglicherweise einen effizienteren Umgang mit der Fülle und Komplexität unserer Umwelt. Umgekehrt lässt die in unserem Experiment sichtbar gewordene enge Verzahnung von Arbeitsgedächtnis und Aufmerksamkeit die Hypothese zu, dass eine gestörte Arbeitsgedächtniskapazität sowohl durch eine primäre Beeinträchtigung der Speichermechanismen selbst als auch durch Störungen der attentionalen Kontrolle derselben zustande kommen kann. Des weiteren konnten wir erstmals zeigen, dass menschliches räumliches Arbeitsgedächtnis eine klare Zeitgrenze hat, die für einzelne räumliche items bei ungefähr 20 Sekunden liegt. Jenseits dieser Zeitgrenze scheint eine vom Arbeitsgedächtnis unabhängige Raumrepräsentation für menschliches Verhalten bedeutsam zu werden. Der Begriff "Arbeitsgedächtnis" sollte also für Gedächtnisaufgaben reserviert bleiben, deren Gedächtnisphase 20 Sekunden nicht überschreitet. Unsere Befunde zeigen weiterhin, dass bei ansonsten konstantem Design einer Gedächtnisaufgabe, die Dauer der Gedächtnisphase bereits wesentlich darüber entscheidet, welches Gedächtnissystem untersucht wird. Die von uns durchgeführten Läsionsstudien an Patienten und neurophysiologischen Studien an Gesunden bestätigen, dass räumliches Arbeitsgedächtnis durch ein Netzwerk kortikaler Areale kontrolliert wird, das unter anderem den Dorsolateralen Präfrontalen Kortex, den Posterioren Parietalen Kortex und das Frontale Augenfeld umfasst. Innerhalb dieses Netzwerks nehmen diese Areale jedoch klar verschiedene kognitive Partialfunktionen wahr. Der Dorsolaterale Präfrontale Kortex und der Posteriore Parietale Kortex scheinen in erster Linie der Repräsentation von Raum in perzeptuellen Koordinaten, d.h. einem räumlichen "Wahrnehmungsbild" zu dienen, mit einer nur kurzfristigen Rolle des Posterioren Parietalen Kortex und einer dominierenden Rolle des Dorsolateralen Präfrontalen Kortex während der Gedächtnisphase einer Arbeitsgedächtnisaufgabe. Das Frontale Augenfeld scheint der Repräsentation von Raum in okulomotorischen Koordinaten zu dienen, d.h. der kurzzeitigen Speicherung einer geplanten okulomotorischen Antwort auf einen räumlichen Wahrnehmungsinhalt. Schließlich sprechen unsere Ergebnisse dafür, dass es mit dem Wechsel von Arbeitsgedächtnis zu einer zeitstabileren Raumrepräsentation bei Gedächtnisphasen von mehr als 20 Sekunden Länge auch zu einem Wechsel der anatomischen Substrate von Raumgedächtnis kommt. Die von uns durchgeführten Läsionsstudien zeigen, dass jenseits der Zeitgrenzen von räumlichem Arbeitsgedächtnis neokortikale Areale des Medialen Temporallappens eine aktive Rolle für Raumgedächtnis spielen. Hier konnten wir erstmals zeigen, dass der menschliche Parahippokampale Kortex eigenständige und vom Hippokampus unabhängige Raumgedächtnisfunktionen wahrnimmt. Möglicherweise ist diese Region das Substrat eines intermediären Gedächtnissystems zwischen räumlichem Arbeitsgedächtnis und Hippokampus-abhängigem Langzeitgedächtnis. Es wird ferner deutlich, dass in einer Gedächtnisaufgabe allein durch die Wahl verschiedener Dauern der Gedächtnisphase verschiedene anatomische Substrate von Gedächtnis untersucht werden können. Die in dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Studien zeigen am Beispiel des räumlichen Arbeitsgedächtnisses, dass es möglich ist, mit einfachen physiologischen Paradigmen Gedächtnissysteme am Menschen zu untersuchen. Bestimmte mnestische Subfunktionen lassen sich mit den hier verwandten Paradigmen präzise quantifizieren und bestimmten Hirnregionen zuordnen. Wir glauben, dass dieser methodische Ansatz sowohl eine präzisere Diagnostik von kognitiven Defiziten bei Hirnerkrankungen erlaubt, als auch die Möglichkeit eröffnet, die Therapie von Gedächtnisstörungen effektiv zu kontrollieren. / This publication summarizes a series of experimental studies examining spatial working memory, the "visuospatial scratch pad", in humans. This short-term memory system is frequently affected in disorders involving the frontal cortex and connected subcortical structures, e.g. in Parkinson's disease, Alzheimer's disease or schizophrenia. Healthy human subjects and patients with focal cerebral lesions were tested with a series of "memory-guided saccade" paradigms, i.e. oculomotor spatial memory tasks. We examined both behavioural aspects and possible anatomical substrates of spatial working memory and more stable "long-term" memory systems. Our aim was to clarify the relationship between behavioural measures of spatial memory and its neuronal substrates. In a first experiment, we were able to show that visuospatial working memory selectively represents behaviourally relevant information. Access of irrelevant visuospatial information to working memory appears to be prevented by efficient attentional filters. Facing the limited storage capacity of spatial working memory, these filters may allow for successful behaviour in perceptually complex environments. Furthermore, the tight coupling of spatial attention and spatial working memory allows for the conclusion, that spatial working memory deficits in patients may likewise result from deficient storage systems and deficient attentional control. In a second experiment, we were able to demonstrate a clear temporal limit of about 20 seconds for spatial working memory. Beyond this temporal limit, an independent and more stable spatial memory system, less susceptible to the passage of time, becomes behaviourally relevant. Thus, the term "working memory" should be confined to spatial memory tasks where the memory delay does not exceed 20 seconds. In addition, these results show that selection of a certain memory delay in a given spatial memory task is a decisive factor when examining spatial memory systems. A third series of lesion studies in patients and neurophysiological experiments in healthy subjects confirmed that cortical control of spatial working memory involves dorsolateral prefrontal cortex, posterior parietal cortex and frontal eye field. Within this network, the dorsolateral prefrontal cortex and posterior parietal cortex appear to store spatial information in perceptual coordinates, with a transient role of the posterior parietal cortex at the very beginning of the memory delay and a dominating role of the dorsolateral prefrontal cortex for most of the delay. By contrast, the frontal eye field appears to store spatial information in oculomotor coordinates, i.e. to maintain a prepared eye movement to a remembered target location across a delay. A fourth series of lesion studies in patients showed that spatial memory for delays longer than 20 seconds is controlled by anatomical substrates distinct from those controlling spatial working memory. Beyond the temporal limits of spatial working memory, neocortical regions of the medial temporal lobe appear to contribute significantly to spatial memory. Within these neocortical regions, the parahippocampal cortex may carry spatial memory functions independent of the hippocampal formation and distinct from spatial working memory. We propose that this region is the neuronal substrate of an intermediate memory system, linking spatial working memory and spatial long-term memory both functionally and anatomically. Moreover, these results show that selection of a certain memory delay in a given spatial memory task is a decisive factor when examining neuronal substrates of spatial memory. Taken together, our experiments show that human memory can effectively be investigated with simple physiological paradigms. Spatial memory functions can precisely be quantified with oculomotor paradigms and related to defined anatomical substrates. This approach may allow for precise diagnosis of cognitive deficits and efficient monitoring of treatment of memory disorders.

Die Suche nach einem Zielobjekt in einer komplexen visuellen Szene ist ein alltäglicher Wahrnehmungsvorgang und ein etabliertes experimentelles Paradigma für die Untersuchung selektiver Aufmerksamkeit. Einem klassischen Modell zufolge ist der Suchprozeß seriell: Die Objekte werden nacheinander vom Aufmerksamkeitsfokus selektiert und so für die Identifikation bereitgestellt. Ein Alternativmodell postuliert einen parallelen Suchprozeß, bei dem alle Objekte in der Szene gleichzeitig vom Sehsystem verarbeitet werden. Beide Modelltypen sind gleich gut mit den Resultaten bisheriger Verhaltensexperimente kompatibel. In der vorliegenden Arbeit wurden die neuronalen Grundlagen des Suchprozesses mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) im menschlichen Gehirn untersucht. Es ist bekannt, dass das frontale Augenfeld (FEF) und drei Subregionen (AIPS, PIPS und IPTO) des posterioren parietalen Cortex (PPC) den im seriellen Suchmodell postulierten Teilprozeß der Verschiebung des Aufmerksamkeitsfokus (ohne Augenbewegungen) kontrollieren. In Experiment 1 wurde geprüft, ob diese Regionen auch am Suchprozeß beteiligt sind. Dazu wurde das fMRT-Signal zwischen einer schwierigen Suche nach einer Verknüpfung zweier visueller Merkmale und einer einfachen Suche nach einem einzelnen Merkmal verglichen. Motorische Anforderungen und Reizmuster waren in beiden Bedingungen so ähnlich wie möglich und in Kontrollexperimenten wurde sichergestellt, dass Aktivierungsunterschiede zwischen beiden Bedingungen keine motorischen oder sensorischen Prozesse reflektieren, sondern spezifisch den Prozeß der Verknüpfungssuche. FEF, AIPS, PIPS und IPTO wurden differentiell aktiviert. In Experiment 2 wurde getestet, ob die Beteiligung dieser Areale an der visuellen Suche von der Notwendigkeit einer Merkmalsverknüpfung abhängt. Dazu wurde eine schwierige Merkmalssuche mit der einfachen Merkmalssuche verglichen und kontrolliert, dass auch dieser Vergleich sensorische und motorische Faktoren eliminierte. Differentielle Aktivierungen in diesem Experiment reflektierten nun nicht mehr den Merkmalsverknüpfungsprozeß, sondern allein die höhere Schwierigkeit der Suche. Auch hier fand sich eine differentielle Aktivierung des FEF, AIPS, PIPS und IPTO. Dabei unterschieden sich die Schwierigkeit auf der Verhaltensebene wie auch die differentielle Aktivierung von PIPS auf der neuronalen Ebene nicht zwischen Verknüpfungs- und schwieriger Merkmalssuche. Die Ergebnisse demonstrieren, dass das FEF und drei Subregionen des PPC an der schwierigen visuellen Suche beteiligt sind. Dies ist gut mit der Annahme eines seriellen und nur schwer mit der eines parallelen Suchprozesses vereinbar. Darüber hinaus suggerieren die Befunde, dass der Beitrag des PPC und FEF zur visuellen Suche nicht auf den Prozeß der Merkmalsverknüpfung beschränkt ist, sondern allgemeiner die Anforderung an den Suchprozeß reflektiert. / The search for a target object in a complex visual scene is an all-day process of visual perception and an established experimental paradigm for the study of selective attention. A classical model postulates a serial search process. That is, objects are selected sequentially by the focus of attention and are thereby routed to the identification stage. An alternative model postulates a parallel search process, in which all objects within the scene are processed simultaneously. Both models are equally consistent with the current behavioural data. In this thesis, the neural basis of the search process in the human brain was investigated with functional magnetic resonance imaging (fMRI). The frontal eye field (FEF) and three sub-regions (AIPS, PIPS und IPTO) of the posterior parietal cortex (PPC) are known to control the shifting of the focus of attention in space (without eye movements), which is postulated by the serial model to be an essential sub-process of visual search. Experiment 1 tested whether the same areas are also engaged in the search process. The fMRI signal was compared between a difficult search for a feature conjunction and an easy search for a single feature. Motor requirements and stimuli were as similar as possible across conditions and control experiments demonstrated that activation differences between conditions do not reflect sensory or motor factors, but rather the process of conjunction search. The FEF, AIPS, PIPS, and IPTO were differentially activated. Experiment 2 tested whether the involvement of these areas in visual search depends on the necessity for conjoining features. A difficult feature search was compared with the easy feature search. This comparison also eliminated sensory and motor factors according to control experiments. Differential activations in this experiment did not reflect the feature conjunction process, but only the higher search difficulty. Again, a differential activation of the FEF, AIPS, PIPS, and IPTO was found. The conjunction and the difficult feature search did not differ in their difficulty at the behavioral level as well as in PIPS activation strength at the neural level. The results show that the FEF and three PPC sub-regions contribute to difficult visual search. This is consistent with the assumption of a serial, but much less consistent with the assumption of a parallel, search process. Furthermore the results suggest that the contribution of the PPC and FEF to visual search is not restricted to the feature conjunction process, but more generally reflects the demands on the search process.

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Introduction Autistic individuals often have difficulties with recognizing what another person is saying in noisy conditions such as in a crowded classroom or a restaurant. The underlying neural mechanisms of this speech perception difficulty are unclear. In typically developed individuals, three cerebral cortex regions are particularly related to speech-in-noise perception: the left inferior frontal gyrus (IFG), the right insula, and the left inferior parietal lobule (IPL). Here, we tested whether responses in these cerebral cortex regions are altered in speech-in-noise perception in autism. Methods Seventeen autistic adults and 17 typically developed controls (matched pairwise on age, sex, and IQ) performed an auditory-only speech recognition task during functional magnetic resonance imaging (fMRI). Speech was presented either with noise (noise condition) or without noise (no noise condition, i.e., clear speech). Results In the left IFG, blood-oxygenation-level-dependent (BOLD) responses were higher in the control compared to the autism group for recognizing speech-in-noise compared to clear speech. For this contrast, both groups had similar response magnitudes in the right insula and left IPL. Additionally, we replicated previous findings that BOLD responses in speech-related and auditory brain regions (including bilateral superior temporal sulcus and Heschl's gyrus) for clear speech were similar in both groups and that voice identity recognition was impaired for clear and noisy speech in autism. Discussion Our findings show that in autism, the processing of speech is particularly reduced under noisy conditions in the left IFG—a dysfunction that might be important in explaining restricted speech comprehension in noisy environments.