Angeborene oder erworbene Knochendefekte können infolge ihrer Häufigkeit, ihrer oft mangelhaften spontanen Regenerationsfähigkeit sowie ihrer in der Regel langen Heilungsdauer ein erhebliches medizinisches, soziales und ökonomisches Problem darstellen. Zur Lösung dieses Problems stehen standardisierte und seit langen praktizierte Möglichkeiten wie die Osteosynthese oder die Defektauffüllung mit biologischen Knochenersatzmaterialien zur Verfügung. Auch synthetische Knochenersatzmaterialien, zum Teil in Kombinationen mit regenerativmedizinischen Prinzipien, kommen immer häufiger zum Einsatz wenn aufgrund eines großen Substanzverlustes des Knochens Defekte aufgefüllt werden müssen. Ziel dieser Studie am Tiermodell Schwein war es, die Knochenheilung calvärer Knochendefekte kritischer Größe unter Einsatz zweier verschiedener synthetischer Knochenersatzmaterialien, auf ß-Tricalciumphosphat- (β-TCP; Syntricer®, MedArtis Medizinprodukte und Forschung AG, München, Deutschland) bzw. Hydroxyapatit- Basis (HA; Ostim®, Heraeus-Kulzer, Hanau, Deutschland), angewandt sowohl in reiner Form als auch in Kombination mit autologen Stammzellen bzw. autologem Knochenmark, zu optimieren. Zur Untersuchung standen 16 klinisch gesunde weibliche Schweine der Deutschen Landrasse zur Verfügung. Alle Tiere waren zu Versuchsbeginn etwa 6 Monate alt und das durchschnittliche Lebendgewicht betrug zwischen 50 und 60 kg. Sowohl die β-TCP- als auch die HA-Gruppe umfasste 8 Schweine. Diese wurden wiederum in eine Kurz- und eine Langzeitgruppe zu je 4 Schweinen unterteilt, deren Beobachtungszeitraum 6 bzw. 16 Wochen betrug. Je Schwein wurden vier standardisierte Bohrlochdefekte kritischer Größe am Os frontale gesetzt. Ein Defekt wurde leer gelassen und diente als Kontrolldefekt für die physiologische Knochenheilung. Die drei anderen Defekte wurden einmal mit reinem und die anderen beiden mit biotechnologisch modifiziertem Knochenersatzmaterial aufgefüllt. Die biotechnologische Modifikation der Basissubstanzen erfolgte für einen Defekt durch die Anreicherung mit aus dem Knochenmark entnommenen und kultivierten autologen Stammzellen und für den vierten Defekt mit intraoperativ frisch punktiertem autologem Knochenmark. Die Ergebnisse der Knochenheilung wurden mit Hilfe einer computertomographischen Verlaufskontrolle intra vitam, sowie durch eine mikrotomographische und histologische Untersuchung nach der Euthanasie, untersucht. Sowohl Tier- als auch Versuchsmodell erwiesen sich als geeignet zur Untersuchung der Knochenregeneration mit Knochenersatzmaterialien. Die Knochenregeneration mit Ersatzmaterial führte in beiden Gruppen nach 6 Wochen im Vergleich mit der physiologischen Heilung zu besseren Ergebnissen, wobei sich das HA, wenn auch nicht signifikant, dem β-TCP überlegen zeigte. Die mikrotomographische Untersuchung zeigte aufgrund der höheren Detailerkennbarkeit im Vergleich zum CT einen größeren Unterschied zwischen den beiden Gruppen. So liegen die Mittelwerte im CT für die mit HA und mit dessen biotechnologischen Modifikationen gefüllten Defekte im Durchschnitt bei 11,2 ( ) und in der β-TCP-Gruppe bei 10,3 ( ) während sie für die mikrotomographische Untersuchung im Durchschnitt mit 9,4 ( ) für die mit HA und 5,7 ( ) für die mit β-TCP gefüllten Defekte bewertet wurden. Die histologische Bewertung zeigt den Unterschied zwischen beiden Gruppen bezüglich der Knochenregeneration am deutlichsten. So zeigte sich in der β-TCP-Gruppe ein sehr variabler Anteil an neugebildetem Knochengewebe, während in der HA-Gruppe immer mindestens 75% neugebildetes Knochengewebe nachgewiesen werden konnte. Der Zusatz von frischem Knochenmarkpunktat oder Stammzellen zu den Knochenersatzmaterialien hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Regeneration des Knochens. Synthetische resorbierbare Knochenersatzmaterialien, sowohl auf β-TCP- als auch auf HA-Basis, können die Knochenheilung positiv beeinflussen, und führen damit zu einer schnelleren Knochenregeneration als bei der physiologischen Knochenheilung. Im vorliegenden Modell führt die Kombination mit biotechnologischen Modifikationen wie autologen Stammzellen oder frisch punktiertem Knochenmark nicht zu einer zusätzlichen signifikanten Verbesserung der Knochenregeneration. Das pastöse nanopartikuläre Hydroxyapatit erscheint aufgrund besserer Handhabung, schnellerer Resorption sowie besserer Knochenheilung als das überlegene Material. / Inherited or acquired bone defects can, due to their frequency, their low spontaneous regenerative potential, and their generally long healing trajectories, present a significant medical, social and economical problem. Currently available solutions include standardized and well-established methods such as osteosynthesis or bone grafting using biological bone substitutes. In addition, synthetic bone substitutes, sometimes in combination with regenerative medicine, are increasingly used in cases when large bone defects require significant tissue replacement. The goal of this study was to optimize the healing of calvarial bone defects in pigs through the use of two distinct synthetic bone substitutes, -Tricalciumphosphate (β-TCP; Syntricer®, MedArtis Medizinprodukte und Forschung AG, Munich, Germany) and Hydroxyapatite (HA; Ostim®, Heraeus-Kulzer, Hanau, Germany), applied either in their pure form or in combination with either autologous stem cells or autologous bone marrow. Subjects for this study were 16 clinically healthy female domestic pigs (Deutsche Landrasse). All animals were approximately 6 months of age at the beginning of the study, with live weights between 50 and 60 kg. The animals were split into two groups of 8 for the separate study of HA and β-TCP. Each of these groups was further divided into two groups of 4 pigs, for studies of short and long duration (6 and 16 weeks, respectively). Four standardized drill holes of critical size were made in the Os frontale of each pig. One hole was left untreated as a control of physiological bone healing. Among the remaining three holes, one was filled with pure bone substitute (HA or β-TCP), and the other two were filled with biotechnologically modified bone substitute. This modification of the pure substances consisted for one drill hole of enrichment with autologous stem cells, cultured from bone marrow and, for the final hole, with intraoperative freshly extracted bone marrow. The bone healing results were measured intra vitam by computed tomography (CT), and after euthanasia by microtomography and histology. Both the model animal and experimental design proved useful for this study of bone healing using bone substitutes. Bone regeneration with bone substitutes in both experimental groups was enhanced after 6 weeks when compared with the untreated physiologically healed defects, where HA was superior to β-TCP (though not significantly). Owing to a higher resolution, microtomographic analysis revealed a greater difference between the two study groups than did CT. Thus, the mean values as measured by CT for defects filled with HA and biotechnologically modified HA are 11.2, and for 10.3 for the β-TCP group, while they are 9.4 and 5.7, respectively, as measured by microtomography. The histological assessment revealed the greatest difference in bone healing between the two experimental groups. Here, the β-TCP group displayed highly variable amounts of newly formed bone tissue, whereas each subject in the HA group displayed a minimum of 75% newly formed bone tissue. The addition of freshly extracted bone marrow or stem cells to the bone substitutes had no detectable effect on bone regeneration. Synthetic resorptable bone substitutes, on a basis of both β-TCP and HA, can positively influence bone healing, and thereby lead to a faster regeneration of bone tissue than the physiological process. In the present study, biotechnological modification of bone substitutes with autologous stem cells or bone marrow did not further enhance bone regeneration. Given its easy handling, faster resorption, and better bone healing, the nanoparticulate Hydroxyapatite paste appears to be the superior material.

Le travail présenté dans ce manuscrit a été effectué au sein de l’équipe de microélectronique de l’Institut de Recherche sur les lois Fondamentales de l’Univers (IRFU) du CEA. Il s’inscrit dans le contexte de la spectro-imagerie X et gamma pour la recherche en Astrophysique. Dans ce domaine, les futures expériences embarquées à bords de satellites nécessiteront des instruments d’imagerie à très hautes résolutions spatiales et énergétiques.La résolution spectrale d’une gamma-camera est dégradée par l’imperfection du détecteur lors de l’interaction photon-matière lui-même et par le bruit électronique. Si on ne peut réduire l’imprécision de conversion photon-charge du détecteur, on peut minimiser le bruit apporté par l’électronique de lecture. L’objectif de cette thèse est la conception d’une électronique intégrée de lecture de détecteur semi-conducteurs CdTe pixélisés pour gamma-caméra(s) compacte(s) et aboutable(s) sur 4 côtés à résolution spatiale « Fano limitée ». Les objectifs principaux de ce circuit intégré sont: un très bas bruit pour la mesure d’énergie des rayons-X, une très basse consommation, et une taille de canal de détection adaptée au pas des pixels CdTe. Pour concevoir une telle électronique, chaque paramètre contribuant au bruit doit être optimisé. L’hybridation entre l’électronique de lecture et le détecteur est également un paramètre clef qui fait généralement la résolution finale de l’instrument : en imposant une géométrie matricielle à l’ASIC adaptée au pas de 300 µm des pixels de CdTe, on peut espérer, réduire d’un facteur 10 la capacité parasite amenée par la connexion détecteur-électronique et améliorer d’autant le bruit électronique tout en conservant une densité de puissance constante. Une bonne connaissance des propriétés du détecteur nous permet alors d’extraire ses paramètres électroniques clefs pour concevoir l’architecture électronique de conversion et de filtrage optimale. Dans le cadre de cette thèse j’ai conçu deux circuits intégrés en technologies CMOS XFAB 0.18 µm. Le premier, Caterpylar, est destiné à caractériser cette nouvelle technologie, y compris en radiation, identifier un étage d’entrée pour le pixel adapté au détecteur, et valider par la mesure les résultats théoriques établis sur deux architectures de filtrage, semi gaussien et « Multi-Correlated Double Sampling » (MCDS), approchant l’efficacité du filtrage optimal et adaptées aux applications finales. Le deuxième circuit, D2R1, est un système complet, constitué de 256 canaux de lecture de détecteur CdTe, organisés dans une matrice de 16×16 pixels. Chaque canal comprend un préamplificateur de charge adapté à des pixels de 300 μm×300 μm, un opérateur de filtrage de type MCDS de profondeur programmable, d’un discriminateur auto-déclenché à bas seuil de détection programmable par canal. L’ASIC a été caractérisé sans détecteur et est en voie d’être hybridé à une matrice de CdTe très prochainement. Les résultats de caractérisations de la puce nue, en particulier en terme de produit puissance × bruit, sont excellents. La consommation de la puce est de 315 µW/ canal, la charge équivalente de bruit mesurée sur tous les canaux est de 29 électrons rms. Ces résultats valident le choix d’intégration d’un filtrage de type MCDS, qui est, à notre connaissance une première mondiale pour la lecture de détecteurs CdTe. Par ailleurs, ils nous permettent d’envisager d’excellentes résolutions spectrales de l’ensemble détecteur+ASIC, de l’ordre de 600 eV FWHM à 60 keV. / The work presented in this thesis is part of a project where a new instrument is developed: a camera for hard X-rays imaging spectroscopy. It is dedicated to fundamental research for observations in astrophysics, at wavelengths which can only be observed using space-borne instruments. In this domain the spectroscopic accuracy as well as the imaging details are of high importance. This work has been realized at CEA/IRFU (Institut de Recherche sur les lois Fondamentales de l’Univers), which has a long-standing and successful experience in instruments for high energy physics and space physics instrumentation. The objective of this thesis is the design of the readout electronics for a pixelated CdTe detector, suitable for a stacked assembly. The principal parameters of this integrated circuit are a very low noise for reaching a good accuracy in X-ray energy measurement, very low power consumption, a critical parameter in space-borne applications, and a small dead area for the full system combining the detector and the readout electronics. In this work I have studied the limits of these three parameters in order to optimize the circuit.In terms of the spectral resolution, two categories of noise had to be distinguished to determine the final performance. The first is the Fano noise limit. related to detector interaction statistics, which cannot be eliminated. The second is the electronic noise, also unavoidable; however it can be minimized through optimization of the detection chain. Within the detector, establishing a small pixel pitch of 300 μm reduces the input capacitance and the dark current. This limits the effects of the electronic noise. Also in order to limit the input capacitance the future camera is designed as a stacked assembly of the detector with the readout ASIC. This allows to reach extremely good input parameters seen by the readout electronics: a capacitance in range of 0.3 pF - 1 pF and a dark current below 5 pA.In the frame of this thesis I have designed two ASICs. The first one, Caterpylar, is a testchip, which enables the characterization of differently dimensioned CSA circuits to choose the most suitable one for the final application. It is optimized for readout of the target CdTe detector with 300 μm pixel pitch and the corresponding input parameters. With this circuit I have also analyzed possible filtering methods, in particular the semi-Gaussian shaping and the Multi-Correlated Double Sampling (MCDS). Their comparison is preceded by the theoretical analysis of these shapers. The second ASIC D2R1 is a complete readout circuit, containing 256 channels to readout CdTe detector with the same number of pixels, arranged in 16×16 array. Each channel fits into a layout area of 300 μm × 300 μm. It is based on the MCDS processing with self-triggering capabilities. The mean electronic noise measured over all channels is 29 electrons rms when characterized without the detector. The corresponding power consumption is 315 μW⁄channel. With these results the future measurements with the detector give prospects for reaching an FWHM spectral resolution in the order of 600 eV at 60 keV.

L'experience spatiale AMS sera mise en orbite à partir de 2008 pour une durée de 3 ans afin d'étudier le rayonnement cosmique, l'antimatière et la matière noire. Cette thèse présente d'abord le travail mené pour les developpements de l'imageur Cherenkov (RICH) d'AMS qui conduira à une mesure précise de la vitesse et de la charge des particules. Nous exposons les caractéristiques générales de l'imageur, ainsi que la mise en oeuvre et l'analyse des données provenant de tests sur faisceau d'ions realisés au CERN. Nous présentons également les test de l'électronique frontale, l'analyse et le tri des composants les mieux adaptés à l'expérience. Une méthode d'étalonnage et de reclassement des cellules de l'imageur a été proposée et acceptée par la collaboration. Finalement, nous avons developpé un banc de test afin de déterminer l'indice de refraction des aérogels (utilisés comme matériau radiateur).

La dégénérescence frontotemporale est une pathologie rare, plaçant au premier plan les désordres comportementaux. Après analyse des troubles psycho-comportementaux et de leurs méthodes actuelles d’évaluation, nous avons élaboré et validé un nouvel outil, appelé DAPHNE (pour Desinhibition-Apathie-Persévérations-Hyeroralité-Négligence-Empathie) spécialement conçu pour dépister et quantifier la sévérité et la progression des troubles du comportement dans la variante frontale de dégénérescence frontotemporale (vfDFT), en pratique clinique courante. Cette validation a été effectuée de manière prospective, auprès d’une population de patients présentant une vfDFT suivis pendant 2 ans et également d’une population contrôle afin d’établir sa spécificité. DAPHNE, adaptée des critères révisés de vfDFT, présente d’excellentes caractéristiques psychométriques. Explorant six domaines et dix symptômes comportementaux, avec un système de cotation innovant en 5 points, elle permet à la fois le screening mais également une appréciation quantitative et une aide au diagnostic. Parallèlement à cela, nous avons étudié les liens entre les différents troubles psycho-comportementaux, les fonctions cognitives proprement dites et la cognition sociale chez les patients vfDFT. Plus particulièrement, nous nous sommes intéressés à l’évaluation des troubles émotionnels des patients DFT. À l’aide d’une tâche originale TABEAU, portant sur l’étude de la sensibilité esthétique des patients DFT, nous avons observé des liens entre émotion et troubles du comportement (trouble de l’identification de certaines émotions et émoussement affectif etc.). Si le jugement esthétique est préservé en apparence, le patient est en difficulté sur le plan des processus cognitifs du fait de difficultés d’abstraction et en difficulté sur le plan des processus émotionnels. Ce travail montre quel spectateur est le patient DFT vis à vis de l’art et vient compléter les données de la littérature qui portaient jusque-là sur l’expression artistique. Ce type d’approche cognitive permet donc d’avancer dans la compréhension des interactions entre émotions et troubles du comportement, qui font toute la singularité de cette maladie. Pris dans leur ensemble, nos résultats soulignent l’intérêt majeur de l’étude fine du comportement en pratique quotidienne. À l’ère des biomarqueurs, la clinique garde une place de choix pour le diagnostic et la compréhension des maladies neurodégénératives. / Frontotemporal degeneration is a rare disease with early decline in social behavior and personal conduct. We have first presented behavioral disorders and their current evaluation methods. We developed and validated then a new tool, named DAPHNE (Disinhibition-Apathy-Perseverations-Hyerorality-Neglect-Empathy) specially designed to detect and quantify the severity and the progression of behavioral disorders in the behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD), in clinical practice. This validation was performed prospectively, in patients with bvFTD with a follow-up of 2 years and also in AD, progressive supranuclear palsy and bipolar patients with cognitive disorders, in order to establish the specificity of this scale. DAPHNE, adapted from revised criteria of bvFTD, has excellent psychometric characteristics. Exploring six areas and ten behavioral symptoms, with an innovative scoring system in 5 points, it enables both the screening but also a quantitative assessment and a diagnostic support.As a second part of our works, we studied the links between the various psycho-behavioral disorders, cognitive functions and social cognition in bvFTD patients. Specifically, we focused on emotion assessment of FTD patients. Using an original task entitled TABEAU, based on the study of aesthetic sensibility of FTD patients, we observed the links between emotions and behavior disorders (such as trouble identifying certain emotions or emotional blunting). The aesthetic judgment seemed preserved. But the patient is in trouble in terms of cognitive processes due to abstraction problems and difficulties with emotional processes. This work shows what type of viewer is the FTD patient in front of a piece of art. It adds to the literature data that were previously based only on artistic expression. This cognitive approach improves the understanding of interactions between emotions and behavior disorders which make the singularity of this disease.Taken together, our results highlight the major interest of the detailed assessment of behavior in daily practice. In biomarkers’ era, clinical practice remains central in diagnosing and understanding of neurodegenerative diseases.

Angeborene oder erworbene Knochendefekte können infolge ihrer Häufigkeit, ihrer oft mangelhaften spontanen Regenerationsfähigkeit sowie ihrer in der Regel langen Heilungsdauer ein erhebliches medizinisches, soziales und ökonomisches Problem darstellen. Zur Lösung dieses Problems stehen standardisierte und seit langen praktizierte Möglichkeiten wie die Osteosynthese oder die Defektauffüllung mit biologischen Knochenersatzmaterialien zur Verfügung. Auch synthetische Knochenersatzmaterialien, zum Teil in Kombinationen mit regenerativmedizinischen Prinzipien, kommen immer häufiger zum Einsatz wenn aufgrund eines großen Substanzverlustes des Knochens Defekte aufgefüllt werden müssen. Ziel dieser Studie am Tiermodell Schwein war es, die Knochenheilung calvärer Knochendefekte kritischer Größe unter Einsatz zweier verschiedener synthetischer Knochenersatzmaterialien, auf ß-Tricalciumphosphat- (β-TCP; Syntricer®, MedArtis Medizinprodukte und Forschung AG, München, Deutschland) bzw. Hydroxyapatit- Basis (HA; Ostim®, Heraeus-Kulzer, Hanau, Deutschland), angewandt sowohl in reiner Form als auch in Kombination mit autologen Stammzellen bzw. autologem Knochenmark, zu optimieren. Zur Untersuchung standen 16 klinisch gesunde weibliche Schweine der Deutschen Landrasse zur Verfügung. Alle Tiere waren zu Versuchsbeginn etwa 6 Monate alt und das durchschnittliche Lebendgewicht betrug zwischen 50 und 60 kg. Sowohl die β-TCP- als auch die HA-Gruppe umfasste 8 Schweine. Diese wurden wiederum in eine Kurz- und eine Langzeitgruppe zu je 4 Schweinen unterteilt, deren Beobachtungszeitraum 6 bzw. 16 Wochen betrug. Je Schwein wurden vier standardisierte Bohrlochdefekte kritischer Größe am Os frontale gesetzt. Ein Defekt wurde leer gelassen und diente als Kontrolldefekt für die physiologische Knochenheilung. Die drei anderen Defekte wurden einmal mit reinem und die anderen beiden mit biotechnologisch modifiziertem Knochenersatzmaterial aufgefüllt. Die biotechnologische Modifikation der Basissubstanzen erfolgte für einen Defekt durch die Anreicherung mit aus dem Knochenmark entnommenen und kultivierten autologen Stammzellen und für den vierten Defekt mit intraoperativ frisch punktiertem autologem Knochenmark. Die Ergebnisse der Knochenheilung wurden mit Hilfe einer computertomographischen Verlaufskontrolle intra vitam, sowie durch eine mikrotomographische und histologische Untersuchung nach der Euthanasie, untersucht. Sowohl Tier- als auch Versuchsmodell erwiesen sich als geeignet zur Untersuchung der Knochenregeneration mit Knochenersatzmaterialien. Die Knochenregeneration mit Ersatzmaterial führte in beiden Gruppen nach 6 Wochen im Vergleich mit der physiologischen Heilung zu besseren Ergebnissen, wobei sich das HA, wenn auch nicht signifikant, dem β-TCP überlegen zeigte. Die mikrotomographische Untersuchung zeigte aufgrund der höheren Detailerkennbarkeit im Vergleich zum CT einen größeren Unterschied zwischen den beiden Gruppen. So liegen die Mittelwerte im CT für die mit HA und mit dessen biotechnologischen Modifikationen gefüllten Defekte im Durchschnitt bei 11,2 ( ) und in der β-TCP-Gruppe bei 10,3 ( ) während sie für die mikrotomographische Untersuchung im Durchschnitt mit 9,4 ( ) für die mit HA und 5,7 ( ) für die mit β-TCP gefüllten Defekte bewertet wurden. Die histologische Bewertung zeigt den Unterschied zwischen beiden Gruppen bezüglich der Knochenregeneration am deutlichsten. So zeigte sich in der β-TCP-Gruppe ein sehr variabler Anteil an neugebildetem Knochengewebe, während in der HA-Gruppe immer mindestens 75% neugebildetes Knochengewebe nachgewiesen werden konnte. Der Zusatz von frischem Knochenmarkpunktat oder Stammzellen zu den Knochenersatzmaterialien hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Regeneration des Knochens. Synthetische resorbierbare Knochenersatzmaterialien, sowohl auf β-TCP- als auch auf HA-Basis, können die Knochenheilung positiv beeinflussen, und führen damit zu einer schnelleren Knochenregeneration als bei der physiologischen Knochenheilung. Im vorliegenden Modell führt die Kombination mit biotechnologischen Modifikationen wie autologen Stammzellen oder frisch punktiertem Knochenmark nicht zu einer zusätzlichen signifikanten Verbesserung der Knochenregeneration. Das pastöse nanopartikuläre Hydroxyapatit erscheint aufgrund besserer Handhabung, schnellerer Resorption sowie besserer Knochenheilung als das überlegene Material. / Inherited or acquired bone defects can, due to their frequency, their low spontaneous regenerative potential, and their generally long healing trajectories, present a significant medical, social and economical problem. Currently available solutions include standardized and well-established methods such as osteosynthesis or bone grafting using biological bone substitutes. In addition, synthetic bone substitutes, sometimes in combination with regenerative medicine, are increasingly used in cases when large bone defects require significant tissue replacement. The goal of this study was to optimize the healing of calvarial bone defects in pigs through the use of two distinct synthetic bone substitutes, -Tricalciumphosphate (β-TCP; Syntricer®, MedArtis Medizinprodukte und Forschung AG, Munich, Germany) and Hydroxyapatite (HA; Ostim®, Heraeus-Kulzer, Hanau, Germany), applied either in their pure form or in combination with either autologous stem cells or autologous bone marrow. Subjects for this study were 16 clinically healthy female domestic pigs (Deutsche Landrasse). All animals were approximately 6 months of age at the beginning of the study, with live weights between 50 and 60 kg. The animals were split into two groups of 8 for the separate study of HA and β-TCP. Each of these groups was further divided into two groups of 4 pigs, for studies of short and long duration (6 and 16 weeks, respectively). Four standardized drill holes of critical size were made in the Os frontale of each pig. One hole was left untreated as a control of physiological bone healing. Among the remaining three holes, one was filled with pure bone substitute (HA or β-TCP), and the other two were filled with biotechnologically modified bone substitute. This modification of the pure substances consisted for one drill hole of enrichment with autologous stem cells, cultured from bone marrow and, for the final hole, with intraoperative freshly extracted bone marrow. The bone healing results were measured intra vitam by computed tomography (CT), and after euthanasia by microtomography and histology. Both the model animal and experimental design proved useful for this study of bone healing using bone substitutes. Bone regeneration with bone substitutes in both experimental groups was enhanced after 6 weeks when compared with the untreated physiologically healed defects, where HA was superior to β-TCP (though not significantly). Owing to a higher resolution, microtomographic analysis revealed a greater difference between the two study groups than did CT. Thus, the mean values as measured by CT for defects filled with HA and biotechnologically modified HA are 11.2, and for 10.3 for the β-TCP group, while they are 9.4 and 5.7, respectively, as measured by microtomography. The histological assessment revealed the greatest difference in bone healing between the two experimental groups. Here, the β-TCP group displayed highly variable amounts of newly formed bone tissue, whereas each subject in the HA group displayed a minimum of 75% newly formed bone tissue. The addition of freshly extracted bone marrow or stem cells to the bone substitutes had no detectable effect on bone regeneration. Synthetic resorptable bone substitutes, on a basis of both β-TCP and HA, can positively influence bone healing, and thereby lead to a faster regeneration of bone tissue than the physiological process. In the present study, biotechnological modification of bone substitutes with autologous stem cells or bone marrow did not further enhance bone regeneration. Given its easy handling, faster resorption, and better bone healing, the nanoparticulate Hydroxyapatite paste appears to be the superior material.

Associé au Grand Collisionneur de Hadrons (LHC) du CERN, le détecteur ALICE sera, à partir<br />de 2006, dédié à l'étude du Plasma de Quarks et de Gluons, un état de dé-confinement de la matière.<br />Le système de déclenchement du spectromètre dimuons de ALICE sera constitué de 72 chambres à plaques<br />résistives (RPC) fonctionnant en mode streamer, fournissant près de 21 000 voies de mesure. Un premier<br />prototype de circuit intégré spécifique effectuant la mise en forme des signaux délivrés a été étudié. Son rôle<br />est de fournir une information logique précise en temps lorsque le signal d'entrée correspond au type<br />d'impulsion attendu. Réalisé en technologie AMS BiCMOS 0,8<br />µm, il intègre les fonctions suivantes : une technique de double discrimination nommée ADULT, un système de verrouillage évitant tout re-déclenchement sur une durée de 100ns, un délai variable et une mise en forme et un étage de sortie ECL.<br />Le schéma général a été divisé en plusieurs cellules qui ont été élaborées et simulées. La saisie des masques nécessaires à la fabrication par le fondeur a fait l'objet de beaucoup de soins pour optimiser les performances et la surface de silicium utilisée.<br />Quinze circuits prototypes ont été testés en laboratoire et sous faisceau de particules. Les résultats prouvent que les cellules implantées réalisent les fonctions demandées, et que le système ADULT améliore sensiblement la résolution temporelle. La consommation sera ramenée en dessous de la limite des 100 mW par voie en implantant dans le circuit un étage de sortie LVDS.<br />Ce travail a montré la faisabilité d'un circuit intégré spécifique adapté aux signaux particuliers délivrés par les RPC en mode streamer, dans les tolérances du cahier des charges notamment au niveau des coûts et de la consommation.

Ce document présente le travail réalisé pour instrumenter les "Super-Timim", supports de l'électronique frontale du calorimètre hadronique à tuiles scintillantes d'ATLAS, ainsi que l'analyse préparatoire de mesure de la masse du quark Top avec le détecteur ATLAS. Dans un premier temps, la partie instrumentale expose les différentes étapes ayant conduit â l'instrumentation. Ceci a nécessité en amont une phase dite d'intégration, lors de laquelle des méthodes ont été développées pour résoudre les problèmes liés aux contraintes d'espace et à l'ergonomie lors de l'assemblage des Super-Tiroirs. L'expérience acquise lors de cette première phase a permis la rédaction du protocole de montage des Super-Tiroirs et la mise en place des deux chaînes de montage. Les dix premiers Super-Tiroirs ont ainsi été produits pour ha période de faisceaux 2001, et le démarrage de la production en continu des 260 Super-Tiroirs restants doit commencer en juin 2002. Dans la partie analyse, cette thèse traite de la mesure précise de la masse du quark Top dans le canal lepton plus jets. Il est montré en premier lieu que les incertitudes systématiques domineront la précision de la mesure, en particulier la connaissance de l'échelle d'énergie des jets ainsi que les rayonnements de gluons dans l'état final, conduisant à une erreur totale d'environ 2 GeV. Il est ensuite montré que les mêmes événements peuvent être utilisés pour l'étalonnage en énergie des jets légers à mieux que le pour-cent. Enfin l'utilisation d'un ajustement cinématique devrait permettre de réduire l'impact des effets dus à la connaissance de l'échelle d'énergie des jets légers ainsi qu'aux rayonnements dans l'état final. Une incertitude totale sur la mesure de la masse du quark Top à mieux que 1 GeV paraît envisageable en une année de prise de données à basse luminosité, cette incertitude étant dominée par la connaissance de l'échelle d'énergie des jets de quarks b, supposée à 1%.

Le travail présenté dans ce manuscrit a été effectué au sein de l'équipe de microélectronique de l'Institut de Recherche sur les lois Fondamentales de l'Univers (IRFU) du CEA. Il s'inscrit dans le contexte de la spectro-imagerie X et gamma pour la recherche en Astrophysique. Dans ce domaine, les futures expériences embarquées à bords de satellites nécessiteront des instruments d'imagerie à très hautes résolutions spatiales et énergétiques.La résolution spectrale d'une gamma-camera est dégradée par l'imperfection du détecteur lors de l'interaction photon-matière lui-même et par le bruit électronique. Si on ne peut réduire l'imprécision de conversion photon-charge du détecteur, on peut minimiser le bruit apporté par l'électronique de lecture. L'objectif de cette thèse est la conception d'une électronique intégrée de lecture de détecteur semi-conducteurs CdTe pixélisés pour gamma-caméra(s) compacte(s) et aboutable(s) sur 4 côtés à résolution spatiale " Fano limitée ". Les objectifs principaux de ce circuit intégré sont: un très bas bruit pour la mesure d'énergie des rayons-X, une très basse consommation, et une taille de canal de détection adaptée au pas des pixels CdTe. Pour concevoir une telle électronique, chaque paramètre contribuant au bruit doit être optimisé. L'hybridation entre l'électronique de lecture et le détecteur est également un paramètre clef qui fait généralement la résolution finale de l'instrument : en imposant une géométrie matricielle à l'ASIC adaptée au pas de 300 µm des pixels de CdTe, on peut espérer, réduire d'un facteur 10 la capacité parasite amenée par la connexion détecteur-électronique et améliorer d'autant le bruit électronique tout en conservant une densité de puissance constante. Une bonne connaissance des propriétés du détecteur nous permet alors d'extraire ses paramètres électroniques clefs pour concevoir l'architecture électronique de conversion et de filtrage optimale. Dans le cadre de cette thèse j'ai conçu deux circuits intégrés en technologies CMOS XFAB 0.18 µm. Le premier, Caterpylar, est destiné à caractériser cette nouvelle technologie, y compris en radiation, identifier un étage d'entrée pour le pixel adapté au détecteur, et valider par la mesure les résultats théoriques établis sur deux architectures de filtrage, semi gaussien et " Multi-Correlated Double Sampling " (MCDS), approchant l'efficacité du filtrage optimal et adaptées aux applications finales. Le deuxième circuit, D2R1, est un système complet, constitué de 256 canaux de lecture de détecteur CdTe, organisés dans une matrice de 16×16 pixels. Chaque canal comprend un préamplificateur de charge adapté à des pixels de 300 μm×300 μm, un opérateur de filtrage de type MCDS de profondeur programmable, d'un discriminateur auto-déclenché à bas seuil de détection programmable par canal. L'ASIC a été caractérisé sans détecteur et est en voie d'être hybridé à une matrice de CdTe très prochainement. Les résultats de caractérisations de la puce nue, en particulier en terme de produit puissance × bruit, sont excellents. La consommation de la puce est de 315 µW/ canal, la charge équivalente de bruit mesurée sur tous les canaux est de 29 électrons rms. Ces résultats valident le choix d'intégration d'un filtrage de type MCDS, qui est, à notre connaissance une première mondiale pour la lecture de détecteurs CdTe. Par ailleurs, ils nous permettent d'envisager d'excellentes résolutions spectrales de l'ensemble détecteur+ASIC, de l'ordre de 600 eV FWHM à 60 keV.

La réalisation de revêtements fins, solides et isolants dans le domaine ultrasonore,contenant de petites particules poreuses, représente le challenge de ces travaux. Plusieurs points sont déterminants pour arriver à cet objectif final. Tout d’abord, il faut trouver le matériau adéquat pour les particules poreuses, notre choix s’est porté sur un polymère mou, le PEG-DA. Une fois le matériau choisi, il faut déterminer une voie de synthèse pour en faire un matériau poreux, une technique par photopolymérisation UV etpar dissolution d’un porogène sacrificiel (CaCO3) a été utilisée. Ensuite, la microfluidiquenous a permis de réaliser des microparticules de ce polymère poreux de tailles contrôlées et monodisperses. La dernière étape consiste à disperser ces particules dans une matrice pour en faire un revêtement. Les mesures acoustiques ont montré une bonne atténuation du PEG-DA dans les ultrasons.Par ailleurs, ces travaux ont permis d’étudier la photopolymérisation frontale de milieux transparents et très diffusants, et de présenter une méthode à partir de simulations Monte-Carlo pour décrire les profils de conversion du polymère en fonction de l’intensité initiale et de l’épaisseur traversée. D’autres études se sont focalisées sur le séchage d’hydrogels de PEG-DA et sur la dissolution de CaCO3 à travers ces mêmes hydrogels. Un modèle physique décrivant la compétition entre cinétique de dissolution et diffusion de l’acide a été proposé. / The fabrication of thin, solid and insulating coatings containing small porous particles is the major challenge of these works. Several key points need to be raised to succeed. First, a good material for the particles has to be found, we chose a soft polymer, PEG-DA. Then, the choice of the synthesis routine to make porous polymers is crucial. A technique using UV photopolymerization and dissolution of sacrificial porogen (CaCO$_3$) will be used. Next, we will decide to make porous particles by microfluidics to obtain well controlled sizes and good monodispersity. The last step will be about the dispersion of those particles in a matrix to create coatings. Acoustics measurements will show the acoustic response of PEG-DA in ultrasounds. Moreover, this work will also permit us to study the frontal photopolymerization of transparent and scattering media and to present a method with Monte-Carlo simulations to describe conversion profiles of polymer as a function of intensity and path length. Other studies will present drying of PEG-DA hydrogels and dissolution of CaCO$_3$ through those hydrogels. A physical model will be proposed to describe the competition between kinetics and acid diffusion.

Ce mémoire présente une exploration des polymères à empreintes moléculaires (MIP) comme outils d’une libération contrôlée de bioactifs olfactifs ou pour le criblage/préselection de composés à activité antivirales ou anti-tumorales sur le site actif d’une enzyme. La première partie est une étude de la complexation de la vanilline sur des billes polymériques sphériques en vue d’une libération contrôlée (pH, salinité, …). Ces études portent sur les caractéristiques de l'absorption et la libération de la molécule d'intérêt dans le milieu aqueux sur les microsphères fonctionnalisées fourni par Merck ESTAPOR® Microsphères. Nous avons ensuite synthétisé divers MIP de vanilline au format monolithique. Plusieurs stratégies d’impression ont été étudiées: non covalente, covalente et semi-covalente. La composition du MIP préparé dans chaque approche a été optimisée pour obtenir les meilleures propriétés et performances. L'affinité, la sélectivité et la capacité du MIP ont été déterminées. Les MIPs ont été évalués par extraction en phase solide (SPE) d'analogues structuraux de la vanilline dans des échantillons naturels (extrait de vanille, vin). La deuxième partie de ce mémoire concerne l’évaluation de MIPs de l’adénosine 5’-monophosphate (AMP) Le polymère a été préparé par une approche non-covalente et son efficacité de recapture a été caractérisée par analyse frontale (FA). L’analyse frontale est une technique qui permet de discriminer des interactions spécifiques des non spécifiques et de comprendre les mécanismes de liaison dans des cavités spécifiques. / This thesis report presents the exploration of molecularly imprinted polymers (MIP) for the application in controlled release and targeting antivirus and anticancer drugs. The first part of this study describes the imprinting of vanillin as a monolith. Several strategies were studied: non-covalent, covalent and semi-covalent. The composition of the MIP prepared in each approach was optimized to obtain the best properties and performance. The affinity, selectivity and capacity of MIP were determined. MIPs were evaluated in solid-phase extraction (SPE) of structural analogues in natural samples (vanilla extract, wine). We also present the study of the exploration of spherical beads as potential tools for the controlled release of vanillin. These studies concern the characteristics of uptake and release of the molecule of interest in the aqueous medium on functionalised microspheres supplied by Merck ESTAPOR Microspheres®. The second part of this thesis is devoted to studies on the evaluation of MIP of adenosine 5'-monophosphate (AMP). The polymer was prepared in non-covalent approach and efficiency of binding was characterised using frontal analysis (FA). FA is a useful technique that allows discriminate specific and nonspecific interactions and to understand the binding mechanisms in specific cavities.