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Even though exposure-based cognitive behavioral therapy (CBT) constitutes a first-line treatment for anxiety disorders, a substantial proportion of patients does not respond in a clinically significant manner. The identification of pre-treatment patient characteristics that are associated with treatment outcome might aid in improving response rates. Therefore, the present doctoral thesis aimed at investigating moderators of treatment outcome in anxiety disorders: first, we investigated the neural correlates of comorbidity among primary panic disorder/agoraphobia (PD/AG) and secondary social anxiety disorder (SAD) moderating treatment outcome towards exposure-based CBT. Second, pre-treatment functional resting-state connectivity signatures of treatment response in specific phobia were studied. Within the first study, we compared PD/AG patients with or without secondary SAD regarding their clinical and neurofunctional outcome towards a manualized CBT treatment focusing on PD/AG symptoms. Prior to treatment, PD/AG+SAD compared to PD/AG-SAD patients exhibited a specific neural signature within the temporal lobe, which was attenuated to the level of PD/AG-SAD patients afterwards. CBT was equally effective in both groups. Thus, comorbidity among those two anxiety disorders did not alter treatment outcome substantially. This might be due to the high overlap of shared pathophysiological features within both disorders. In the second study, we assessed pre-treatment functional resting-state connectivity within a sample of spider phobic patients that were treated with massed in virtuo exposure. We found responders already prior to treatment to be characterized by stronger inhibitory frontolimbic connectivity as well as heightened connectivity between the amygdala and regions related to the ventral visual stream. Furthermore, patients demonstrating high within-session extinction exhibited pronounced intrinsic prefrontal connectivity. Our results point to responders exhibiting a brain prepared for the mechanism of action of exposure. Taken together, results highlight the major impact of pre-treatment characteristics on treatment outcome. Both, PD/AG+SAD patients as well as responders within the SpiderVR study exhibited heightened activation or connectivity within the ventral visual pathway and the amygdala. Pronounced visual processing together with enhanced executive control and emotion regulation seem to constitute a fruitful soil for successful exposure. The results provide starting points for personalized treatment approaches in order to improve treatment success in the anxiety disorders. Future studies are needed to investigate the benefit of neuroscientifically informed CBT augmentation strategies such as repetitive transcranial magnetic stimulation. / Obwohl expositionsbasierte kognitive Verhaltenstherapie (KVT) bei Angststörungen als Behandlungsmethode der Wahl gilt, profitieren viele Patient*innen nicht in klinisch bedeutsamer Weise. Durch die Identifikation von Patient*innenmerkmalen mit Bezug zum Therapieerfolg bereits vor Behandlungsbeginn könnte das Therapieansprechen verbessert werden. Die vorliegende Arbeit hat sich daher die Identifikation von Moderatoren des Behandlungserfolgs zum Ziel gesetzt. Zunächst untersuchten wir die neuronalen Korrelate einer Komorbidität zwischen Panikstörung/Agoraphobie und sozialer Phobie (SAD) und deren moderierenden Einfluss auf den Behandlungserfolg. Daneben wurden Merkmale der funktionellen Ruhe-Konnektivität, die mit dem Therapieerfolg bei spezifischer Phobie in Zusammenhang stehen, untersucht. In der ersten Studie untersuchten wir Panikpatient*innen mit und ohne sekundäre SAD in Bezug auf ihr klinisches und neurofunktionelles Behandlungsergebnis unter Anwendung einer manualisierten KVT. Panikpatient*innen mit sekundärer SAD zeigten vor Therapiebeginn im Vergleich zu Panikpatient*innen ohne SAD ein spezifisches Aktivierungsmuster im Temporallappen, welches sich nach der Behandlung dem der Patient*innen ohne SAD anglich. Die KVT war in beiden Gruppen gleich erfolgreich. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Komorbidität hier keinen substanziellen Einfluss auf den Therapieerfolg hat. Dies könnte in der überlappenden Pathophysiologie begründet sein. In der zweiten Studie untersuchten wir die funktionelle Ruhe-Konnektivität bei Spinnenphobiker* innen, die anschließend mit einer massierten Expositionstherapie in virtueller Realität behandelt wurden. Therapie-Responder waren hierbei durch eine verstärkte inhibitorische fronto-limbische Konnektivität vor Therapiebeginn sowie eine ebenfalls verstärkte Kopplung von Amygdala und Regionen des ventralen Objekterkennungspfades gekennzeichnet. Zugleich wiesen Patient*innen mit hoher within-session Extinktion eine verstärkte intrinsische präfrontale Konnektivität auf. Die Ergebnisse deuten auf eine verbesserte neuronale Vorbereitung auf inhibitorisches Lernen bei Patient*innen mit gutem Therapieansprechen hin. Zusammenfassend unterstreichen die Ergebnisse die Relevanz von Patient*inneneigenschaften für den Therapieerfolg. Sowohl Panikpatient*innen mit sekundärer SAD als auch die Responder der SpiderVR-Studie wiesen erhöhte Aktivierung bzw. Konnektivität zwischen der Amygdala und dem ventralem Objekterkennungspfad auf. Zusammen mit einer stärkeren exekutiven Kontrolle und Emotionsregulation scheint eine verstärkte visuelle Verarbeitung einem guten Therapieerfolg dienlich zu sein. Die Behandlungsergebnisse könnten auf Basis neurowissenschaftlicher Erkenntnisse durch den Einsatz zusätzlicher Methoden wie der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation verbessert werden.

Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) mit einer Feldstärke von 3 T ist in der prächirurgischen Nutzen-Risiko-Evaluation von Patienten mit Hirntumoren in bzw. im Bereich funktionell bedeutsamer Regionen, wie beispielsweise in Nachbarschaft zum Sulcus centralis, gut etabliert. Das Konzept der Neuroplastizität umfasst unter anderem Mechanismen zur zerebralen kortikalen Reorganisation nach Hirnschädigung. Ziel der vorliegenden prospektiven fMRT-Verlaufsstudie ist die Evaluation der noch wenig bekannten längerfristigen funktionellen Veränderungen des Gehirns nach neurochirurgischer Intervention. Zu diesem Zwecke wurden 14 Patienten mit Hirntumoren innerhalb oder in der Nähe des primären motorischen Cortex (MI) in die Studie eingeschlossen, welche sich einer neurochirurgischen Behandlung unterzogen. Bei 12 der Patienten wurde sowohl prä- als auch postoperativ eine funktionelle Bildgebung (fMRT) anhand des motorischen Paradigmas des unimanuellen und bimanuellen Fingertappens in einem 3 T MRT-Scanner durchgeführt. Wegen Bewegungsartefakten konnten lediglich 9 der Patienten in die weitere Auswertung eingeschlossen werden. Als Kontrollgruppe diente eine einmalige Untersuchung von neun gesunden Probanden. An längerfristigen Reorganisationsmustern konnten bei Patienten ohne Handparese sowohl die Rekrutierung der geschädigten als auch der intakten Hemisphäre des kortikalen motorischen Netzwerkes aufgezeigt werden. Tumorwachstum im Bereich des supplementär-motorischen Areals (SMA) ging mit einer bilateralen Rekrutierung der rostralen Portion des SMA (SMAr) einher. Die postoperative Reorganisation des motorischen Netzwerkes umfasste unter kontraläsionalen Fingertappen eine Lateralisierung der Aktivierung der SMAr zur nicht betroffenen Hemisphäre. Diese war umso ausgeprägter je größer das Tumorvolumen oder je näher der Tumor zur SMAr gelegen war. Demnach kann eine Dysfunktion der ipsilateralen SMAr präoperativ durch eine bilaterale und postoperativ durch eine kontraläsionale Rekrutierung kompensiert werden.

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Although most odorants we encounter in daily life are mixtures of several chemical substances, we still lack significant information on how we perceive and how the brain processes mixtures of odorants. We aimed to investigate the processing of odor mixtures using behavioral measures and functional magnetic resonance imaging (fMRI). The odor mixture contained a target odor (ambroxan) in a concentration at which it could be perceived by half of the subjects (sensitive group); the other half could not perceive the odor (insensitive group). In line with previous findings on multi-component odor mixtures, both groups of subjects were not able to distinguish a complex odor mixture containing or not containing the target odor. However, sensitive subjects had stronger activations than insensitive subjects in chemosensory processing areas such as the insula when exposed to the mixture containing the target odor. Furthermore, the sensitive group exhibited larger brain activations when presented with the odor mixture containing the target odor compared to the odor mixture without the target odor; this difference was smaller, though present for the insensitive group. In conclusion, we show that a target odor presented within a mixture of odors can influence brain activations although on a psychophysical level subjects are not able to distinguish the mixture with and without the target. On the practical side these results suggest that the addition of a certain compound to a mixture of odors may not be detected on a cognitive level; however, this additional odor may significantly change the cerebral processing of this mixture. In this context, FMRI offers unique possibilities to look at the subliminal effects of odors.

The choice of a meaningful baseline condition is a crucial issue for each experimental design. In the case of cognitive emotion regulation, it is common to either let participants passively view emotional stimuli without any further specific instructions or to instruct them to actively attend to and permit any arising emotions, and to contrast one of these baseline conditions with a regulation condition. While the “view” strategy can be assumed to allow for a more spontaneous emotional response, the “permit” strategy may result in a more pronounced affective and cognitive response. As these conceptual differences may be associated with differences both in subjective emotional experience and neural activation, we compared these two common control conditions within a single functional magnetic resonance imaging (fMRI) experiment, during which participants were instructed to either passively view a set of unpleasant and neutral pictures or to actively permit any emotions arising in response to the unpleasant pictures. Trial-by-trial ratings confirmed that participants perceived the unpleasant pictures as more arousing than the neutral pictures, but also indicated higher subjective arousal during the “permit negative” as compared to the “view negative” and “view neutral” conditions. While both the “permit negative” and “view negative” conditions led to increased activation of the bilateral amygdala when contrasted with the passive viewing of neutral pictures, activation in the left amygdala was increased in response to the “permit” instruction as compared to the “view” instruction for unpleasant pictures. The increase in amygdala activation in both the “permit” and “view” conditions renders both strategies as suitable baseline conditions for studies of cognitive emotion regulation. Conceptual and activation differences, however, indicate that these two variants are not exchangeable and should be chosen depending on the experimental context.

Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) mit einer Feldstärke von 3 T ist in der prächirurgischen Nutzen-Risiko-Evaluation von Patienten mit Hirntumoren in bzw. im Bereich funktionell bedeutsamer Regionen, wie beispielsweise in Nachbarschaft zum Sulcus centralis, gut etabliert. Das Konzept der Neuroplastizität umfasst unter anderem Mechanismen zur zerebralen kortikalen Reorganisation nach Hirnschädigung. Ziel der vorliegenden prospektiven fMRT-Verlaufsstudie ist die Evaluation der noch wenig bekannten längerfristigen funktionellen Veränderungen des Gehirns nach neurochirurgischer Intervention. Zu diesem Zwecke wurden 14 Patienten mit Hirntumoren innerhalb oder in der Nähe des primären motorischen Cortex (MI) in die Studie eingeschlossen, welche sich einer neurochirurgischen Behandlung unterzogen. Bei 12 der Patienten wurde sowohl prä- als auch postoperativ eine funktionelle Bildgebung (fMRT) anhand des motorischen Paradigmas des unimanuellen und bimanuellen Fingertappens in einem 3 T MRT-Scanner durchgeführt. Wegen Bewegungsartefakten konnten lediglich 9 der Patienten in die weitere Auswertung eingeschlossen werden. Als Kontrollgruppe diente eine einmalige Untersuchung von neun gesunden Probanden. An längerfristigen Reorganisationsmustern konnten bei Patienten ohne Handparese sowohl die Rekrutierung der geschädigten als auch der intakten Hemisphäre des kortikalen motorischen Netzwerkes aufgezeigt werden. Tumorwachstum im Bereich des supplementär-motorischen Areals (SMA) ging mit einer bilateralen Rekrutierung der rostralen Portion des SMA (SMAr) einher. Die postoperative Reorganisation des motorischen Netzwerkes umfasste unter kontraläsionalen Fingertappen eine Lateralisierung der Aktivierung der SMAr zur nicht betroffenen Hemisphäre. Diese war umso ausgeprägter je größer das Tumorvolumen oder je näher der Tumor zur SMAr gelegen war. Demnach kann eine Dysfunktion der ipsilateralen SMAr präoperativ durch eine bilaterale und postoperativ durch eine kontraläsionale Rekrutierung kompensiert werden.

Background: Serotonin has been implicated in impulsive behaviours such as temporal discounting. While animal studies and theoretical approaches suggest that reduced tonic serotonin levels increase temporal discounting rates and vice versa, evidence from human studies is scarce and inconclusive. Furthermore, an important modulator of serotonin signalling, a genetic variation in the promoter region of the serotonin transporter gene (5-HTTLPR), has not been investigated for temporal discounting so far. Objective: First, the purpose of this study was to test for a significant association between 5-HTTLPR and temporal discounting. Second, we wished to investigate the effect of high/low tonic serotonin levels on intertemporal choice and blood oxygen-level-dependent response, controlling for 5-HTTLPR. Methods: We tested the association of 5-HTTLPR with temporal discounting rates using an intertemporal choice task in 611 individuals. We then manipulated tonic serotonin levels with acute tryptophan interventions (depletion, loading, balanced) in a subsample of 45 short (S)-allele and 45 long (L)/L-allele carriers in a randomised double-blind crossover design using functional magnetic resonance imaging and an intertemporal choice task. Results: Overall, we did not find any effect of serotonin and 5-HTTLPR on temporal discounting rates or the brain networks associated with valuation and cognitive control. Conclusion: Our findings indicate that serotonin may not be directly involved in choices including delays on longer timescales such as days, weeks or months. We speculate that serotonin plays a stronger role in dynamic intertemporal choice tasks where the delays are on a timescale of seconds and hence are therefore directly experienced during the experiment.

We investigated development from adolescence to young adulthood of neural bottom-up and top-down processes using a functional magnetic resonance imaging task on emotional attention. We followed 249 participants from age 14–22 in up to four waves resulting in 687 total scans of a matching task in which participants decided whether two pictures were the same including distracting emotional or neutral scenes. We applied generalized additive mixed models and a reliability approach for longitudinal analysis. Reaction times and error rates decreased longitudinally. For top-down processing, we found a longitudinal increase for the bilateral inferior frontal gyrus (IFG) for negative stimuli and in the left IFG also for positive and neutral stimuli. For bottom-up activation in the bilateral amygdala, we found a relative stability for negative and neutral stimuli. For positive stimuli, there was an increase starting in the twenties. Results show ongoing behavioral and top-down prefrontal development relatively independent from emotional valence. Amygdala bottom-up activation remained stable except for positive stimuli. Current findings add to the sparse literature on longitudinal top-down and bottom-up development into young adulthood and emphasize the role of reliability. These findings might help to characterize healthy in contrast to dysfunctional development of emotional attention.

Laut der „Bayesian Brain“-Hypothese ist Wahrnehmung ein Inferenzprozess, der von sensorischen Daten abhängt, aber auch von Vorannahmen über die Wahrscheinlichkeit sensorischer Daten und ihrer Zuverlässigkeit. Feedback aus der Umgebung verbessert das Lernen und hilft dem Gehirn, diesen Inferenzprozess zu optimieren. In vorherigen Arbeiten wurde gezeigt, dass unzuverlässiges Feedback die perzeptuelle Genauigkeit beeinträchtigt und Fehlwahrnehmungen in Rauschsignalen erhöht. In dieser Arbeit wurde die Hypothese untersucht, dass der Effekt von unzuverlässigem Feedback einer geringeren Gewichtung sensorischer Daten im Inferenzprozess entspricht. Hierzu wurden zwei Studien mit visuellen Reizen durchgeführt: Studie I umfasste zwei Verhaltensexperimente; Studie II umfasste ein Experiment mit funktioneller Magnetresonanztomographie. Unter der Annahme einer Abwertung sensorischer Information infolge unzuverlässigen Feedbacks wurde eine Verringerung der perzeptuellen Leistung vorhergesagt und eine Verschiebung der Wahrnehmungsinferenz zu experimentell induzierten Vorannahmen. Auf neuronaler Ebene wurde untersucht, ob sich sensorische Repräsentationen im primären visuellen Kortex (V1) als Folge unzuverlässigen Feedbacks verschlechtern würden. In allen Experimenten wurde in einer Kontrollbedingung zuverlässiges Feedback gegeben. Die Ergebnisse beider Studien zeigten eine Abnahme der perzeptuellen Leistung nach unzuverlässigem versus zuverlässigem Feedback. Darüber hinaus verließen sich die Probanden zunehmend auf induzierte Vorannahmen. Auf neuronaler Ebene zeigte sich eine Verrauschung sensorischer Repräsentationen in V1 als Folge unzuverlässigen Feedbacks. Zusammenfassend zeigt sich, dass die Induzierung von Überzeugungen über die Zuverlässigkeit sensorischer Informationen durch manipuliertes Leistungsfeedback einen systematischen Einfluss auf perzeptuelle Inferenz hat und dass sich diese Veränderungen in frühen sensorischen Arealen manifestieren. / According to the Bayesian brain hypothesis, perception is an inferential process that depends not only on sensory data, but also on our beliefs about likely sensory data and their reliability. Feedback from the environment improves this inferential process. Indeed previous studies have shown that unreliable feedback impairs task performance and increases illusory pattern perception in noise. In this thesis, we explored the hypothesis that the effect of unreliable feedback is a down-weighting of sensory information in perceptual inference. We conducted two studies comprising visual stimuli: Study I comprised two behavioural experiments and Study II comprised a functional magnetic resonance imaging experiment. Based on the hypothesis that sensory data would be down-weighed after unreliable feedback , we predicted that perceptual performance would deteriorate and that perceptual inference would shift towards experimentally induced priors. Further, we investigated whether the sensory data representations in the primary visual cortex (V1) deteriorate as a result of unreliable feedback. Reliable feedback was used as a control condition in all the experiments. Data from both studies demonstrated that performance did decrease following unreliable feedback compared to reliable feedback. Moreover, observers increasingly relied on prior information as the feedback about their percepts became unreliable. At the neural level, low-level stimulus representations deteriorated in V1 with unreliable feedback. To sum up, our results show that inducing beliefs about the reliability of sensory information by manipulating performance feedback can systematically influence perceptual inference and that these changes manifest at the earliest stages of cortical sensory processing.