Le gossypol, pigment principal des semences de coton, représente une cible de choix pour les chimistes organiciens du fait de ses multiples applications pharmacologiques : contraceptif oral chez l'homme, remède naturel pour le traitement de la bronchite, inhibiteur total de la réplication du virus HIV 1, agent antiviral in vitro contre le virus de l'herpès simple type 2, le virus de l'influenza, propriétés anticancéreuses. Ce sont ses propriétés anticancéreuses qui suscitent à l'heure actuelle le plus d'intérêt. Des travaux récents (≥ 2000) montrent que le gossypol est un très bon ligand des protéines de la famille Bcl-2 qui constituent un point de contrôle majeur pour la régulation de l'apoptose (mort naturelle cellulaire dont le processus est perturbé dans les situations de cancers). Le présent travail fournit des nouvelles substances analogues du gossypol. Les voies chimiques originales mises au point permettent de remplacer les groupes isopropyle et méthyle du gossypol par des groupes structurellement proches (éthyle, n-propyle, n-butyle, etc.).<br />La première méthode générale de préparation de dérivés de l'acide vératrique substitués en position C2 par ortho-lithiation a été développée. L'acide vératrique commercial est métallé efficacement en position C2 par le LTMP. L'acide 3,4-diméthoxy-2-méthylbenzoïque ainsi obtenu est à son tour métallable latéralement par le LDA. Il a d'autre part été montré que la position C3 de l'acide 8-isopropyl-4,6,7-triméthoxynaphtalène-2-carboxylique est métallable par LTMP. Lorsque la position C8 est occupé par un méthyle, la métallation se fait exclusivement dans cette position avec LTMP. Les acides 2,3-diméthoxybenzoïques substitués en position C2 par des groupements divers conduisent après condensation de Stobbe à des composés naphtaléniques eux-mêmes précurseurs — par dimérisation oxydante — du squelette binaphtalène présent dans gossypol et l'apogossypol. Le 5,5'-didésisopropyl-5,5'-diméthylgossypol racémique et le 5-désisopropyl-5-méthylhémigossypol ont été préparés selon ces méthodes.

Plusieurs molécules nouvelles ont été obtenues à partir du Gossypol, extrait des graines de cotonnier. Dans la première partie, de nouvelles bases de Schiff du gossypol et de la gossypolone ont été synthétisées, les énantiomères du gossypol et leurs bases de Schiff sont optiquement stables, tandis que, les énantiomères de la gossypolone ne sont pas stables à température ambiante, mais il est possible de les observer vers 0°C. La cytotoxicité de ces bases de Schiff a été évaluée principalement sur des cellules KB, la méthylimine et l'éthylimine de la gossypolone sont les plus toxiques (IC50= 0.8 et 1.2 µM). La toxicité du gossypol et de la gossypolone augmente quand les tests sont effectués en absence de sérum et elle diminue en présence de catalase ou de mannitol dans le milieu de culture. L'énantiomère (-)-gossypol est plus toxique que le (+)-gossypol, ceci est aussi valable pour les bases de Schiff des énantiomères du gossypol. Dans la deuxième partie, une nouvelle classe de dérivés du gossypol et de la gossypolone, les dithianes et les dithiolanes, a été développée. Les dithianes/dithiolanes du gossypol et de la gossypolone ont été synthétisés par action de dithiols en présence d'éthérate de trifluoroborate. La même réaction effectuée avec les monothiols, conduit à des mélanges complexes. L'action du propanedithiol ou de l'ethanedithiol sur le tetraméthyle ou l'hexaméthyle éthers du gossypol ne conduit pas aux dithianes ou dithiolanes attendus mais à de nouveaux dérivés cycliques. La toxicité de ces nouveaux thio-dérivés sur les cellules KB est assez modeste, mais sous l'action de NO ou d'un sel de nitrosonium, ces dérivés se transforment en dérivés plus toxiques dans le cas du gossypol ou régénèrent la molécule de départ dans le cas de la gossypolone. Nous formulons l'hypothèse que dithianes et dithiolanes du gossypol et de la gossypolone pourraient être des modèles de prodrogues ciblées sur les cellules exprimant de fortes concentrations d'oxyde nitrique.

Dans le cadre d'un projet général concernant l'étude de la réactivité des acidesbenzoïques non protégés avec les organométalliques, la synthèse totale d'analoguesstructuraux de l'apogossypol mettant en jeu des réactions de métallation aromatique a étéétudiée ainsi que la réaction de substitution nucléophile aromatique des acides benzoïquesortho-fluorés et ortho-méthoxylés.Le gossypol, (1,1',6,6',7,7'-hexahydroxy-5,5'-di-iso-propyl-3,3'-diméthyl-2,2'-binaphtalène-8,8'-dicarboxaldéhyde), pigment principal des graines du cotonnier, existe sousla forme de deux atropoisomères et possède de multiples applications pharmaceutiques. Il estnotamment un inhibiteur efficace des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. Legossypol déformylé ou apogossypol présente des propriétés similaires mais est plus stable,plus sélectif et moins toxique. Une méthode permettant de remplacer les groupes iso-propylesdu gossypol par des groupes structurellement proches a été mise au point. La stratégie retenuemet à profit les compétences du laboratoire dans le domaine des réactions de métallation etrepose sur la lithiation latérale de l'acide 4-hydroxy-6,7-diméthoxy-8-méthyl-2-naphtoïquepar le tétraméthylpipéridure de lithium. Divers dérivés 5,5'-didés-iso-propyl-5,5'-dialkylapogossypol racémiques ont été préparés selon cette méthode. La synthèse asymétriqued'analogues de l'apogossypol a également été étudiée et la voie de synthèse sélectionnéerepose sur le " concept lactone ". Un intermédiaire avancé de la synthèse, une lactonefonctionnalisée potentiellement réductible de façon asymétrique, a été préparée.La deuxième partie est consacrée à l'étude de la réaction de substitution nucléophilearomatique des acides benzoïques ortho-fluorés et ortho-méthoxylés (réaction SNArAB). Unerevue de la littérature des réactions de substitution nucléophile aromatique activée par lesesters est présentée. L'influence de substituants méthoxylés et halogénés (F, Cl, Br) sur lasélectivité SNAr/addition 1,2 a été évaluée. Il est montré que les acides 2-fluoro-6-halogénobenzoïques conduisent, par réaction avec les aryllithiens et les arylmagnésiens, auxproduits d'ipso-C2-substitution avec un excellent rendement et la réaction SNArAB permet unaccès efficace aux acides 3-halogéno-[1,1'-biphényl]-2-carboxyliques. Dans le cas de l'acide2,3-diméthoxybenzoïque, il a été découvert que la présence d'un substituant méthoxy enposition 3 permet de limiter la formation de cétone et le produit d'ipso-substitution est isoléavec un rendement correct.

Mettre en place des stratégies de lutte contre les ravageurs, indépendantes des produits chimiques est un objectif fondamental pour une protection durable des cultures contre les ravageurs et la conservation d’un environnement sain pour les populations humaines en zone rurale. L’objectif principal de ce travail était de contribuer à la mise en place d’une lutte biologique par gestion des habitats à l’échelle du paysage de la noctuelle polyphage Helicoverpa armigera, principal ravageur de cotonnier dans le nord Bénin. Cette thèse visait à analyser l’influence des pratiques agricoles et de l’organisation du paysage sur l’abondance et l’origine trophique de H. armigera. L’analyse biochimique d’individus élevés en laboratoire, nous a permis de confirmer le fait que le gossypol est un bon marqueur pour identifier les adultes qui ont passé leur vie larvaire sur le cotonnier. Au contraire de la tomatine qui ne peut être considérée comme un marqueur de la tomate car la tomatine a été détectée seulement chez les larves d’H. armigera et non chez les adultes. Notre étude sur le terrain au nord Bénin dans 40 parcelles, a montré que les pratiques agricoles avaient un fort effet sur l’infestation larvaire. La date de semis et la fréquence de sarclage étaient négativement corrélées à l’infestation larvaire. La proportion de cotonniers dans le paysage et celle de tomate ont influencé positivement l’infestation en larves d’H. armigera. Nous avons également montré qu’un précédent cultural tomate présentait une abondance larvaire en moyenne trois fois supérieur à un précédent cultural maïs. Ensuite, dans des rayons de 100 m, 250 m et 500 m, nous avons étudié les effets de la composition et de l’hétérogénéité du paysage d’une part sur l’abondance des adultes d’H. armigera et d’autre part sur leur origine trophique. L’hétérogénéité du paysage en plantes hôtes est le facteur paysager principal qui a influencé positivement l’abondance des adultes. Les isotopes stables de Carbone nous ont permis d’identifier les individus dont la larve s’était nourrie sur des plantes de type photosynthétique C3 (cotonniers, tomates, ...) ou C4 (maïs, sorgho, …). L’origine trophique, plantes hôtes C3 ou C4, est reliée positivement à la proportion de plantes hôtes respectivement C3 ou C4 dans un rayon de 500m. Seulement 10% des individus ayant consommés des plantes en C3 ont été détecté positif au gossypol. La proportion de cotonniers dans le paysage ne semble pas expliquer la proportion d’individus détectés positif au gossypol. Nous formulons des propositions de gestion de l’assolement et des rotations culturales pour contribuer à la régulation d’H. armigera. Ainsi, il faudrait éviter que le cotonnier soit semé sur un précédent cultural tomate. Il serait important de décaler les dates de semis entre les parcelles de cotonniers voisines et de respecter la fréquence de sarclage minimale qui est de trois. Par ailleurs, il serait judicieux de préférer un environnement paysager homogène autour d’une parcelle de cotonnier, en privilégiant par exemple, le maïs. / The development of strategies independent of pesticides is a fundamental objective for sustainable crop protection against pests as well as for maintaining of a healthy environment for human populations. The rationale of the research presented here was to improve our ability to control the cotton bollworm, Helicoverpa armigera by non-pesticide methods via habitat conservation. We analyzed the influence of agricultural practices and landscape composition and diversity on the abundance and trophic origin of H. armigera and assessed gossypol and tomatine in individual H. armigera as cotton and tomato biomarkers respectively. Gossypol was shown to be a stable cotton biomarker, even in adult H. armigera 12 days after emergence. In contrast, tomatine was only detected in larvae of H. armigera and not adults; thereby tomatine can not be considered as a marker of tomato plants. Subsequently, in north Benin, the abundance of H. armigera larvae and adults was monitored in cotton fields. We found a strong effect of agricultural practices on H. armigera larvae abundance. Delay sowing date and increase frequency of weeding reduced the abundance of H. armigera in cotton fields; whereas the proportion of cotton and tomato in the landscape increased. This study also highlights the role of the previous landcover in the infestation of a cotton field: A previous tomato landcover increased infestation three times more than a previous maize landcover. At nested scales ranging from 100 m, 250 m to 500 m, we studied the effects of landscape composition and diversity firstly on the abundance of adult H. armigera and secondly on their trophic origin. We found that, landscape diversity was the main factor that influenced both the abundance adult and their trophic origin at 500 m scale. Analyses of stables isotopes of Carbone showed that proportion of hosts plants with C3 photosynthetic pathway in the landscape was positively related to H. armigera moths with C3 trophic origin signal at 500 m scale. Only 10% of moths were positive to gossypol signal. The proportion of cotton in the landscape seems not important to explain the trophic origin of individual which were positive to gossypol signal. Therefore, for integrated management of H. armigera our results suggest it is necessary to consider the following agricultural practices and crop diversity regimes (in regard to the resource use strategies of this polyphagous pest). A tomato previous landcover should be avoid; shift sowing date between cotton fields, and have at less three manual weedings. In additional, we suggest employing maize around cotton fields rather than other crops.