De nos jours, la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) de type allogénique est le traitement standard pour de nombreuses hémopathies malignes, et ce, en dépit des taux élevés de complications liées à la transplantation, telles que les infections, les rechutes et la maladie du greffon contre l’hôte (GVH), associées à cette procédure. Depuis les deux dernières décennies, plusieurs stratégies visant à contrôler la maladie du GVH ont émergé et incluent la déplétion partielle et la manipulation ex vivo des cellules T du greffon. En revanche, ces stratégies peuvent entrainer de sévères déficits immunitaires post-greffe. En comparaison avec les autres sources de cellules souches, une faible incidence de la maladie du GVH et de rechute est observée chez les patients recevant une greffe de sang de cordon ombilical (SC). En contrepartie, ce type de greffe engendre des retards dans la restauration immunitaire, rendant ainsi les patients plus susceptibles aux agents pathogènes. À l’inverse, une augmentation plus importante de la production de cellules T naïves, d’émigrants thymiques récents et de l’abondance des clonotypes des cellules T fut détectée chez les patients ayant reçu une GCSH dérivée du sang d’un seul cordon traité avec UM171, une molécule utilisée pour l'amplification ex vivo des CSHs dérivés de SC, relativement aux patients ayant reçu une GCSH standard. Dans ce mémoire, nous essaierons de comprendre le mécanisme moléculaire sous-jacent à la restauration immunitaire chez les patients transplantés avec un greffon de SC traité avec UM171, nous tenterons de déceler des progéniteurs lymphoïdes au sein des cellules de SC traitées avec UM171 et nous essaierons d’identifier un marqueur de surface qui pourrait être utilisé pour enrichir les progéniteurs lymphoïdes. Nos résultats démontrent la présence de deux "clusters" lymphoïdes, PCL et LMPP, qui expriment potentiellement CD10, et sont plus nombreux dans les échantillons de SC CD34+ traités avec UM171 comparativement aux contrôles. En utilisant les marqueurs de surface CD10 et CD45RA, nous avons pu identifier deux populations CD34+ (CD10medCD45RAmed/lo et CD10hiCD45RAhi) qui sont multipliées dans les cultures traitées avec UM171 relativement aux contrôles. En outre, nous démontrons également que seules les cellules CD45RA- peuvent générer les deux populations CD10+ in vitro, ce qui suggère que les cellules CD10medCD45RAmed/lo définissent une population plus primitive que les cellules CD10hiCD45RAhi. De surcroit, nous proposons que la population CD10medCD45RAmed/lo pourrait contenir des LMPPs qui se différencieront en PCLs inclus dans la population CD10hiCD45RAhi. D'un point de vue fonctionnel, nous observons un développement et une maturation des lymphocytes T nettement plus rapide pour la population CD10+CD34+ relativement à la population CD34+ totale à 3 et 6 semaines, ce qui suggère que CD10 pourrait être utilisé comme marqueur de progéniteurs lymphoïdes. Par ailleurs, nous détectons également un pourcentage plus élevé de cellules ayant un phénotype ILC dans la population CD10+CD34+ comparativement à la population CD34+ totale, ce qui suggère que la population CD10+CD34+ peut potentiellement contenir des progéniteurs lymphoïdes capables de produire différents types de cellules immunitaires. D’autre part, la population CD45RA+ produit plus rapidement des lymphocytes T contrairement à la population CD45RA-. En conséquence, nous proposons que la population CD45RA- contient des cellules primitives (ex. CSH) qui à leur tour génèrent des progéniteurs multipotents contenus dans la population CD10+CD34+ (ex. LMPP) et qui éventuellement produiront des progéniteurs à potentiel plus restreint inclus dans la population CD45RA+ (ex. CLP). En somme, ce mémoire identifie pour la première fois une population CD10+CD34+ présente dans le greffon traité avec UM171 avec un potentiel T et produisant potentiellement des ILCs. L’un des problèmes majeurs liés à la GCSH dérivée du SC est une restauration immunitaire retardée; par conséquent, optimiser l’infusion de cellules CD34- en augmentant le nombre de progéniteurs lymphoïdes pourrait considérablement aider à stimuler la restauration immunitaire chez les patients recevant une GCSH dérivée de SC. / Currently, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is a standard treatment for many hematological malignancies, although high rates of transplant-related complications such as infections, relapse, and GVHD has constrained the implementation of HSCT. Strategies have emerged to manage GVHD and include partial T-cell depletion and ex vivo manipulation of donor T cells, albeit they have adverse effects on post-transplantation immune recovery and can cause profound immunodeficiency. In comparison to other stem cell sources, a lower incidence of chronic GVHD and relapse is reported in patient receiving cord blood (CB) transplant, although they also display an enhanced susceptibility to pathogens caused by an ineffective T-cell reconstitution. In contrast, we reported a greater increase in naïve T cells production, recent thymic emigrants and T cell clonotype from 3 months to 6 and 12 months in patient transplanted with a single CB graft expanded with UM171, a small molecule used for the ex vivo expansion of CB HSCs, as compared to counterpart patients receiving unmanipulated CB graft. In this master research, we aimed to understand the molecular mechanism underlying T-cell reconstitution in patients transplanted with UM171- expanded CB graft. We tried to identify lymphoid progenitors within the highly heterogeneous CD34+ CB cells treated with UM171 using Cite-Seq, find a surface marker that can be used to enrich for early lymphoid progenitors using flow cytometry, and assess their lineage potential using artificial thymic organoids. Our results highlight the presence of two lymphoid clusters, CLP and LMPP, expressing CD10. The LMPP cluster is about 6 fold expanded in UM171-treated cells as compared to uncultured and DMSO-treated cells. Using the marker CD10 and CD45RA we identify two CD34+ populations (CD10medCD45RAmed/lo and CD10hiCD45RAhi) that are significantly expanded in CD34+ CB cells cultured in the presence of UM171 in contrast to uncultured CD34+ CB cells and DMSO-supplemented cultures. Furthermore, we demonstrate that only the CD45RA-negative cells can give rise to both CD10-positive subsets in vitro, suggesting that CD10medCD45RAmed/lo cells define a subset with a more primitive phenotype than CD10hiCD45RAhi. We propose that the CD10medCD45RAmed/lo subset could contain LMPPs that will commit to CLPs contained within the CD10hiCD45RAhi subset. Functionally, we compared T-cell development and maturation of the CD10+CD34+ subset (including CD10medCD45RAmed/lo and CD10hiCD45RAhi) to the CD45RA+CD34+, CD45RA-CD34+ and total CD34+ subsets and denote a faster T cell development and maturation at 3 and 6 weeks within the CD10-positive subset in contrast to the total CD34+ subset, suggesting that CD10 can be used as a marker of lymphoid precursors in UM171 cultures. We also observe a higher percentage of ILC-like cells within the CD10-positive subset as compared to total CD34+ cells suggesting that the CD10- positive subset potentially contains lymphoid precursors with multilineage capacity. Faster T cell development is observed for the CD45RA+ subset whereas CD45RA- cells display the slowest T cell development, hence we propose that the CD45RA- subset contains primitive cells (e.g. HSC) that segregate into lineage-biased multipotent progenitors enriched in the CD10-positive subset (e.g. LMPP) that will give rise to lineage-restricted precursors that are CD45RA+ (e.g. CLP). In sum, our findings represent the first identification of a CD10-positive population within the UM171- expanded graft that has T potential and could potentially produce ILCs. Delayed immune reconstitution is a major obstacle impeding the implementation of CB HSCT; therefore optimizing infusion of CD3+ donor cells by enriching for lymphoid precursors could help boost T-cell reconstitution following allogeneic HSCT.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Nous avons évalué les effets de l'association d'un nouvel analogue du sirolimus, le SDZ RAD, et une nouvelle formulation de la CsA, le Néoral, sur la survie d'allogreffe dans le modèle de transplantation orthotopique de l'intestin grêle chez le rat. Les huit groupes (n=6) inclus dans cette étude comprenaient deux groupes témoins, des allogreffes et des isogreffes, et trois combinaisons pour l'évaluation des réactions immunes HVG [Lewis (LEW) x Brown Norway (BN) (LBN)-F1 -LEW], GVH (LEW-F1 ), et GVH et HVG combinés (BN-LEW). Les deux médicaments étaient administrés par voie orale pour une période allant jusqu'à 90 jours. Deux tests de fonction servaient à évaluer l'état fonctionnel de l'allogreffe: le test de perméabilité au 51Cr-EDTA et le test d'absorption du maltose. Pour le modèle HVG, le groupe contrôle na·1f démontre un temps de survie moyen (MTS) de 9.5 ± 1 .0 jours. Les groupes traités avec le SDZ RAD ne démontrent pas une réponse relative à la dose: 1.0 mg/kg/J, MST 17.3 ± 5.4 jours (p=0.001 ); 2.5 mg/kg/J, MTS 19.2 ± 4.8 jours (p=0.001 ); il en est de même avec les groupes traités avec le Néoral: 2.0 mg/kg/j, MTS 15.0 ± 1.7 jours (p=0.001); 5.0 mg/kg/j, MTS 28.8 ± 5.7 jours, (p=0.001 ). Comparée aux résultats de la monothérapie avec chaque médicament, leur association démontre une interaction synergique forte ou très forte: SDZ-RAD 1.0 mg/kg/j + Néoral 2.0 mg/kg/j, MTS 57.8 ± 6.7 jours, (p=0.001, index de combinaison (IC)=0.095); SDZ RAD 2.5 mg/kg/j + Néoral 5.0 mg/kg/j, MTS 70.5±12.8 (p=0.001, Cl=0.112). Les mêmes types de résultats sont obtenus dans le modèle de GVH: SDZ RAD 1.0 mg/kg/j + Néoral 2.0 mg/kg{j, MTS 48.5 ± 6.4 jours, (p=0.001, IC=0.027); SDZ-RAD 2.5 mg/kg/j + Néoral 5.0 kg/mg{j, MTS 63.0 ± 13.6 jours, (p=0.001, Cl=0.020). Ces résultats démontrent une interaction synergique très forte en comparaison à la monothérapie avec SDZ RAD 1.0 mg/kg/j, MTS ·15.3 ± 1.7 jours, (p=0.001); SDZ RAD 2.5 mg/kg{j, MTS 21.7 ± 3.0 jours, (p=0.001); Néoral 2.0 mg/kg/J, MTS 17. 7 ± 1.4 jours (p=0.001 ); Néoral 5.0 mg/kg/j, MTS 27.8 ± 4.4 jours (p=0.001 ); pour les contrôles na'ffs: MTS 8.3 ± 1.2 jours. Pour le modèle de combiné de HVG et GVH , l'association SDZ RAD 1.0 mg/kg{j + Néoral 2.0 mg/kg/j (MTS 52.3 ± 5.4 jours, Cl=0.070) , SDZ RAD 2.5 mg/kg/j + Néoral 5.0 mg/kg/j (MTS 69.0 ± 5.3 jours, Cl=0.301) représente une interaction synergique forte. Le test de perméabilité au 51Cr-EDTA révèle une perte de fonction pour les groupes traités à cause du rejet et reflète une crise de rejet durant les 2ème et 3ème semaines postopératoires. Le test d'absorption du maltose ne révèle rien de concluant concernant des crises de rejet. Par contre, il refléte une perte de fonction pour les groupes subissant le rejet. Nous concluons que la thérapie concomitante SDZ RAD et Néoral procure un effet synergique important dans l'inhibition des réactions immunes HVG, GVH, et HVG-GVH dans le modèle de la transplantation de l'intestin grêle chez le rat.

Figure majeure de la scène contemporaine, tant sociale que conceptuelle, le corps est à la fois au centre de tout un discours "corporéïste" (qui en fait le lieu du sujet et travaille à le rendre le plus transparent possible à l'identité individuelle) et investi par des pratiques médicales bénéficiant de moyens techniques jusqu'alors inédits, tendant de plus en plus à l'instrumentaliser. A partir de ce double constat, nous avons choisi d'interroger trois exemples de biotechnologies, les greffes, les techniques de chirurgie esthétique et celles des procréations médicalement assistées mettant en évidence la variété de l'intervention technique, l'humanisation ou l'aliénation qu'elle rend possible. La phénoménologie, et notamment la notion de "corps propre" dégagée par Merleau Ponty nous permettra d'affiner notre compréhension de la corporéïté, avant de confronter la pensée du philosophe au concret des pratiques évoquées et d'examiner si les concepts phénoménologiques permettent d'articuler la rencontre du corps et de la technique et de poser des balises éthiques à certaines interventions médicales.

Réalisé dans le cadre d'un mandat de l'Unité d'évaluation des technologies et des modes d'intervention en santé (UETMIS) du CHU Sainte-Justine / Introduction : La tyrosinémie de type I est une maladie génétique sévère. Elle se caractérise par des manifestations hépatiques, rénales et neurologiques. Depuis 1994, le NTBC représente la thérapie de première ligne. Ce médicament a conduit à une amélioration radicale de la morbidité et du pronostic de la maladie. Objectif : Évaluer les coûts directs des soins de santé reliés au traitement de cette maladie. Cette évaluation économique a été effectuée en trois groupes dont, un groupe historique de patients non traités; un groupe traitement tardif et un groupe traitement précoce par NTBC. Méthode : L’analyse coûts-conséquences inclut les coûts des hospitalisations, des services médicaux et des thérapies associées. Les données proviennent des banques de la RAMQ, de Med-Echo et des dossiers hospitaliers. Résultats : Le NTBC est associé à une réduction significative des hospitalisations, des séjours aux soins intensifs et des greffes hépatiques. Les coûts hospitaliers sont significativement moindres pour les groupes traités (13 979 $, 6 347 $ et 673 $ par année-patient pour les groupes historique, traitement tardif et traitement précoce,respectivement; valeur p < 0,0001). Les coûts des hospitalisations pour greffes par année-patient sont de 4 676$ pour le groupe historique et de 3 567 $ pour le groupe traitement tardif. Les coûts du NTBC par année-patient sont de 66 965 $ et de 51 493 $ pour les groupes traitement tardif et traitement précoce, respectivement. Conclusion : Les résultats démontrent l’impact majeur du NTBC sur la réduction de l’utilisation des ressources de santé, des greffes hépatiques et des coûts associés. / Introduction : Tyrosinemia type I is a severe genetic disorder. Symptoms include hepatic,renal and neurological manifestations. NTBC became the first-line therapy in 1994. This drug has led to a drastic improvement in the prognosis. Objective : To evaluate direct medical costs of healthcare services related to the treatment for this disease. This economic evaluation was conducted among the 3 following groups: an historical group of untreated patients, a late-treatment group and an early-treatment group with NTBC. Methods : The costs-consequences analysis includes costs incurred by hospitalizations, medical services and related treatments. Data are derived from the RAMQ and Med-Echo administrative databases and patients’ hospital charts. Results : NTBC treatment is associated with a significant reduction in hospitalizations, intensive care unit stays and liver transplantations. The cost of hospitalizations is significantly less for both treated groups (13,979 $, 6,347 $ and 673 $ per year-patient for the historical group, the late-treatment and the early-treatment group, respectively; pvalue< 0,0001). The cost of hospitalizations for liver transplantations per year-patient is 4,676 $ for the historical group and 3,567 $ for the late-treatment group. The cost of NTBC per year-patient is 66,965$ and 51,493$ for the late-treatment and the earlytreatment groups, respectively. Conclusion : These results demonstrate that NTBC treatment results in a major reduction in healthcare resources utilization, liver transplantations and associated costs.

Résumé Le pourcentage d’enfants et d’adolescents vivant avec une condition chronique qui atteint l’âge adulte a augmenté de façon significative au cours des dernières décennies grâce, notamment, aux avancées en médecine, donnant lieu à la question de transition du milieu hospitalier pédiatrique au milieu hospitalier adulte. Cette transition est décrite par plusieurs chercheurs et cliniciens comme étant un processus complexe pouvant être associé à des difficultés importantes, tel qu’un manque d’adhérence au suivi médical. Malgré les nombreux écrits sur cette problématique, peu d’études longitudinales ancrées dans un contexte théorique ont été réalisées. Le but de cette thèse est d’identifier des facteurs susceptibles de faciliter l’expérience de transition de patients atteints de diabète et de patients greffés rénaux en utilisant une méthodologie longitudinale ainsi qu’en se basant sur un contexte théorique défini et pertinent à la transition de l’adolescence à la vie adulte ainsi qu’à la prise en charge médicale. La thèse est présentée sous forme de trois articles scientifiques. Le premier article examine le développement identitaire, une tâche centrale pendant la période de l’adolescence. Selon la théorie de l’identité d’Erikson (1963) et de Marcia (1966), une identité achevée, caractérisée par un sentiment de soi cohérent établi suite à une exploration, peut aider l’individu à naviguer les obstacles de l’âge adulte. La transition des soins du milieu hospitalier pédiatrique au milieu hospitalier adulte coïncidant avec le passage à l’âge adulte, il est important d’acquérir une bonne compréhension du développement identitaire d’adolescents atteints d’une condition chronique ainsi que du contexte dans lequel leur identité se développe. Dans le cadre de cet article, le développement identitaire et la qualité de vie de 85 adolescents atteints de diabète de type 1 ou ayant reçu une greffe rénale ont été comparé à ceux de 90 adolescents en santé. Au plan identitaire, des analyses de variance ont démontré des différences significatives dans le développement de l’identité idéologique. Précisément, les résultats démontrent un niveau plus élevé de diffusion chez les patients ainsi qu’un niveau plus élevé de forclusion dans le groupe contrôle. En revanche, aucune différence entre les deux groupes n’a été détectée au niveau de l’identité interpersonnelle. De façon similaire, le groupe des patients et le groupe contrôle ont démontré des résultats comparables aux plans de la qualité de vie, de la perception de contrôle sur celle-ci, ainsi qu’au plan de la perception des opportunités à croître et se développer. Les résultats du développement identitaire sont discutés et mis en lien avec la qualité de vie rapportée par le groupe de patients. Le deuxième article consiste en une recension de la littérature ayant pour buts de résumer systématiquement les études en transition basées sur la perspective des patients et d’identifier les facteurs pouvant faciliter l’expérience de transition au milieu hospitalier adulte. À l’aide de la méthodologie du méta-résumé, nous avons procédé à l’extraction, au regroupement et à l’abstraction de résultats provenant de 46 études qualitatives ou de nature descriptive portant sur la transition de patients. Les résultats ont été divisés en quatre catégories, notamment (1) les sentiments et les préoccupations des patients, (2) les recommandations apportées par les patients, (3) les résultats suite au transfert en milieu adulte et (4) l’impact des différents modes de transfert utilisés. Enfin, les résultats de l’article sont discutés dans un cadre théorique de transition qui met l’emphase sur des conditions précises pouvant assurer une transition réussie. Le troisième article a pour objectif d’utiliser une théorie pour étudier l’expérience de transition d’adolescents atteints d’une condition chronique. Étant donné l’importance accordée à l’environnement médical par les patients ainsi que les différences importantes qui existent entre le milieu hospitalier pédiatrique et le milieu hospitalier adulte, la théorie de l’auto-détermination a été sélectionnée. Selon cette théorie, la perception de soutien de l’autonomie de la part du personnel médical est intimement liée à une plus grande motivation et un sentiment de compétence chez les patients à l’égard de leur routine de soins, ainsi qu’à une meilleure adhérence au traitement. Guidés par cette théorie, nous avons suivi l’expérience de transition de patients atteints d’un diabète de type 1 ou de patients ayant reçu une greffe de rein 6 mois avant leur transfert (n= 85) ainsi que 6 mois (n= 49) et un an (n= 36) après leur transfert au milieu adulte. Les résultats révèlent que les patients se sentent généralement prêts à transférer. Suite au transfert, une baisse est enregistrée dans la perception du soutien de l’autonomie des patients. En revanche, un an suite au transfert, les patients rapportent un plus grand sentiment de choix ainsi que la perception d’une plus grande adaptation au milieu adulte. Enfin, les résultats démontrent qu’un plus grand sentiment de soutien de l’autonomie est associé à des niveaux plus élevés de satisfaction, de motivation, de compétence, et de perception d’adhérence au traitement. Les implications pratiques de cette étude sont soulignées. / Abstract The percentage of children and adolescents with a chronic condition who reach adulthood has increased significantly in past decades due to improvements in medicine and has given rise to the question of transition from child-centered care (CCC) to adult-centered care (ACC). Transition of care has been described by researchers and clinicians as a complex process that can be associated with important challenges, such as a lack of adherence to treatment in ACC. Despite the numerous writings on the subject, there is a dearth of longitudinal studies based on a contextual framework. The main goal of the present thesis is to identify factors that can facilitate patients’ transition experience by using a longitudinal methodology and by anchoring the research in a well-defined contextual framework. The thesis is comprised of three scientific articles. The first article examined identity development, a central task of adolescence. Identity achievement, in contrast to identity diffusion, is characterized by a coherent sense of who one is following a period of exploration and can help navigate the challenges of adulthood. This study examined identity within a quality of life (QOL) context in 85 adolescents with a renal transplant or Type 1 diabetes in comparison to 90 healthy controls. Results revealed significant différences in ideological identity, with patients showing higher levels of diffusion and controls showing higher levels of foreclosure. The study revealed no differences with respect to interpersonal identity, QOL, perceived control over the QOL domains, and perceived opportunities for growth and development. The results of identity development are discussed and put in perspective based on patients’ self-reported QOL. The second article is a literature review that aimed to systematically summarize transition studies on patients’ perspective and, based on these results, identify factors that facilitate transition to ACC. Using a metasummary methodology, we extracted, grouped, and abstracted the findings from 46 qualitative and descriptive quantitative studies involving patients before and/or after their transfer to ACC. Empirical results on transition fell into four groups: (1) patients’ feelings and concerns; (2) patients’ recommendations about transition; (3) outcomes after transfer; and (4) mode of transfer. Our results are discussed within a theoretical transition framework that emphasizes the importance of fulfilling conditions that can lead to a successful transition. The main objective of the third article was to gain a better understanding of adolescent patients’ transition experience from CCC to ACC in light of a pre-determined theory. Given the importance awarded by patients to their medical environment, the self-determination theory was chosen. According to the self-determination theory, patients who perceive their health care environment as autonomy supportive will feel motivated and competent to manage their condition and will show increased adherence to their treatment. We followed the transition experience of patients with Type 1 diabetes or a renal transplant 6 months before (n= 85), and 6 months (n= 49) and one year (n= 36) after their transfer to ACC. The results revealed that patients generally felt ready to transfer. Following transfer, there was a decline in patients’ perception of autonomy support. In contrast, one year following transfer, patients reported a significant increase in their sense of choice and their adaptation to ACC. Higher levels of autonomy support were also associated with feelings of satisfaction, motivation, competence and self-reported adherence. The practical relevance of this study is discussed.

Résumé Le pourcentage d’enfants et d’adolescents vivant avec une condition chronique qui atteint l’âge adulte a augmenté de façon significative au cours des dernières décennies grâce, notamment, aux avancées en médecine, donnant lieu à la question de transition du milieu hospitalier pédiatrique au milieu hospitalier adulte. Cette transition est décrite par plusieurs chercheurs et cliniciens comme étant un processus complexe pouvant être associé à des difficultés importantes, tel qu’un manque d’adhérence au suivi médical. Malgré les nombreux écrits sur cette problématique, peu d’études longitudinales ancrées dans un contexte théorique ont été réalisées. Le but de cette thèse est d’identifier des facteurs susceptibles de faciliter l’expérience de transition de patients atteints de diabète et de patients greffés rénaux en utilisant une méthodologie longitudinale ainsi qu’en se basant sur un contexte théorique défini et pertinent à la transition de l’adolescence à la vie adulte ainsi qu’à la prise en charge médicale. La thèse est présentée sous forme de trois articles scientifiques. Le premier article examine le développement identitaire, une tâche centrale pendant la période de l’adolescence. Selon la théorie de l’identité d’Erikson (1963) et de Marcia (1966), une identité achevée, caractérisée par un sentiment de soi cohérent établi suite à une exploration, peut aider l’individu à naviguer les obstacles de l’âge adulte. La transition des soins du milieu hospitalier pédiatrique au milieu hospitalier adulte coïncidant avec le passage à l’âge adulte, il est important d’acquérir une bonne compréhension du développement identitaire d’adolescents atteints d’une condition chronique ainsi que du contexte dans lequel leur identité se développe. Dans le cadre de cet article, le développement identitaire et la qualité de vie de 85 adolescents atteints de diabète de type 1 ou ayant reçu une greffe rénale ont été comparé à ceux de 90 adolescents en santé. Au plan identitaire, des analyses de variance ont démontré des différences significatives dans le développement de l’identité idéologique. Précisément, les résultats démontrent un niveau plus élevé de diffusion chez les patients ainsi qu’un niveau plus élevé de forclusion dans le groupe contrôle. En revanche, aucune différence entre les deux groupes n’a été détectée au niveau de l’identité interpersonnelle. De façon similaire, le groupe des patients et le groupe contrôle ont démontré des résultats comparables aux plans de la qualité de vie, de la perception de contrôle sur celle-ci, ainsi qu’au plan de la perception des opportunités à croître et se développer. Les résultats du développement identitaire sont discutés et mis en lien avec la qualité de vie rapportée par le groupe de patients. Le deuxième article consiste en une recension de la littérature ayant pour buts de résumer systématiquement les études en transition basées sur la perspective des patients et d’identifier les facteurs pouvant faciliter l’expérience de transition au milieu hospitalier adulte. À l’aide de la méthodologie du méta-résumé, nous avons procédé à l’extraction, au regroupement et à l’abstraction de résultats provenant de 46 études qualitatives ou de nature descriptive portant sur la transition de patients. Les résultats ont été divisés en quatre catégories, notamment (1) les sentiments et les préoccupations des patients, (2) les recommandations apportées par les patients, (3) les résultats suite au transfert en milieu adulte et (4) l’impact des différents modes de transfert utilisés. Enfin, les résultats de l’article sont discutés dans un cadre théorique de transition qui met l’emphase sur des conditions précises pouvant assurer une transition réussie. Le troisième article a pour objectif d’utiliser une théorie pour étudier l’expérience de transition d’adolescents atteints d’une condition chronique. Étant donné l’importance accordée à l’environnement médical par les patients ainsi que les différences importantes qui existent entre le milieu hospitalier pédiatrique et le milieu hospitalier adulte, la théorie de l’auto-détermination a été sélectionnée. Selon cette théorie, la perception de soutien de l’autonomie de la part du personnel médical est intimement liée à une plus grande motivation et un sentiment de compétence chez les patients à l’égard de leur routine de soins, ainsi qu’à une meilleure adhérence au traitement. Guidés par cette théorie, nous avons suivi l’expérience de transition de patients atteints d’un diabète de type 1 ou de patients ayant reçu une greffe de rein 6 mois avant leur transfert (n= 85) ainsi que 6 mois (n= 49) et un an (n= 36) après leur transfert au milieu adulte. Les résultats révèlent que les patients se sentent généralement prêts à transférer. Suite au transfert, une baisse est enregistrée dans la perception du soutien de l’autonomie des patients. En revanche, un an suite au transfert, les patients rapportent un plus grand sentiment de choix ainsi que la perception d’une plus grande adaptation au milieu adulte. Enfin, les résultats démontrent qu’un plus grand sentiment de soutien de l’autonomie est associé à des niveaux plus élevés de satisfaction, de motivation, de compétence, et de perception d’adhérence au traitement. Les implications pratiques de cette étude sont soulignées. / Abstract The percentage of children and adolescents with a chronic condition who reach adulthood has increased significantly in past decades due to improvements in medicine and has given rise to the question of transition from child-centered care (CCC) to adult-centered care (ACC). Transition of care has been described by researchers and clinicians as a complex process that can be associated with important challenges, such as a lack of adherence to treatment in ACC. Despite the numerous writings on the subject, there is a dearth of longitudinal studies based on a contextual framework. The main goal of the present thesis is to identify factors that can facilitate patients’ transition experience by using a longitudinal methodology and by anchoring the research in a well-defined contextual framework. The thesis is comprised of three scientific articles. The first article examined identity development, a central task of adolescence. Identity achievement, in contrast to identity diffusion, is characterized by a coherent sense of who one is following a period of exploration and can help navigate the challenges of adulthood. This study examined identity within a quality of life (QOL) context in 85 adolescents with a renal transplant or Type 1 diabetes in comparison to 90 healthy controls. Results revealed significant différences in ideological identity, with patients showing higher levels of diffusion and controls showing higher levels of foreclosure. The study revealed no differences with respect to interpersonal identity, QOL, perceived control over the QOL domains, and perceived opportunities for growth and development. The results of identity development are discussed and put in perspective based on patients’ self-reported QOL. The second article is a literature review that aimed to systematically summarize transition studies on patients’ perspective and, based on these results, identify factors that facilitate transition to ACC. Using a metasummary methodology, we extracted, grouped, and abstracted the findings from 46 qualitative and descriptive quantitative studies involving patients before and/or after their transfer to ACC. Empirical results on transition fell into four groups: (1) patients’ feelings and concerns; (2) patients’ recommendations about transition; (3) outcomes after transfer; and (4) mode of transfer. Our results are discussed within a theoretical transition framework that emphasizes the importance of fulfilling conditions that can lead to a successful transition. The main objective of the third article was to gain a better understanding of adolescent patients’ transition experience from CCC to ACC in light of a pre-determined theory. Given the importance awarded by patients to their medical environment, the self-determination theory was chosen. According to the self-determination theory, patients who perceive their health care environment as autonomy supportive will feel motivated and competent to manage their condition and will show increased adherence to their treatment. We followed the transition experience of patients with Type 1 diabetes or a renal transplant 6 months before (n= 85), and 6 months (n= 49) and one year (n= 36) after their transfer to ACC. The results revealed that patients generally felt ready to transfer. Following transfer, there was a decline in patients’ perception of autonomy support. In contrast, one year following transfer, patients reported a significant increase in their sense of choice and their adaptation to ACC. Higher levels of autonomy support were also associated with feelings of satisfaction, motivation, competence and self-reported adherence. The practical relevance of this study is discussed.

Introduction : La tyrosinémie de type I est une maladie génétique sévère. Elle se caractérise par des manifestations hépatiques, rénales et neurologiques. Depuis 1994, le NTBC représente la thérapie de première ligne. Ce médicament a conduit à une amélioration radicale de la morbidité et du pronostic de la maladie. Objectif : Évaluer les coûts directs des soins de santé reliés au traitement de cette maladie. Cette évaluation économique a été effectuée en trois groupes dont, un groupe historique de patients non traités; un groupe traitement tardif et un groupe traitement précoce par NTBC. Méthode : L’analyse coûts-conséquences inclut les coûts des hospitalisations, des services médicaux et des thérapies associées. Les données proviennent des banques de la RAMQ, de Med-Echo et des dossiers hospitaliers. Résultats : Le NTBC est associé à une réduction significative des hospitalisations, des séjours aux soins intensifs et des greffes hépatiques. Les coûts hospitaliers sont significativement moindres pour les groupes traités (13 979 $, 6 347 $ et 673 $ par année-patient pour les groupes historique, traitement tardif et traitement précoce,respectivement; valeur p < 0,0001). Les coûts des hospitalisations pour greffes par année-patient sont de 4 676$ pour le groupe historique et de 3 567 $ pour le groupe traitement tardif. Les coûts du NTBC par année-patient sont de 66 965 $ et de 51 493 $ pour les groupes traitement tardif et traitement précoce, respectivement. Conclusion : Les résultats démontrent l’impact majeur du NTBC sur la réduction de l’utilisation des ressources de santé, des greffes hépatiques et des coûts associés. / Introduction : Tyrosinemia type I is a severe genetic disorder. Symptoms include hepatic,renal and neurological manifestations. NTBC became the first-line therapy in 1994. This drug has led to a drastic improvement in the prognosis. Objective : To evaluate direct medical costs of healthcare services related to the treatment for this disease. This economic evaluation was conducted among the 3 following groups: an historical group of untreated patients, a late-treatment group and an early-treatment group with NTBC. Methods : The costs-consequences analysis includes costs incurred by hospitalizations, medical services and related treatments. Data are derived from the RAMQ and Med-Echo administrative databases and patients’ hospital charts. Results : NTBC treatment is associated with a significant reduction in hospitalizations, intensive care unit stays and liver transplantations. The cost of hospitalizations is significantly less for both treated groups (13,979 $, 6,347 $ and 673 $ per year-patient for the historical group, the late-treatment and the early-treatment group, respectively; pvalue< 0,0001). The cost of hospitalizations for liver transplantations per year-patient is 4,676 $ for the historical group and 3,567 $ for the late-treatment group. The cost of NTBC per year-patient is 66,965$ and 51,493$ for the late-treatment and the earlytreatment groups, respectively. Conclusion : These results demonstrate that NTBC treatment results in a major reduction in healthcare resources utilization, liver transplantations and associated costs. / Réalisé dans le cadre d'un mandat de l'Unité d'évaluation des technologies et des modes d'intervention en santé (UETMIS) du CHU Sainte-Justine

No description available.

L’allogreffe des cellules souches hématopoïétiques (CSH) dans les situations d’incompatibilité HLA partielle représente une option thérapeutique irremplaçable pour des patients nécessitant une greffe de cellules souches hématopoïétiques, en absence d’un donneur HLA-identique. Toutefois, le retard de la restauration du système immunitaire en particulier dans du compartiment lymphocytaire après greffe est l'une des complications majeures. Une nouvelle stratégie pour promouvoir la reprise de la thymopoïèse à partir des CSH provenant du donneur et d'accélérer la reconstitution cellulaire T chez des patients après greffe de CSH consiste en le transfert adoptif des progéniteurs T générés in vitro. L’identification de Notch1 comme le régulateur-clé du développement lymphocytaire T a permis l’établissement de systèmes de culture à base de ligands de Notch, qui permettent la génération efficace de progéniteurs lymphoïdes T in vitro. L'efficacité des progeniteurs T-lymphoïdes murins pour promouvoir la reconstitution des lymphocytes T a été bien démontrée dans des modèles de greffe chez la souris. De même, des progéniteurs T-lymphopoïétiques humains générés in vitro et greffés aux souris humanisées favorisent la reprise de la thymopoïèse. Pourtant, aucune donnée n’a encore démontré leur capacité à donner naissance à un compartiment lymphocytaire T périphérique. De plus, les systèmes de co-culture à base de ligand de Notch actuellement utilisés consistent en des lignées stromales murines génétiquement modifiées. Afin d'établir un système cliniquement applicable, il est donc indispensable d’établir des systèmes de culture qui soutiennent la génération de progéniteurs T en absence d’un support des cellules nourricières. Au cours de mon projet de thèse, j'ai développé un nouveau système de culture pour la génération des progéniteurs T-lymphopoïétiques humains T basé sur l’immobilisation du ligand de Notch Delta-like-4 (DL-4) sous sa forme protéique. La culture des progéniteurs hématopoïétiques CD34+ issue de sang en présence de DL-4 immobilisé permet la génération d’un grand nombre de cellules ayant un phénotype de progéniteurs thymiques précoces (early thymic progenitor: ETP) et de prothymocytes (proT). Les cellules ETP et ProT ainsi générées expriment à des niveaux élevés des gènes impliqués dans le développement lymphocytaire précoce (i.e. pTa, Rag1, IL7Ra et BCL11b). Elles montrent des signes de réarrangement du récepteur des cellules T (TCR) similaires à leurs homologues thymiques. Par des expériences de dilution limite sur une co-culture OP9/DL-1 secondaire, j’ai pu montrer que les progéniteurs générés sur DL-4 possédaient un potentiel lymphoïde T très augmenté, qui pourrait être entièrement attribué aux sous populations ETP et ProT. Suite à leur transfert dans des souris NOD/SCID/γc-/-, les progéniteurs lymphoïde T générés par exposition a DL-4 sont capable de migrer dans le thymus, d’y poursuivre des étapes ultérieures de leur développement et d’accélérer la différentiation T intra thymique ainsi que l’émergence des lymphocytes T mature, polyclonaux et fonctionnels en périphérie. Dans une approche de co-transplantation, qui se rapproche des conditions cliniques envisagées, j’ai simultanément injecté dans le même récipient des progéniteurs générées sur DL-4 et des cellules CD34+ non traitées (d’un 2èm donneur HLA-incompatible). Cette procédure a permis une reconstitution des lymphocytes T encore plus rapide et plus. Etant donné que les progéniteurs T générées sur DL-4 et les cellules CD34+ non-traitées étaient issue de deux donneurs avec un HLA différent, cette expérience a permis de montrer que les progéniteurs préalablement exposés à DL-4 reconstituaient spécifiquement les compartiments lymphoïdes T alors que les autres lignées hématopoïétiques provenaient des progéniteurs CD34+ non-traités... / Human leukocyte antigen (HLA)-mismatched haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) represents an important therapeutic option for patients lacking suitable donors. Delayed posttransplant immune recovery constitutes one of its major complications and is most pronounced in the T cellular compartment. A novel strategy to promote de novo thymopoiesis from donor derived HSCs and to accelerate T cellular reconstitution in patients after HSCT consists in the adoptive transfer of in vitro generated T cell progenitor cells. Identification of Notch1 as the key regulator of early T-lineage development has allowed the generation of Notch ligand-based culture systems, which provide a powerful tool to generate T-lymphoid progenitors in vitro. The efficacy of murine T-lymphoid progenitors to promote T cell reconstitution has been well demonstrated in conventional mouse models. In consistency, in vitro-generated human T cell progenitors were demonstrated to promote thymic recovery in humanized mice. Yet, positive effects of in vitro generated human T cell precursors on peripheral T cell reconstitution have not been demonstrated. Moreover currently used Notch-based co-culture systems consist of genetically modified murine cell lines. With view to establishing a clinically applicable system, feeder-cell-free Notch-ligand culture systems for the generation of T-lymphopoietic progenitors are warranted. During my PhD project I developed a new culture system based on the immobilized Notch ligand Delta-like-4 (DL-4). Exposure of human CD34+ cord blood cells to immobilized DL-4 enabled the in vitro generation of high number of T cell progenitors, which harboured the phenotype of immature early thymic progenitor cells (ETP) and prothymocytes (proT). ETP and proT cell generated during DL-4 culture upregulated essential genes involved in early T-lymphoid development (i.e. IL7Rα, PTα, RAG1 and BCL11b) and had undergone stage-specific recombination of the T cell receptor (TCR) locus in a similar way as in native human thymopoiesis. In limiting dilution analysis after secondary OP9/DL-1 co-culture, DL-4 progenitors displayed a highly increased T-lymphoid potential, which could be entirely attributed to the ETP and proT subset. When transferred into NOD/SCID/γc-/- mice, DL-4 primed T cell progenitors migrated to the thymus and accelerated intrathymic T cell differentiation and emergence of functional, mature and polyclonal αβ T cells in the periphery. In a co-transplantation approach, which more closely mimics a clinical setting, DL-4 progenitors and untreated CD34+ cells from HLA-disparate donors were simultaneously injected in the same recipient. This procedure allowed even more rapid and more robust T cell reconstitution. HLA-tracking of the distinct graft sources further showed, that DL-4 progenitors specifically reconstituted the T-lymphoid compartments. This work provides further evidence for the ability of in vitro-generated human T cell progenitors to promote de novo thymopoiesis and shows for the first time, that these cells accelerate peripheral T cell reconstitution in humanized mice. The availability of the efficient feeder-cell-free DL-4 culture technique represents an important step towards the future clinical exploitation translation of in vitro generated T-lymphoid progenitor cells to improve posttransplant immune reconstitution / Die Wiederherstellung der T-lymphozytären Immunität nach T-Zell depletierter hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) ist ein langwieriger Prozess. Eine potentielle Strategie zur Beschleunigung der Neubildung von T-Zellen aus den transplantierten Stammzellen besteht in der Gabe von T-lymphozytären Vorläuferzellen. Die Entdeckung von Notch1 als wichtigster Regulator der frühen T-Zell-Entwicklung hat zur Etablierung Notchligand-basierter Zellkulturen geführt, mit deren Hilfe T-lymphoide Vorläuferzellen aus hämatopoetischen Stammzellen in vitro gebildet werden können. Das therapeutische Potential dieses Zelltyps wurde eindrucksvoll in konventionellen, syngenen und allogenen Maustransplantationsmodellen belegt, in denen nach Injektion in vitro generierter, muriner T-Vorläuferzellen eine Verbesserung der Neubesiedlung des Thymus sowie eine beschleunigte Wiederherstellung der T-zellulären Immunität erreicht werden konnte. Notchbasierte Co-Kultursysteme wurden ebenfalls für die invitro Herstellung humaner T-lymphoider Vorläuferzellen verwendet. Das in-vivo Potential humaner T Vorläuferzellen ist bislang jedoch nur lückenhaft charakterisiert: Zwar konnte gezeigt werden, dass humane T-Vorläuferzellen den hypoplastischen Thymus von immundefizienten NOD/SCID/γc-/- Mäusen besiedeln können. Ihre Wirksamkeit, die Wiederherstellung eines funktionellen, peripheren T-Zellkompartiments zu beschleunigen, gelang bislang jedoch nicht. Darüber hinaus werden Notchliganden in derzeit verwendeten Kultursystemen von genetisch modifizierten, murinen Stromazellen präsentiert. Die Entwicklung stromazellfreier, proteinbasierter Notchligand-Kultursysteme ist daher von grosser Bedeutung für eine mögliche therapeutische Nutzung in vitro generierter T-Vorläuferzellen. Durch Immobilisierung von Notchligand Delta-like 4 (DL-4) habe ich im Rahmen meines PhD Projekts ein stromazellfreies Kultursystem zur Züchtung T-zellulärer Vorläuferzellen aus humanen CD34+ Nabelschnurblutzellen etabliert. In DL-4 Kultur generierte Zellen besitzen phänotypische und molekulare Eigenschaften von frühen thymischen Vorläuferzellen (ETP) und Prothymocyten (proT). ETP und proT Zellen aus DL-4 Kulturen exprimieren wesentliche Geneder frühen T-Zellentstehung (z.B. IL7Ra, PTa, RAG1 und BCL11b). Die entwicklungsstadiumspezifischen TCR-Rekombinationsprozesse in DL-4 Zellen erfolgen nach dem gleichen Muster wie in der nativen Thymusentstehung. Die in DL4 Kultur generierten T-Vorläuferzellen können sich in reife T-Zellen weiterentwickeln und durchlaufen die weitere T-Zelldifferenzierung innerhalb kürzerer Zeit als native CD34+ hämatopoetische Vorläuferzellen. 13 Darüber hinaus können DL-4 generierte T-Vorläuferzellen nach Xenotransplantation den hypoplastischen Thymus von immundefizienten NOD/SCID/γc-/- Mäusen besiedeln, intrathymische T-Zellentwicklung begünstigen und die Neubildung reifer und funktionaler TZellen in der Peripherie beschleunigen. Zur Simulation einer klinischen Anwendung führte ich weiterhin Co-Transplantationen mit DL-4 Vorläuferzellen und unbehandelten CD34+ Zellen in gleiche Empfänger durch und konnte hiermit eine weitere Verbesserung der Immunrekonstitution erzielen. Durch Verwendung HLA-divergenter Spender in diesen Versuchen konnte ich zeigen, dass DL-4 Zellen sich vornehmlich in T-Zellen weiterentwickelten, während die restlichen Blutzellreihen von unbehandelten CD34-poitiven Zellen gebildet wurden. Im Rahmen dieses Projekts konnte ich mit einem für die klinische Anwendung geeigneten Kulturmodell wichtige präklinische Belege für das therapeutische Potential in vitro generierter TVorläuferzellen erbringen. Diese Arbeit bildet somit eine wichtige Grundlage für eine zukünftige klinische Anwendung von T-Vorläuferzellen zur Verbesserung der T-Zell-Immunität nach HSZT

L’augmentation de la fréquence hebdomadaire des séances d’Hémodialyse (HD) serait la technique qui se rapprocherait le plus du rôle physiologique des reins. L’Hémodialyse quotidienne (HDQ) a été développée afin d’améliorer la qualité de vie des patients ainsi que l’épuration sanguine. Néanmoins, son association avec la survie reste controversée et son lien avec l’accès à la greffe rénale n’avait jusqu’alors jamais été étudié. Par ailleurs, les connaissances en termes de pratiques en France étaient jusqu’à aujourd’hui très faibles. Dans ce contexte, cette thèse vise à caractériser les patients français en HDQ et leurs trajectoires en plus d’analyser l’association entre l’HDQ et la transplantation rénale et la survie des patients. Une étude épidémiologique a été menée à partir du Réseau en Epidémiologie et Information en Néphrologie (REIN) où ont été inclus tous les patients âgés ≥18 ans et qui ont démarré une séance d’HDQ entre 2003 et 2012 en France. L’extraction d’un certain nombre de données biocliniques de REIN a permis de montrer que les patients français en HDQ étaient caractérisés pour présenter des profils très hétérogènes. En effet, en fonction de l’âge médian (64 ans) deux sous-groupes de patients ont pu être comparés : les âgés (moyenne d’âge : 76,6 ± 6,9 ans) en mauvaises conditions médicales et qui décédaient rapidement ; les jeunes (moyenne d’âge : 47,2 ± 12 ans) qui étaient en HDQ avant d’accéder à la greffe. Par ailleurs, en fonction des trajectoires initiales, deux sous-groupes ont également pu être comparés : patients démarrant directement par HDQ (dHDQ, n=257) ; patients démarrant par un autre traitement (cHDQ, n=496). Ensuite, cette thèse a permis de montrer qu’en France, après l’inscription sur la liste, les patients en HDQ avaient une moindre probabilité d’accéder à la greffe que les patients en HD 3x/semaine (SHR=0,74 ; IC 95%: 0,58-0,95). Par ailleurs, après ajustement sur l’âge, le sexe et les comorbidités, l’HDQ était associée avec un sur-risque de décès (HR=1,58 ; IC 95%: 1,4-1,8) en comparaison avec l’HD 3x/semaine. Ce travail de thèse a permis d’élucider nos connaissances en termes de pratiques associées avec l’HDQ bien que les raisons pour lesquelles les patients démarrent une HDQ ne sont pas connues. Nous émettons l’hypothèse que les indications pour l’HDQ en France sont probablement différentes de celles appliquées dans d’autres pays, ceci pourrait expliquer nos résultats en termes de mortalité. / An increase frequency of weekly sessions of Hemodialysis (HD) should be more physiological than a conventional HD 3x/week. Daily Hemodialysis (DHD) was developed in order to enhance patients’ quality of life in addition to blood purification. Nevertheless, its effect on survival remains controversial and the association between DHD and the access to renal transplantation has never been evaluated. Moreover, knowledges about DHD practices in France were until today very poor. In this context, the aims of this thesis was firstly, to describe profiles of French patients on DHD and their initial trajectories; secondly to analyze the association between DHD and renal transplantation, then survival in comparison with conventional HD 3x/week. An epidemiologic study has been conducted based on Renal Epidemiology and Information in Nephrology (REIN) registry. Were included all patients aged ≥18 years who initiated a DHD between 2003 and 2012 in France. Bio-clinical data analyses showed that French patients were characterized to present various profiles. Indeed, according to the median age (64 years), two sub-groups were distinguished and compared: old (mean age: 76.6 ± 6.9 years) in bad medical conditions who died rapidly; young (mean age: 47.2 ± 12 years) waiting for renal transplantation. Moreover, according to the initial trajectories, two sub-groups were also constructed: patients starting directly with DHD (dDHD, n=257); patients starting with another dialysis before switching for DHD (cDHD, n=496). Then, this thesis allowed showing that in France and after being waitlisting, patients on DHD had lower probability of being renal transplanted (SHR=0.74; 95%CI: 0.58-0.95). Then, after the adjustment on sex, age and comorbidities, DHD was associated with a higher risk of death compared to conventional HD 3sessions/week. Reasons why a patient started a DHD are unknown, but this work allows us to enhance our knowledges in terms of medical practices associated with DHD. We hypothesized that DHD indications in France might be different from other countries which could explain our results in terms of mortality.