Il est désormais accepté qu'un environnement foetal défavorable prédispose à des maladies chroniques qui surviennent à l'âge adulte. Il a été démontré dans notre laboratoire qu'une diminution de perfusion placentaire induit une redistribution du débit sanguin vers le coeur chez le foetus ainsi qu’une restriction de croissance intrautérine. De plus, un remodelage et une diminution de la contractilité des cardiomyocytes ont été observés chez les femelles devenues adultes. En période périnatale, l’utilisation des acides gras comme substrat énergétique devient plus importante que celle du glucose au niveau des cardiomyocytes. Considérant qu'un mécanisme s'est mis en place in utero, nous émettons l’hypothèse que le transfert de la voie de l’utilisation du glucose vers l’utilisation des acides gras se fait plus tôt chez les foetus en restriction de croissance. L’objectif de cette étude est de mesurer, dans les coeurs foetaux, les constituants du métabolisme des acides gras, soit le transporteur principal des acides gras, la carnitine palmitoyltransférase‒1‒alpha, ainsi que ses protéines associées soit l’acyl‒CoenzymeA synthétase‒1 et le canal anionique voltage‒dépendant de type 1. Nous mesurerons l’activité du cytochrome c oxydase et le nombre de mitochondries. L’influence du sexe et la condition foetale (restriction de croissance intrautérine vs contrôle) seront comparés. Nous avons observé que l’expression protéique de la carnitine palmitoytransférase‒1α et de l’acyl‒CoenzymeA synthétase‒1 est significativement augmentée, mais pas celle du canal anionique voltage‒dépendant de type 1, dans les coeurs de foetus en restriction de croissance intrautérine femelles. Le nombre et l’activité des mitochondries est semblable dans tous les groupes. Ces résultats suggèrent que la condition foetale et le sexe altèrent la quantité du transporteur des acides gras, la carnitine palmitoytransférase‒1α, au niveau traductionnel sans toutefois affecter l’activité du cytochrome c oxydase et le nombre de mitochondries. À long terme, nos études permettront de mieux comprendre les conséquences et causes de la RCIU afin d’en permettre la prévention. / It is widely accepted that an adverse fetal environment predisposes to chronic diseases that occur in adulthood. In our laboratory, it has been shown that a decrease in placental perfusion induced blood flow redistribution to the heart in fetus as well as an intrauterine growth restriction. Furthermore, remodeling and decreased contractility of cardiomyocytes were observed in adult offspring females. In perinatal period, the use of fatty acids as an energy substrate becomes more important than glucose in cardiomyocytes. Whereas a mechanism is in place in utero, we proposed the hypothesis that the transfer from the use of glucose as fuel towards fatty acids occurs earlier in intrauterine growth restriction fetuses. The objective of this study is to measure, in fetal hearts, the components of fatty acid metabolism, the main carrier of fatty acids, carnitine palmitoyltransférase‒1α, and its associated proteins namely acyl‒coenzymeA synthase‒1 and voltage‒dependant anion channel 1. We will measure the cytochrome c oxidase activity and the number of mitochondria. Influence of sex and fetal condition (intrauterine growth restriction vs control) will be compared. We observed that protein expression of carnitine palmitoyltranferase-1α and acyl-coenzyme A synthetase long-chain 1 is significantly increased, but not that of the voltage-dependant anion channel 1, in hearts of female fetus IUGR. The number and the activity of mitochondria are similar in all the groups. These results suggest that fetal condition and sex alter the quantity of the acid transporter carnitine palmitoyltranferase-1α has at the translation level without affecting the activity of the cytochrome c oxidase and the number of mitochondria.

OBJECTIF: Évaluer si la prééclampsie (PE) récidivante présente un taux de prématurité (< 37 semaines de gestation) plus élevé qu'une première PE. Les critères de jugement secondaires étaient le retard de croissance intra-utérin (RCIU) et la morbidité maternelle. MÉTHODES: Il s'agit d'une étude rétrospective de cohorte conduite sur 383 femmes avec un diagnostic de prééclampsie et ayant accouché au CHU Sainte-Justine à Montréal (Canada) entre 2001 et 2011. Parmi elles, 128 ont développé une récidive de PE à la grossesse successive. RÉSULTATS: Chez les femmes récidivantes (n = 128), les taux de prématurité et de RCIU étaient similaires dans les 2 épisodes de PE, bien que plus atteintes d'hypertension chronique (p = 0.001) et de diabète gestationnel (p = 0.021) dans leur seconde PE. Comparativement aux femmes non récidivantes (n = 255), les récidivantes (n = 128) présentaient, à leur première PE, un profil clinique caractérisé par un taux élevé de PE sévère (p < 0.001), éclampsie et critères adverses (p = 0.007). Le risque relatif de récidive de PE chez une femme avec ce profil clinique à sa première PE a été évalué à 1, 60 (95%IC: 1, 17 – 2, 18). CONCLUSION: La récidive de PE est associée à des taux similairement élevés de prématurité et de RCIU comparativement à la première PE. Les femmes qui à leur première PE ont un profil clinique défini par prééclampsie sévère, éclampsie ou présence de critères adverses sont plus à risque de récidive de PE à la grossesse subséquente. Mots clés: prééclampsie, récidive, issues périnatales, prématurité / OBJECTIVE: To assess whether a recurrent preeclampsia compared to the preeclampsia that occurred at the first pregnancy was more at risk of preterm delivery at < 37 weeks of gestation. Secondary outcomes were intrauterine growth restriction (IUGR) and maternal morbidity. STUDY DESIGN: We conducted a retrospective cohort study including 383 women with preeclampsia who delivered at Sainte-Justine Hospital in Montreal (Canada) from 2001 to 2011. Among these, 128 women developed a recurrent preeclampsia in their subsequent pregnancy. RESULTS: Among women with a recurrent preeclampsia (n = 128), no significant differences were found in the rates of preterm delivery and IUGR between the first and the subsequent pregnancy. Women with a recurrent preeclampsia were more at risk of chronic hypertension (p = 0.001) and gestational diabetes (p = 0.02) in their second pregnancy. Furthermore, women with recurrent preeclampsia had, at their first pregnancy, a higher rate of severe preeclampsia (p < 0.001), eclampsia and adverse criteria (p = 0.007), than women who experienced a single preeclampsia (n = 255). The Relative Risk to experience a recurrent preeclampsia at the second pregnancy, if a woman had the above criteria at the first pregnancy, was 1.60 (95%CI 1.17 - 2.18). CONCLUSION: Recurrent preeclampsia was not associated with a higher rate of preterm delivery. Women who experienced a severe preeclampsia, an eclampsia or adverse criteria in a first pregnancy were more at risk to have a recurrent preeclampsia in the subsequent pregnancy. Key words: preeclampsia, recurrence, perinatal outcome, and preterm delivery

Introduction : La fécondation in vitro est de mieux en mieux connue et en amélioration constante, cependant les taux d’implantation et de grossesse sont encore bas (environ 35% par fécondation in vitro). Un des enjeux de l’amélioration de la fécondation in vitro est le développement embryonnaire et l’implantation. Pour cela, la co-culture des embryons sur un tapis de cellules endométriales maternelles autologues peut être utilisée pour améliorer le développement embryonnaire (taux d’embryon se développant jusqu’à J5 : blastocyste) et l’implantation. L’objectif de l’étude est d’étudier le lien entre la qualité du tapis cellulaire et le développement embryonnaire. Matériel et méthodes : Cette étude est une sous analyse de l’essai clinique randomisé en double aveugle OvoGen, comparant le taux de blastulation et de grossesse dans deux groupes randomisés : le groupe étude, dans lequel les embryons se développent sur un tapis cellulaire endométrial maternel et le groupe contrôle, dans lequel les embryons sont cultivés dans du milieu conventionnel. Nous avons analysé la qualité des tapis cellulaire du groupe étude (confluence des cellules, taux de cellules épithéliales et vitalité des cellules stromales) par rapport au développement embryonnaire et au taux de grossesse. Résultats : 50 tapis de cellules endométriales maternelles et 291 embryons sur les puits ont été analysés de 2012 à 2015 à la clinique ovo (Montréal, Québec). La qualité des embryons n’était pas changée par la qualité des tapis (p=0,65 pour la confluence, p=0,25 pour le taux de glande et p=0,92 pour la viabilité des cellules). En revanche, le taux de grossesse augmentait quand la confluence diminuait (p=0,022) et lorsque la viabilité des cellules stromales augmentait (p=0,001). De plus, la qualité des tapis était dépendante de la date de la biopsie : la biopsie faite à J7 après l’ovulation permettait une meilleure qualité de puits (confluence augmentée, p=0,045, taux de glande augmenté p=0,004 et viabilité stromales augmentée p=0,001) que la biopsie faite à J5 post ovulation. Discussion : Aucune des nombreuses études sur la co-culture ne porte sur la qualité des tapis cellulaire. Il est intéressant de noter que le taux de grossesse augmente avec la diminution de la confluence et l’augmentation de la viabilité des cellules stromales dans les puits contenant les embryons transférés. Comme il a déjà été démontré, (1)le jour de la biopsie endométriale influe sur la qualité du tapis cellulaire en coculture et pour que celui-ci soit de bonne qualité, il faut que l’endomètre soit réceptif (après J19 du cycle). Conclusion : Nous avons montré que la qualité des tapis cellulaires dépendait du jour de la biopsie d’endomètre et que cette qualité pouvait influencer le bénéfice de la co-culture. Il serait intéressant d’étudier la réceptivité de l’endomètre au moment de la biopsie avant utilisation des cellules en co-culture pour optimiser la qualité du tapis cellulaire. / Introduction: Lot's of progress has been made in the process of in vitro fertilization (IVF) in the last years. However, the pregnancy rate is still low. There are two important issues in IVF: embryo development and implantation. One answer may be the endometrial autologue co-culture which could improve the embryo development and the implantation rate in many ways. The aim of this study is to assess the effect of co-culture quality on human embryo development and implantation rate. Materials and methods: The ovogen study was a randomized, double blind trial analysis. OvoGen compared the blastulation and the pregnancy rate in two randomized groups: the study group, with autologous endometrial co-culture and the control group, with conventional media. The outcome of our study was to assess the correlation between the quality of autologous endometrial co-culture (cells confluence, rate of epithelials cells and stromals cells viability) and the embryo development. Results: FIfty patients in the co-culture group were analyzed between 2012 to 2015 at the ovo clinic (Montreal, Quebec). 291 embryos were analyzed, each cocultured on a monolayer endometrial cells. The embryo quality was not significantly linked with the co-culture quality (p=0,65 for the cells confluence, 0,25 for the epithelial cells rate and 0,92 for the stromal cells viability). On the other hand, the 11 pregnancy rate increased in correlation with the decreasing of the confluence (p=0,022) and the increase of stromal cells (p=0,001). Moreover, the moment of the biopsy had an effect on the co-culture: when the biopsy was performed seven days after the ovulation, the quality of the co-culture was better (confluence increased p=0,045, epithelials cells increased p= 0,004 and stromal cells viability increased p=0,001) than when the biopsy was done five days after the ovulation. Discussion: There were no previous study on the quality of the co-culture and its effect on the embryo development. The fact that the pregnancy rate increased with the decrease of the confluence in the co-culture is interesting. Indeed, we could easily explain why a huge confluence could be prejudicial for the dialog between embryo and endometrium. Moreover, in accordance with previous experience, the day of the biopsy in the cycle is important for the quality of the endometrium. This is why the day of the biopsy may have an effect on the co-culture quality. Conclusion: Our results show that the moment of the biopsy has an effect on the quality of the co-culture and that the quality of the co-culture has an effect on the pregnancy rate. It could be interesting to study the endometrium receptivity on the biopsy before the co-culture to optimize the quality and the benefit of the co-culture.

La prééclampsie est la première cause de mortalité et de morbidité périnatale et aucun traitement, mis à part l’accouchement, n’est connu à ce jour. Pour mieux comprendre cette maladie, nous avons utilisé trois modèles animaux. Dans un premier temps, nous avons voulu confirmer la présence de prééclampsie chez les souris déficientes en p57kip2, une protéine impliquée dans le cycle cellulaire des trophoblastes. Contrairement au groupe japonais, l’hypertension et la protéinurie au cours de la gestation ne survenaient pas, malgré une perte de structure des trophoblastes dans le labyrinthe ainsi qu’une microcalcification au niveau de leurs placentas. Nous avons alors observé que la diète japonaise induisait à elle seule une diminution de la croissance fœtale, ainsi qu’une dysfonction endothéliale chez ces souris. Nos résultats démontrent que ni les altérations placentaires, ni la génétique ne sont suffisantes pour induire les symptômes de la prééclampsie dans ce modèle, et que la diète peut avoir des effets délétères chez la souris gestante peu importe le génotype. Ensuite, nous avons démontré que les souris hypertendues surexprimant la rénine et l’angiotensinogène humaine développent de la protéinurie et une augmentation de la pression artérielle au cours de la gestation. Leurs placentas sont affectés par de la nécrose et une perte de structure des trophoblastes du labyrinthe en plus de surexprimer le gène du récepteur sFlt-1. Ces souris représentent le premier modèle animal de prééclampsie superposée à de l’hypertension chronique. Finalement, en utilisant des femelles normotendues surexprimant l’angiotensinogène humaine qui développent les symptômes de la prééclampsie lorsqu’elles sont accouplées à des mâles qui surexpriment la rénine humaine, nous avons établi que l’entraînement physique normalisait la hausse de pression ainsi que l’apparition de protéinurie en fin de gestation. Aussi, l'entraînement améliorait la croissance fœtale et placentaire ainsi que la réponse vasculaire indépendante de l’endothélium, et ce, indépendamment du génotype des souris. La présence d’une prolifération exagérée et désorganisée des trophoblastes dans ce modèle était aussi normalisée. L’entraînement physique prévient donc l’apparition des symptômes de la prééclampsie dans ce modèle. Mis ensemble, nos résultats aideront à mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la prééclampsie et de sa prévention. / Preeclampsia is the primary cause of maternal and foetal mortality and morbidity and no treatment, apart from delivery are known to date. To better understand this pathology, we investigated three different animal models. First, we needed to confirm preeclampsia-like symptoms in p57kip2 deficient mice, a protein implicated in the trophoblast cell cycle. Conversely to the Japanese group, we observed neither hypertension nor proteinuria in this model. However their placentas showed labyrinthine trophoblast structure loss as well as microcalcification. We therefore studied the impact of Japanese diet, which induced foetal growth restriction and endothelial dysfunction independently from genotype. Our results demonstrate that placental alterations and genetics are not sufficient to induce preeclampsia-like symptoms in this model, and that diet can have deleterious effects on pregnant mice, independently from genotype. We then demonstrated that hypertensive mice overexpressing human angiotensinogen and renin developed de novo proteinuria and had a significant increase of their hypertension during gestation. Their placentas are affected by necrosis and labyrinthine trophoblast structure loss as well as an overexpression of sFlt-1 receptors. These mice represent the first animal model of superimposed preeclampsia on chronic hypertension. Finally, we used normotensive females overexpressing human angiotensinogen, which develop preeclampsia-like symptoms when they are mated with males overexpressing human rennin, to establish that exercise training normalised hypertension and proteinuria at the end of gestation. Moreover, exercise training ameliorates foetal and placental growth as well as endothelium-independent relaxation, independently from the genotype. Exaggerated and disorganised proliferation of trophoblasts in this model is also normalised. Exercise training prevents preeclampsia-like symptoms in this model. Taken together, our results will help a better understanding of this disease and its prevention.

OBJECTIF: évaluer un modèle prédictif de prééclampsie associant des marqueurs cliniques, biologiques (Inhibine A, PP-13, hCG, ADAM12, PAPP-A et PlGF) et du Doppler des artères utérines (DAU) au 1er trimestre de la grossesse. METHODE : étude prospective de cohorte de 893 nullipares chez qui DAU et prélèvement sanguin étaient réalisés à 11-14 semaines. RESULTATS : 40 grossesses se sont compliquées de prééclampsie (4,5%) dont 9 de prééclampsie précoce (1,0%) et 16 de prééclampsie sévère (1,8%). Le meilleur modèle prédictif de la prééclampsie sévère associait les marqueurs cliniques, PAPP-A et PlGF (taux de détection 87,5% pour 10% de faux positif). Le DAU étant corrélé à la concentration de PAPP-A (r=-0,117 ; p<0,001), il n’améliorait pas la modélisation. CONCLUSION : la combinaison de marqueurs cliniques et biologiques (PlGF et PAPP-A) au 1er trimestre permet un dépistage performant de la prééclampsie sévère. Le DAU n’est pas un instrument efficace de dépistage au 1er trimestre dans cette population. / OBJECTIVE: To determine the value of combined screening for pregnancy hypertensive disorders by maternal characteristics, first trimester uterine artery Doppler (UAD) and serum biomarkers (Inhibine A, PP-13, hCG, ADAM12, PAPP-A et PlGF). STUDY DESIGN: In this prospective cohort study, 893 nulliparous women had UAD evaluation and collection of serum sample at 11-14 weeks. RESULTS: 40 women developed preeclampsia (4.5%) of which 9 early-onset preeclampsia (1.0%), and 16 severe preeclampsia (1.8%). The best model to predict preeclampsia associated maternal charateristics, PAPP-A and PlGF (detection rate 87.5% for 10% of false positive). UAD was correlated to PAPP-A concentration (r=-0.117 ; p<0.001), and so did not add to predictive accuracy. CONCLUSION: Combination of maternal characteristics and first trimester PlGF and PAPP-A provides a useful screening for severe preeclampsia. First trimester UAD was not an efficient screening tool in this population.

Bien que l’environnement intra-utérin défavorable soit associé à des conditions pathologiques à l’âge adulte, les mécanismes mis en place in utero ne sont pas encore élucidés. Nous avons établi un modèle de restriction de croissance intra-utérine (RCIU) en donnant une diète faible en sodium à la rate pendant la dernière semaine de gestation. Ce modèle se caractérise par une diminution de perfusion placentaire et une redistribution du flot sanguin, favorisant l’irrigation des organes nobles (cœur et cerveau) au détriment du rein fœtal. De plus, l’expression rénale du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) est diminuée chez le fœtus. L’hypothèse de travail est que la néoglucogenèse hépatique et rénale augmente chez les fœtus RCIU afin de compenser la diminution de perfusion placentaire, et que l’expression rénale des récepteurs de VEGF (Flt-1 et Flk-1) est altérée à la suite de la redistribution du flot sanguin. Nos objectifs étaient de comparer l’expression protéique des enzymes de la néoglucogenèse et des récepteurs de VEGF entre les fœtus témoins et RCIU. L’aldolase B, la fructose-1,6-biphosphatase et la glucose-6-phosphatase augmentent dans les reins de fœtus RCIU par rapport aux témoins alors qu’aucun changement n’est observé dans le foie. De plus, l’expression de ces enzymes est différente selon le sexe du fœtus. Une diminution de Flt-1 est notée dans les reins de fœtus RCIU. Nos résultats démontrent que des adaptations surviennent chez le fœtus à la suite d’une insulte intra-utérine favorisant sa survie mais ayant des conséquences telles que la dysfonction rénale observée chez les adultes de ce modèle animal. À long terme, ces travaux pourront permettre d’entrevoir des avenues pour mieux identifier les approches de prévention lors de naissance à la suite d’une RCIU. / An adverse intrauterine environment is associated with several pathological conditions at adult age, however, the mechanisms underlying such a link remain to be elucidated. Feeding a low-sodium diet to dams during the last week of gestation consistently resulted in giving birth to intrauterine growth restriction (IUGR) offsprings. The present model is characterized by a reduced placental perfusion and a redistribution of a preferential blood flow to the brain and heart at the expense of the kidney. Moreover, renal expression of the vascular endothelial growth factor (VEGF) is decreased in the IUGR fetuses. In this view, we hypothesize that the hepatic and renal gluconeogenesis is increased in the IUGR fetus in order to compensate the diminished placental perfusion, and the renal expression of VEGF receptors (Flt-1 and Flk-1) is altered in response to the redistribution of the blood flow. The specific aim of this study was to compare the protein expression of gluconeogenic enzymes and VEGF receptors between IUGR and control fetuses. Aldolase B, fructose-1,6- biphosphatase and glucose-6-phosphatase were significantly increased in the IUGR fetal kidneys compared to controls. However, gluconeogenic enzymes did not show any significant change in the IUGR liver. The fetal sex had an impact on the enzymes expression. A decreased expression of Flt-1 was also noted in the kidneys of the IUGR fetuses. Our results pointed out alterations in the fetal life that may be, in a way, essentiel for the survival of the fetus, but somehow, responsible for many pathological consequences at adult age, as the renal dysfunction observed in the present model. For the long term, this work may lead to many future perspectives helping to prevent several diseases, such as hypertension or diabetes for an IUGR case.

Le rôle du EG-VEGF a été exploré dans le placenta humain et murin. Des hypothèses ont été émises quand à sa contribution dans les pathologies de la grossesse dont la toxémie gravidique et le retard de croissance intra-utérin.

Contexte : La pré-éclampsie (PE) est une pathologie ischémique placentaire se manifestant par un syndrome materno-fœtal pendant la grossesse, et dont seul l’accouchement peut interrompre la progression. La PE peut survenir dans le post-partum et cette forme atypique de PE n’est pas expliquée par notre compréhension actuelle de la maladie. L’objectif de ce travail est de formuler des hypothèses physiopathologiques et de les explorer par l’étude des facteurs de risques, des potentiels facteurs déclencheur et de les corréler à l’étude de l’histopathologie des placentas. Méthode : Il s’agit d’une étude cas-témoins, comparant les caractéristiques démographiques et obstétricales des cas de PE du post-partum (n=50), à celles des cas de PE ante-partum précoce (n=100) et tardive (n=100), et à des grossesses normotensives (n=100). Pour l’étude de l’histopathologie placentaire, 30 placentas par groupe ont été étudiés. Les patientes ont été recrutées sur la base de registres de patientes avec troubles hypertensifs, tenus par les centres participants et sur la base des codes diagnostiques issus de la classification internationale des maladies (CIM). Résultats : Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes en terme d’âge, d’indice de masse corporelle, de primiparité, de recours aux techniques de procréation médicalement assistée et de décès néonataux. La PE du post-partum est associée à l’ethnie afro-caribéenne (OR 3.0, IC 95% 1.3-6.7 ; p <0.01), l’hypertension artérielle (HTA) pré-gestationnelle (OR 46.3, IC 95% 7.4-∞; p <0.01), la gémellité (OR 7.7, IC 95% 1.4-78.7) ; p<0.01), un état infectieux péri-partum (OR 6.5, IC 95% 1.8-29.7 ; p<0.01), la provocation du travail (OR 6.0, IC 95% 1.8-21.4 ; p <0.01), et des valeurs de tension artérielle (TA) avant la sortie de la maternité normales-hautes, tant pour la valeur systolique (OR 10.2, IC 95% 4.3-25.4 ; p<0.01) que pour la valeur diastolique (OR 30.2, IC 95% 8.3-168.3 ; p<0.01). Au niveau placentaire, 40% des placentas des cas de PE post-partum présentaient une déciduite aiguë (PE précoce: 5.7% (2), p<0.01; PE tardive: 16.7% (5), p=0.046; normotendues: 3.2% (1), p<0.01), 39.4% (13) démontraient une anomalie de la maturité villositaire (PE précoce: 77.2% (27), p<0.01; PE tardive: 26.7% (8), p=0.3; normotendues: 3.2% (1), p<0.01), 18.2% (6) montraient une vasculopathie déciduale (PE précoce: 34.3% (12), p=0.13; PE tardive: 10% (3), p=0.35; normotendues: 9.7% (3), p=0.33) et 9.1% (3) présentaient des signes d’ischémie et d’infarctus (PE précoce: 51.4% (18), p<0.01; PE tardive: 13.3% (4), p=0.6; normotendues: 16.1% (5), p=0.4). Conclusions : Les résultats de nos travaux suggèrent que les patientes présentant une PE dans le post-partum ont un profil de risque similaire à celui de la PE typique de l’ante partum, en particulier des PE tardives survenant au delà de 34 SA. La modification de la date de l’accouchement par l’intervention médicale et la provocation du travail pourrait agir comme facteur déclencheur de la PE dans le post-partum, de même qu’une infection aiguë. Les premiers signes de PE post-partum peuvent être détectés par la mesure de la TA avant la sortie de la maternité. Aucune différence significative n’a été observée au niveau placentaire, en terme de vasculopathie déciduale et de signes d’ischémie placentaire. Le taux de déciduite aiguë était plus important dans la PE du post-partum. Au total, la PE du post-partum semble être une pathologie maternelle, survenant dans un contexte d’état inflammatoire accru, possiblement déclenchée par une infection aiguë, où la maladie ischémique placentaire joue peu ou aucun rôle. / Background: Pre-eclampsia (PE) is an ischemic placental disease that is clinically expressed by a maternal-fetal syndrome. Only delivery can stop the progression of the disease. PE can occur after delivery and this atypical from of PE is not explained by our current understanding of the physiopathology. The objective of this work was to formulate physiopathological hypotheses for post-partum PE, to explore them by identifying the risk factors, potential triggers and to correlate them to a histological study of the placenta of women who would later present with post-partum pre-eclampsia. Methods: This is a case-control study, comparing the demographic and obstetrical characteristics of cases of post-partum PE (n=50) with cases of early-onset PE (n=100), late-onset PE (n=100) and normotensive pregnancies (n=100). For the pathological study, 30 placentas per group were included. Patients were identified on a registry of hypertensive disorders of pregnancy and through the codification of the International Classification of Diseases (ICD). Results: There was no difference in term of age, body mass index, primiparity, use of reproductive technology and neonatal death between groups. Post-partum PE was associated with Afro-Caribbean ethnicity (OR 3.0, CI 95% 1.3-6.7; p <0.01), pre-gestationnal hypertension (OR 46.3, CI 95% 7.4-∞; p <0.01), twin pregnancies (OR 7.7, CI 95% 1.4-78.7); p<0.01), peri-partum infectious diseases (OR 6.5, IC 95% 1.8-29.7; p<0.01), induction of labor (OR 6.0, IC 95% 1.8-21.4; p <0.01), and normal-high blood pressure value before discharge of the maternity ward, for the systolic value (OR 10.2, IC 95% 4.3-25.4; p<0.01) as well as for the diastolic value (OR 30.2, IC 95% 8.3-168.3 ; p<0.01). Forty percent of placenta of post-partum PE had acute deciduitis (early PE: 5.7% (2), p<0.01; late PE: 16.7% (5), p=0.046; normal: 3.2% (1), p<0.01), 39.4% (13) had abnormal maturation of the villi (early PE: 77.2%(27), p<0.01; late PE: 26.7%(8), p=0.3; normal: 3.2 %(1), p<0.01), 18.2% (6) had decidual arteriolopathy (early PE: 34.3% (12), p=0.13; late PE: 10% (3), p=0.35; normal: 9.7% (3), p=0.33) and 9.1% (3) had villous ischemia and infarction (early PE: 51.4% (18), p<0.01; late PE: 13.3% (4), p=0.6; normal: 16.1% (5), p=0.4). Conclusions: Our work suggests that patients presenting with post-partum PE have similar risk profile than the typical antepartum PE, in particular with late-onset PE (after 34 weeks of gestation). Modification of the delivery date by medical intervention and induction of labor, might act as a trigger, as well as an acute infection. First signs of post-partum PE can be detected through measurement of blood pressure before discharge of the maternity. There were no significant differences in the placentas in terms of decidual arteriolopathy and villi ischemic changes between post-partum PE, late onset PE and the controls. There was a higher level of acute deciduitis in the placenta of post-partum PE. Altogether, our results suggests that post-partum preeclampsia is more of a maternal disease, characterized by an increased inflammatory state, potentially triggered by infection, and in which placental ischemic disease has little or no role to play.

Objectif: Évaluer l'efficacité du dépistage de l’hypertension gestationnelle par les caractéristiques démographiques maternelles, les biomarqueurs sériques et le Doppler de l'artère utérine au premier et au deuxième trimestre de grossesse. Élaborer des modèles prédictifs de l’hypertension gestationnelle fondées sur ces paramètres. Methods: Il s'agit d'une étude prospective de cohorte incluant 598 femmes nullipares. Le Doppler utérin a été étudié par échographie transabdominale entre 11 +0 à 13 +6 semaines (1er trimestre) et entre 17 +0 à 21 +6 semaines (2e trimestre). Tous les échantillons de sérum pour la mesure de plusieurs biomarqueurs placentaires ont été recueillis au 1er trimestre. Les caractéristiques démographiques maternelles ont été enregistrées en même temps. Des courbes ROC et les valeurs prédictives ont été utilisés pour analyser la puissance prédictive des paramètres ci-dessus. Différentes combinaisons et leurs modèles de régression logistique ont été également analysés. Résultats: Parmi 598 femmes, on a observé 20 pré-éclampsies (3,3%), 7 pré-éclampsies précoces (1,2%), 52 cas d’hypertension gestationnelle (8,7%) , 10 cas d’hypertension gestationnelle avant 37 semaines (1,7%). L’index de pulsatilité des artères utérines au 2e trimestre est le meilleur prédicteur. En analyse de régression logistique multivariée, la meilleure valeur prédictive au 1er et au 2e trimestre a été obtenue pour la prévision de la pré-éclampsie précoce. Le dépistage combiné a montré des résultats nettement meilleurs comparés avec les paramètres maternels ou Doppler seuls. Conclusion: Comme seul marqueur, le Doppler utérin du deuxième trimestre a la meilleure prédictive pour l'hypertension, la naissance prématurée et la restriction de croissance. La combinaison des caractéristiques démographiques maternelles, des biomarqueurs sériques maternels et du Doppler utérin améliore l'efficacité du dépistage, en particulier pour la pré-éclampsie nécessitant un accouchement prématuré. / Objective: To evaluate the screening efficacy of maternal demographic characteristics, serum biomarkers and uterine artery Doppler (uaD) during the first and the second trimester for the hypertensive disorders of pregnancy. To elaborate prediction models of these diseases based on the combination of selected maternal demographic characteristics, maternal serum biomarkers and uaD indexes. Methods: This is a prospective pregnant cohort study of 598 singleton nulliparous consecutive women. UaD investigation was performed by transabdominal sonography between 11+0 and 13+6 weeks, and between 17+0 and 21+6 weeks. All the serum samples for measurement of several placental biomarkers were collected at the first trimester. Maternal demographic characteristics were recorded at the same time. Receiver operating characteristic curves and predictive values were used to analyze the predictive powers of the above parameters. Different combinations and their logistic regression predictive models were analyzed. Results: Among 598 women, 20 developed preeclampsia (3.3%), 7 developed early-onset preeclampsia (1.2%), 52 developed gestational hypertension (8.7%), 10 developed gestational hypertension with delivery before 37 weeks (1.7%). Second trimester uterine artery pulsatility index was the best predictor with statistical significance for all the outcomes. In the multivariable logistic regression analysis, the best predictive value in the first and second trimester was obtained for the prediction of early onset preeclampsia. The combined screening showed significantly better results compared to either maternal parameters or Doppler alone. Conclusion: As a single marker, second trimester Doppler has the highest predictive value for hypertensive disorders, preterm birth and SGA. Combination of the maternal demographic characteristics, maternal serum biomarker and uaD improves the screening efficacy, especially when this necessitates early delivery.

L’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner le développement d’une hypertension artérielle et de la fibrose cardiaque. Toutefois, au cours de la grossesse, malgré une hausse substantielle des niveaux d’aldostérone, ces effets délétères ne sont pas observés. L’aldostérone exerce ses effets via les récepteurs des minéralocorticoïdes, les MR, qui peuvent également lier le cortisol avec une affinité similaire. La régulation des niveaux locaux de ce glucocorticoïde par les 11β-hydroxystéroïde déshydrogénases (11β-HSD) est donc essentielle pour éviter une stimulation inappropriée des MR. Nous suggérons que, durant la grossesse, ces enzymes sont impliquées dans la protection de la mère et du foetus contre les niveaux élevés d’aldostérone et de cortisol. Notre hypothèse de travail est que les mécanismes d’adaptation qui prennent place au cours de la grossesse nécessitent des changements d’expression (ARNm et protéine) et d’activité des 11β-HSD spécifiques selon le tissu. Des rates Sprague-Dawley ont été sacrifiées aux jours 14, 17, 19 et 22 de gestation (terme = jour 23) et leurs organes ont été collectés. Dans le rein, les niveaux protéiques des 11β-HSD sont diminués en fin de gestation. Dans le placenta, on observe une importante chute de l’expression génique et protéique de la 11β-HSD1 au jour 17 tandis que la 11β-HSD2 y est augmentée. L’expression et l’activité de la 11β-HSD2 sont par la suite diminuées jusqu’à terme. Aucune différence significative n’est retrouvée dans le ventricule gauche cardiaque. En conclusion, nos résultats démontrent que la gestation est accompagnée d’importants changements dans le placenta, possiblement pour assurer un développement foetal adéquat, tandis que le rein et le coeur sont peu ou pas affectés. Des études plus approfondies sur l’expression des MR dans ces tissus nous aideront à mieux comprendre l’implication des 11β-HSD au fil de la gestation. / The activation of the renin-angiotensin-aldosterone system can lead to hypertension and cardiac fibrosis. However, despite a substantial elevation of aldosterone during pregnancy, those adverse effects are not observed. Aldosterone acts via the mineralocorticoid receptors (MR) which can also bind cortisol with a similar affinity. Regulation of the local levels of this glucocorticoid by the 11β-hydroxysteroid dehydrogenases (11β-HSD) is thus crucial to avoid overstimulation of MRs. We believe that these enzymes are involved in the maternal and fetal protections against the high levels of aldosterone and cortisol observed during pregnancy. We propose that the adaptative mechanisms occurring during normal pregnancy involve tissue-specific changes in the expression (mRNA and protein) and activity of both 11β-HSDs. Pregnant Sprague-Dawley rats were sacrified on day 14, 17, 19 or 22 of gestation (term = day 23) and their organs were collected. In the kidney, our results have shown that 11β-HSDs protein levels decrease in late gestation. In the placenta, a dramatic decrease of 11β-HSD1 mRNA and protein expressions is observed on day 17 while 11β-HSD2 levels are increased. Expression and activity of the 11β-HSD2 are then decreased up to day 22. No significant differences were detected in the left cardiac ventricle. In conclusion, our results demonstrate that gestation is associated with important modifications in the placenta, possibly to ensure a normal fetal growth, while expression in the kidney and the heart is barely changed. More studies on MR expression in those tissues will be required to better characterise the function of the 11β-HSDs throughout pregnancy.