Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les travaux de recherches présentés dans ce mémoire portent sur le développement de nouveaux ligands carbènes N -hétérocycliques anioniques et de leurs complexes organométalliques. Cette nouvelle famille de ligands, basée sur les ylures de N -iminoimidazolium, sont simples à synthétiser, faciles à purifier et forment des complexes stables et dotés de propriétés électroniques et dynamiques très intéressantes. Le premier chapitre porte sur la synthèse des ylures, ou proligands. Cette synthèse comprend trois grandes étapes, soit la formation des imidazoles N -substitués, suivie de l'amination de ces imidazoles pour finir avec l'addition de différents électrophiles, où il y a également la formation de l'ylure. Au total, c'est la synthèse de 16 ylures qui est présentée, regroupant des composés aux propriétés électroniques et d'encombrements stériques variés. Le second chapitre porte, quant à lui, sur la synthèse des complexes organométalliques. La synthèse des complexes d'argent, par métallation avec différentes sources d'argent, est détaillée. Par la suite, la synthèse de différents complexes de rhodium, de nickel et de cuivre, par transmétallation, est décrite. Au total, la synthèse de 16 complexes organométalliques est présentée incluant une analyse des structures de 9 complexes par diffraction de rayons X. Le dernier chapitre porte sur l'étude des propriétés des différents complexes. Dans un premier temps, l'effet a-donneur des ligands est analysé à travers les fréquences infrarouge de ligands carbonyles, à partir de complexes de rhodium. Par la suite, la labilité des ligands et la nature dynamique des complexes en solution est détaillée. Cette propriété dynamique a également été appliquée à des essais d'auto-assemblage à partir d'un diylure. Puis finalement, la réactivité des complexes d'argent a été analysée à travers leurs comportements face à un agent oxydant tel que l'iode, de même qu'à travers leur application en catalyse de cycloaddition (3+2) d'ylure d'azométhine.

Ces dernières années, les analogues nucléosidiques ont eu un rôle majeur dans le traitement de maladies virales infectieuses tels le SIDA, les hépatites, l'herpès, la variole ou la grippe. Cependant, l'apparition de nouveaux virus ou de mutations virales ont renforcé la nécessité de développer des antiviraux plus efficaces et plus résistants. L'intensive recherche de dérivés nucléosidiques cliniquement actifs a permis l'émergence d'une multitude de nouvelles approches pour leurs synthèses. Parmi ce panel, les réactions catalysées par des métaux de transition tardifs font certainement partie des méthodes les plus importantes pour accéder à une large gamme de pharmacomodulations. Lors de ce projet de recherche, nous nous sommes intéressés à la conception, la synthèse et la découverte de nouveaux dérivés nucléosidiques en tant qu'antiviraux contre le virus de la variole. Pour ce faire, nous avons ciblé des 1,2,3-triazolo-carbanucléosides en série racémique ou énantiosélective ainsi que des nucléosides phosphonates acycliques. Dans un effort de développement et/ou d'amélioration de leurs méthodes de synthèse, nous avons également étudié la contribution de complexes au ruthénium et au cuivre contenant un carbène Nhétérocyclique (CNH) dans des réactions de métathèse croisée et de cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen. Enfin, en vue d'obtenir des outils efficaces utilisables en synthèse nucléosidique, nous avons développés des nouveaux complexes au palladium portant un ligand CNH et testé leurs réactivités dans des réactions de Narylation de Buchwald-Hartwig et d'hydrogénation d'oléfines.

L'objectif de cette thèse a été de mettre au point l'introduction d'azoles en meso d'une porphyrine par couplage d'Ullmann; Divers azoles ont pu être introduit par cette méthode avec de bons rendements, par formation d'une liaison carbone-azote. il a même été possible avec certains azotes de réaliser des doubles couplages d'Ullmann, conduisant ainsi à des 5.15-diazolyle-porphyrines. De plus, ces même conditions réactionnelles ont été utilisées pour introduire un ou deux dérivés donneurs d'électrons (carbazole, phénoxazine, phénothiazine). L'introduction d'imidazole, de triazole et de benzimidazole en meso a permis, après alkylation, d'obtenir des précurseurs de carbènes N-hétérocycles (NHC). La coordination de deux équivalents de NHC sur un sel de palladium conduit à un dimère de porphyrines via coordination exocyclique. La géométrie de coordination trans-anti autour du palladium a été confirmée par l'obtention de la structure radiocristallographique de deux complexes. Les études par électrochimie de ces complexes ont révélé une communication interporphyrinique à l'état fondamental, mise en évidence par une succession de quatre vagues monoélectroniques en oxydation.

L’utilisation de thérapies ciblées afin d’augmenter la fenêtre thérapeutique des traitements, notamment en oncologie, se développe de plus en plus. Les immunoconjugués font partie de l’arsenal de ces thérapies ciblées. En effet, il s’agit de vectoriser, grâce à un anticorps ciblant un antigène surexprimé sur les cellules cancéreuses, une molécule hautement cytotoxique comme les dérivés d’auristatines. L’espèce résultant est appelée antibody-drug conjugate (ADC). Ce faisant, l’efficacité du composé est augmentée et les potentiels effets secondaires sont limités. Plusieurs technologies permettant l’accroche de l’agent cytotoxique à l’anticorps existent avec différents dégrés d’homogénéité du produit final et différents niveaux de difficultés de mise en œuvre. De nos jours, les avancées technologiques permettent de concevoir des immunoconjugués (ADCs) présentant un chargement en molécule cytotoxique (DAR, drug-to-antibody ratio) contrôlé du point de vue du nombre et de la position (régio-spécifique). / The use of targeted therapies in order to increase the therapeutic window of treatments, especially in oncology, is growing. Immunoconjugates are part of the arsenal of these targeted therapies. Indeed, they aim at delivering, thanks to an antibody directed against overexpressed cancer cell antigens, a highly cytotoxic molecule like auristatins derivatives. The resulting species is called an antibody-drug-conjugate (ADC). By doing so, efficacy of the compound is increased and potential side-effects are limited. Several technologies for grafting the cytotoxic agent to the antibody exist with different levels of homogeneity of the final compound and different levels of difficulty of implementation. Nowadays, technological breakthroughs permit the design of immunoconjugates (ADCs) displaying a controlled drug-to-antibody ratio (DAR) in terms of quantity and position (site-specific).

Les nanomatériaux ont beaucoup captivé l'attention pour leur propriétés uniques, fortement associées à leurs dimensions nanoscopiques. En particulier, les nanoparticules (NP) à base de métaux nobles (Au, Ag) présentent des propriétés mécaniques, électroniques, optiques et magnétiques particulières intéressantes pour le développement d'applications dans de nombreux domaines à fort impact sociétal. En raison de leur stabilité élevée par rapport aux autres nano- particules métalliques, les nanoparticules d'or ont été abondamment explorées pour les nanotechnologies. Ces dernières décennies, les NHC ont émergé en tant que classe essentielle de ligands neutres en chimie organométallique. Les NHC sont caractérisés par leur flexibilité synthétique élevée, leur géométrie spécifique, et une liaison métal–Ccarbène très forte dans les complexes métalliques. Toutes ces propriétés ont été largement étudiées et exploitées pour les applications en catalyse homogène et pour le développement de complexes biologiquement actifs. Par comparaison, l'utilisation des NHC dans les matériaux reste largement peu explorée. Dans ce travail, le potentiel de ligands NHC dans le domaine des nanomatériaux, comme des agents de revêtement pour le produit nanocristaux de synthèse de l'or (et l'argent), la produit de stabilisation et de l'auto-assemblage dans supracrystals ont été explorés. Tout d'abord, des complexes d'argent et d'or-NHC qui sont bien définies avec différents ligands qui sont connus comme le NHC, sont étudiés pour leur pertinence afin de générer des astable nanocristaux (NCs) dans des conditions réductrices avec un bon contrôle de la taille des nanocristaux. Nous démontrons que le Au et le Ag NCs peuvent tous être formés par la réduction des complexes métal-NHC avec les amine-boranes. L'efficacité du procédé, la taille moyenne et la taille de la répartition des nanocristaux dépendent fortement de la structure du ligand NHC. Cependant, nous démontrons dans cette partie que les différentes voies sont impliqués à générer des nanocristaux par Au ou Ag précurseurs, comme une spécifique réaction observée entre Ag-NHC et thiols conduisant à la formation de thiolates argent alors que le Au-NHC correspondant reste inchangé... / Nanomaterials have received extraordinary attention owing to their unique properties, strongly associated to their nanoscale dimensions. In particular, noble metal (Au, Ag) nanoparticles (NPs) exhibit particular mechanical, electronic, optical and magnetic properties and present a high potential for developing applications in many domains with important societal impacts. Due to their higher stability by comparison with other metal-based nanoparticles, Au NPs have been extensively investigated for research in nanotechnology. In the last decades, N-Heterocyclic carbenes (NHCs) have emerged as an essential class of neutral ligands in organometallic chemistry. NHCs are characterized by their high synthetic flexibility, their specific geometry, and a very strong metalCcarbene bond in metal complexes. All these properties have been widely studied and exploited for applications in homogeneous catalysis and for the development of biologically active complexes. By comparison, the use of NHCs in nanomaterials remains largely unexplored. In this work, the potential of NHC ligands in the field of nanomaterials, as coating agents for gold nanocrystals synthesis, stabilization and self-assembly into supracrystals has been explored. First, well-defined silver and gold–NHC complexes with different well-known NHC ligands are investigated for their relevance to generate stable nanocrystals (NCs) under reductive conditions with a good control of nanocrystals size. We demonstrate that both Au and Ag NCs can be formed by reduction of metal-NHC complexes with amine-boranes. The efficiency of the process and the average size and size distribution of the nanocrystals markedly depends on the structure of the NHC ligand. However, we demonstrate in this part that different pathways are involved to generate nanocrystals from Au or Ag precursors, as a specific reaction is observed between Ag-NHCs and thiols leading to the formation of silver thiolates whereas the corresponding Au-NHCs remain unchanged...

Ces travaux de thèse s’inscrivent dans un projet à long terme concernant le développement de nouveaux composés peptidomimétiques à motif oxaprolines et oxadiazine-3,6-diones présentant des activités biologiques ou des potentiels de structuration intéressants. En particulier, nous nous sommes attachés à synthétiser différents mimes du peptide Pro-Leu-Gly-NH2, un modulateur allostérique des récepteurs D2 de la dopamine. Ces dérivés ont présenté une activité sur des cellules du striatum supérieure en comparaison avec les valeurs obtenues avec le peptide de référence PLG. D’autre part, notre intérêt pour des structures de type oxadiazine-3,6-diones (Oxd), des motifs très peu décrits dans la littérature, nous a permis d’accéder à une librairie de 1,2,4- et d’1,2,5-Oxd, que nous avons par la suite insérée dans de courtes séquences peptidiques, valorisées comme mime potentiel de beta-turn. Enfin, au cours de ces travaux de doctorat, une nouvelle méthodologie de clivage chimiosélectif de groupements protecteurs a été développée. Cette stratégie originale, basée sur l’utilisation de MgI2 dans le THF sous irradiation micro-ondes, a permis de mettre en évidence de nouvelles orthogonalités telles que le maintien d’un groupement Fmoc lors d’un clivage d’un ester éthylique ou méthylique, ou encore de la résine de Merrifield. / This work is a part of a long-term project aiming to develop original oxaproline and oxadiazine-3,6-diones peptidomimetics with biological activities or potential folding properties. Especially, we proposed an access to various mimetics of the Pro-Leu-Gly-NH2 peptide (PLG), an allosteric modulator of the dopamine D2 receptor. The synthesized derivatives revealed to exhibit higher activity on striatum cells than the PLG initial reference.Moreover, our interest for the poorly described oxadiazine-3,6-diones (Oxd) scaffolds led us to access to a library of 1,2,4- and 1,2,5- Oxd, that we are able to efficiently insert into short peptide sequences with potential beta-turn inducing properties.Finally, during this Ph.D work, an unprecedented methodology for the chemoselective cleavage of protecting groups was developed. Using MgI2 in THF under microwave irradiations, this strategy highlighted novel orthogonalities such as the conservation of the Fmoc protecting group during ethyl or methyl ester deprotection, or even, during the Merrifield resin cleavage.

Les thiénopyrimidinones et les thiénofuranes sont considérés comme des structures prometteuses dans le design de molécules bioactives, notamment des composés anti-angiogéniques. L'angiogenèse pathologique est l'un des évènements majeurs dans le développement tumoral. Une des stratégies thérapeutiques étudiée repose donc sur la conception de petites molécules organiques susceptibles d'inhiber l'activité tyrosine kinase du récepteur VEGFR-2, un des acteurs clé du processus angiogénique. Dans ce contexte, nos travaux ont essentiellement porté sur la synthèse d'une nouvelle série de thiénopyrimidinones et thiénofuranes fonctionnalisés à potentiel inhibiteur du VEGFR-2. Pour chacune des nouvelles structures, nous avons étudié, par 3D-QSAR, l'influence sur le potentiel biologique de différentes modulations structurelles (fonctionnalisations et isomérie du noyau central, et structure d’une chaîne latérale). Puis, plusieurs stratégies de synthèse ont été élaborées et discutées afin de pouvoir préparer les molécules cibles. Pour accéder sélectivement à l'un des isomères du thiénofurane, nous avons mis au point une méthode de synthèse chimiosélective à partir de thiophènes 3-O-alkylés judicieusement fonctionnalisés. Ces composés peuvent ensuite être fonctionnalisés pour accéder aux molécules cibles. Parallèlement, la synthèse des thiéno[2,3-d]pyrimidinones a été abordée selon deux stratégies complémentaires : une voie de synthèse convergente permettant d'articuler autour du noyau central les modulations envisagées pour les cibles en série azotée (hétéroatome de jonction), et une voie de synthèse linéaire plus adéquate à la modulation des cibles en séries oxygénée et soufrée / As bioisosteres of quinazolinones and benzofuranes respectively, thienopyrimidinones and thienofuranes can be envisioned as promising precursors for the design of potential bioactive compounds, especially anti-angiogenic molecules. Tumoral angiogenesis plays an important role in the tumor growth and metastasis of cancer. Therefore, one of the most studied anti-cancer strategies implies the design of small kinase inhibitors, targeting more specifically VEGFR-2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), which is considered as key component in the angiogenic process. In this context, our work has essentially focused on the synthesis of new series of thienopyrimidinone and thienofuran derivatives with potential inhibitory activity of VEGFR-2. For each of the designed structures, we have first studied, by 3D-QSAR, the influence of various modulations of the heterocyclic core (including substitution and isomery of the core, nature of the extending chain) on the predicted activity. Then, we have elaborated several synthetic pathways allowing access to the targeted compounds. Selective synthesis of a choosen thienofuran isomer has been performed through a chemoselective methodology starting from wisely functionalized 3-O-alkylated thiophenes. These molecules could be then further functionalized to access to final compounds. Simultaneously, synthesis of thieno[2,3-d]pyrimidinone derivatives has been carried out according to two strategies : a convergent pathway allowed a direct introduction of some of the envisioned modulations on the central core in nitrogen series (linking heteroatom), while a linear pathway has ensured the desired modulations on oxygen and sulfur series

Le marquage isotopique représente un enjeu important dans le domaine de la recherche liée à la santé que ce soit en milieu académique ou industriel. Dans ce cadre, les isotopes du carbone jouent un rôle fondamental pour l’étude des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des candidats médicaments. L’objectif de cette thèse est de développer des nouvelles méthodologies pour le marquage «late-stage» des candidats médicaments à travers la synthèse d’urées et de carbamates cycliques. Ces entités chimiques, largement présentes dans le monde pharmaceutique, étaient traditionnellement marquées via l’utilisation du phosgène ou du monoxyde de carbone. Ce manuscrit présente de nouvelles méthodes alternatives qui considèrent l’utilisation du CO₂, qui est le réactif de départ pour la synthèse avec le carbone-14 et le carbone-11. C’est pourquoi l’utilisation du CO₂ dans une dernière étape de marquage a retenu notre attention. Cette thèse présente un processus réactionnel séquentiel de Staudinger/aza-Wittig qui a été étudié et amélioré pour une incorporation rapide du CO₂ via la formation d’un intermédiaire isocyanate. Le piégeage intramoléculaire de cette espèce par des alcools ou des amines permet la formation d’urées et de carbamates cycliques d’une grande variété structurelle. Après optimisation, cette séquence a pu être effectuée en une étape, à température ambiante et dans des temps très courts de l’ordre de cinq minutes. Ces conditions optimisées ont permis une application directe à la chimie des isotopes [¹⁴C] et [¹¹C], notamment dans le cadre de collaborations avec le Service Hospitalier Joliot Curie (Orsay) et la Karolinska Institute (Suède) fournissant un outil puissant pour le marquage des candidats-médicaments, et ce avec les deux radio-isotopes. / Radioisotope labeling is a relevant topic for health applications in academy, pharmaceutical and agrochemical industries. In this context, carbon isotopes play a basic role in drug development and ADME and toxicological studies. Traditional synthesis with radiocarbon (¹⁴C), based on lengthy and multistep approaches, have hampered the sustainability of the strategy. The aim of this PhD thesis is the development of new methodologies for the late-stage carbon labeling of drug candidates and specifically of cyclic ureas and carbamates. These chemical entities, widely present in pharma and crop science, were used to be labeled using toxic radioactive reagents such as phosgene and carbon monoxide. As valuable alternative, the employ of CO₂, the most readily available building block for carbon-14 and carbon-11 radioisotopes, has been proposed. Unfortunately, [¹⁴C]CO₂ is a poorly reactive building block that requires strong nucleophiles or harsh conditions for its functionalization. Consequently, the incorporation of the isotope at the very beginning of the synthetic process is required causing, de facto, a dramatic stepwise increase of the radioactive waste production, with a heavy environmental impact. In this thesis, we investigate the use of a sequential Staudinger/aza-Wittig reaction that allows the rapid incorporation of CO₂ to provide the corresponding isocyanate. The cyclic urea and carbamate could be so obtained by intramolecular reaction with an amine or hydroxyl moieties. After optimization, the methodology could be successfully performed one-pot, at room temperature within five minutes, demonstrating also a broad scope reliability. Those conditions allowed a direct translation to [¹⁴C] and [¹¹C] chemistry, in collaboration with the Service Hospitalier Joliot Curie (Orsay) and the Karolinska Institute (Sweden), furnishing a powerful tool for the labeling of drug candidates within both the radioisotopes

La présence conjointe de plusieurs fonctions confère aux allylphosphonates β-éthoxycarbonylés une réactivité particulière. Ces derniers sont considérés comme d’excellents précurseurs pour l’accès à de nouveaux composés organophosphorés. Dans le présent travail, nous avons décrit, dans un premier temps, l’utilisation de ces adduits entant qu’accepteurs de Michael. En effet, nous avons effectué des additions conjuguées d ethiols, d’amines et d’anions énolates dans des conditions réactionnelles douces. Ces allylphosphonates ont été également utilisés pour la préparation d’une nouvelle famille de γ-lactames α,β-instaurés phosphono-méthylés.L’étape clé de cette synthèse est une addition conjuguée de nitroalcanes sur les allylphosphonates suivie d’une réaction de Nef..Les cétoesters ainsi obtenus sont convertis en lactames par action d’amines primaires. Des réactions d’arylations pallado-catalysées sur les allyphosphonates ont permis l’accès à des hétérocycles phosphonatés dérivant de lacoumarine, de la quinoléine et de la benzoxépinone. La synthèse de P-hétérocyclesde différentes tailles à partir des allylphosphonates a été aussi possible par la conversion du groupe phosphonate en phosphorochloridate. La réactivité de ce dernier vis-à-vis de différentes amines, a permis d’isoler une nouvelle famille de N,Phétérocyclesà 5, 7, 8 et 9 chaînons. La synthèse de P-hétérocycles à 6 chainons a été également décrite en réalisant des cyclisations dans les conditions de métathèse cyclisante (RCM) à partir d’un bisallylphosphonate et d’un bisallylphosphoramidate issus des mêmes précurseurs. / Due to the joint presence of several functional groups, β-ethoxycarbonylatedallylphosphonates are considered as excellent precursors for the preparation of neworganophosphorus compounds. In the presentwork, we first described the use of suchphosphonates as Michael acceptors. Indeed, weperformed conjugated additions of thiols,amines and enolate-anion under mild reactionconditions. Allylphosphonates were also usedfor the preparation of a new family of phosphonomethyl α,β-unsaturated γ-lactams.The key step of this sequence is a conjugateaddition of nitroalkanes on allylphosphonates followed by a Nef reaction. Ketoester intermediaites were then convertedinto lactams by reaction with primary amines.Pd-catalyzed arylations on allylphosphonates allowed preparing phosphonated heterocyclesderived from coumarin, quinolinone andbenzoxepinone skeletons. The synthesis of Pheterocyclesof various sizes fromallylphosphonates was explored by theconversion of phosphonate inphosphorochloridate. The reactivity of the latterwith amines, allowed isolation of a new familyof 5-,7-, 8- and 9-membered N,P-heterocycles.The synthesis of 6-membered P-heterocycleshas also been described by performingcyclization under the conditions of a ringclosing metathesis (RCM) starting from bisallylphosphonates and bisallylphosphoramidates.