Titre de l'écran-titre (visionné le 20 mars 2023) / Cette thèse rapporte des études de la fonctionnalisation covalente des surfaces du groupe Pt, du graphène supporté par un métal et du carbure de molybdène bidimensionnel (2D) à l'aide de carbènes. Des mesures de spectroscopie photoélectronique à rayons X (XPS) et de spectroscopie infrarouge d'absorption par réflexion (RAIRS) ont été utilisées pour explorer la liaison covalente entre les carbènes N-hétérocycliques (NHC) et Pt(111), Ru(0001), graphène (Gr) sur Pt(111), Gr sur des surfaces Ru(0001) et 2D-Mo₂C. La formation, l'orientation de l'adsorption et la stabilité thermique du NHC lié à la surface ont été étudiées dans chaque cas. Le sel précurseur utilisé dans la plupart des expériences était l'hydrogénocarbonate de 1,3-diisopropyl-6-(trifluorométhyl)-1H-benzo[d]imidazol-3-ium. Un état à plat et un état orienté verticalement ont été observés sur Pt(111) et Ru(0001) après adsorption du précurseur à température ambiante. Le signal pour les états orienté s verticalement a été détecté au-dessus de 600 K. Il a été constaté que les groupes de bout d'aile isopropyle subissaient une rupture de liaison à 400-450 K sur Pt(111) et Ru(0001) avec rétention du noyau du squelette NHC. L'adsorption du précurseur sur Gr/Pt(111) et Gr/Ru(0001) a entraîné une fonctionnalisation covalente, formant un état NHC à plat. Le NHC greffé se forme proprement sur les deux systèmes, indiquant que le transfert d'électrons réduit le sel précurseur et que la couche de graphène protège également contre la décomposition du NHC. La stabilité thermique du NHC greffé est similaire à celle rapportée pour les groupes aryle greffé s en utilisant la méthode au diazonium. Les différences observées entre la stabilité thermique du NHC greffé sur les deux surfaces sont attribuées à la formation d'une couche de graphène dopé n sur Ru(0001) et d'une couche dopée p sur Pt(111). La formation de NHC a été utilisée pour sonder l'intercalation d'oxygène et la gravure induite par l'oxygène de la couche de graphène sur Ru (0001). L'intercalation d'oxygène s'est avérée transformer le système Gr/Ru(0001) en un système démontrant les mêmes propriétés d'adsorption que pour Gr/Pt(111). Une série de mesures a été effectuée sur 2D-Mo₂C sur des échantillons de cuivre qui ont été préparé s par une méthode de dépôt chimique en phase vapeur (CVD). Des protocoles pour nettoyer les échantillons 2D-Mo₂C/Cu en éliminant l'excès de carbone ont été explorés, en se concentrant sur le traitement à l'hydrogène atomique et la pulvérisation ionique O/Ar. Le traitement à l'hydrogène atomique a été efficace pour réduire la contamination par le carbone, mais un excès de carbone est resté après le traitement. La pulvérisation ionique O/Ar a été efficace pour éliminer l'excès de carbone. Un recuit supplémentaire à haute température (1100 K) après les deux traitements a fortement réduit la teneur en oxygène. En raison des fortes propriétés de donneur σ des ligands NHC, les NHC peuvent se lier faiblement au carbone de surface après un traitement à l'hydrogène atomique. En revanche, le NHC a pu former une forte interaction avec 2D-Mo₂C/Cu à 300 K après un traitement de pulvérisation ionique O/Ar. L'interaction du pré curseur NHC avec des échantillons pulvérisés Ar/O₂ a produit de faibles signaux NHC compatibles avec une décomposition moléculaire étendue sur la surface réactive. Des expériences supplémentaires ont été réalisées pour explorer l'utilisation de la scission de liaison carbonyle dans le benzaldéhyde portant un substituant CF₃ aux positions méta (3-CF₃) ou para (4-CF₃) pour préparer des groupes carbène sur 2D-Mo₂C. Des expériences utilisant du 3-CF₃-benzaldéhyde et du 4-CF₃-benzaldéhyde indiquent que cette méthode, produisant des alkylidènes de surface, est plus prometteuse que la méthode NHC. Le 3-CF₃-benzaldéhyde et le 4-CF₃-benzaldéhyde ont été désoxygénés sur 2D-Mo₂C/Cu à 250 K, ce qui a donné du styrylidène et de l'O co-adsorbés dans les deux cas. / This thesis reports studies of the covalent functionalization of Pt-group surfaces, metal-supported graphene and two-dimensional (2D) molybdenum carbide using carbenes. X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) and reflection absorption infrared spectroscopy (RAIRS) measurements were used to explore covalent bonding between N-heterocyclic carbenes (NHCs) and Pt(111), Ru(0001), graphene (Gr) on Pt(111), Gr on Ru(0001) and 2D-Mo₂C surfaces. The formation, adsorption orientation and thermal stability of the surface-bound NHC was investigated in each case. The precursor salt used in most of the experiments was 1,3- diisopropyl-6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-3-ium hydrogen carbonate. Both a flat-lying and a vertically oriented state were observed on Pt(111) and Ru(0001) following adsorption of the precursor at room temperature. Signal for the vertically oriented states was detected to above 600 K. The isopropyl wingtip groups were found to undergo bond breaking at 400-450 K on both Pt(111) and Ru(0001) with retention of the NHC backbone core. Adsorption of the precursor on Gr/Pt(111) and Gr/Ru(0001) resulted on covalent functionalization, forming a flat-lying NHC state. The grafted NHC is formed cleanly on both systems, indicating that electron transfer reduces the precursor salt and that the graphene layer also protects against decomposition of the NHC. The thermal stability of the grafted NHC is similar to that reported for grafted aryl groups using the diazonium method. Observed differences between the thermal stability of the grafted NHC on the two surfaces are attributed to the formation of an n-doped graphene layer on Ru(0001) and a p-doped layer on Pt(111). NHC formation was used to probe oxygen intercalation and oxygen induced etching of the graphene layer on Ru(0001). Oxygen intercalation was found to transform the Gr/Ru(0001) system to one demonstrating the same adsorption properties as for Gr/Pt(111). A series of measurements was carried out on 2D-Mo₂C on copper samples that were prepared by a chemical vapor deposition (CVD) method. Protocols to clean the 2D-Mo₂C/Cu samples by removing excess carbon were explored, focusing on atomic hydrogen treatment and O/Ar ion sputtering. Atomic hydrogen treatment was effective to reduce carbon contamination, but excess carbon still remained after the treatment. O/Ar ion sputtering was effective to remove the excess carbon. Additional high temperature annealing (1100 K) after the two treatments greatly reduced the oxygen content. Due to the strong σ-donor properties of NHC ligands, NHCs can weakly bond with surface carbon after atomic hydrogen treatment. In contrast, the NHC was able to form a strong interaction with 2D-Mo₂C/Cu at 300 K after O/Ar ion sputtering treatment. The interaction of the NHC precursor with Ar/O₂ sputtered samples produced weak NHC signals consistent with extensive molecular decomposition on the reactive surface. Additional experiments were performed to explore the use carbonyl bond scission in benzaldehyde bearing a CF₃ substituent at the meta (3-CF₃) or para (4-CF₃) positions to prepare carbene groups on 2D-Mo₂C. Experiments using 3-CF₃-benzaldehyde and 4-CF₃-benzaldehyde indicate that this method, producing surface alkylidenes, is more promising than the NHC method. 3-CF₃-benzaldehyde and 4-CF₃-benzaldehyde were deoxygenated on 2D-Mo₂C/Cu at 250 K, resulting in co-adsorbed styrylidene and O in both cases.

L'époxydation par dioxirane a été considérée comme étant réalisable dans un milieu à deux phases : un solvant organique pour diluer l'oléfine à époxyder et un milieu aqueux dans lequel est dissous l'oxydant peroxymonosulfate. Cette incompatibilité de phase nécessite généralement une grande quantité d'oxydant, le rendement en oxygène ne dépassant pas 25%. C'est pourquoi, malgré les avantages majeurs de cette technique (conversion de substrat et sélectivité en époxyde très élevées, conditions ambiantes...), elle n'est encore utilisée qu'à l'échelle du laboratoire. Le but de cette étude est de développer un procédé d'époxydation par dioxirane capable de produire plusieurs centaines de millilitres d'époxydes. La technique utilise un catalyseur à base d'acétone qui réagit avec l'oxone pour former du diméthyldioxirane, qui époxyde les terpènes in-situ. L'oxone est un oxydant aqueux, pour remédier à son incompatibilité avec le terpène (hydrophobe), l'utilisation d'un tensioactif a permis de disperser le terpène dans le milieu aqueux sans solvant organique par formation de micelles (microémulsion), améliorant ainsi le transfert de matière et réduisant la perte d'oxygène. Dans des conditions ambiantes et un temps de réaction de 1h 30, plusieurs centaines de millilitres de R-limonène, α-pinène, β-pinène, α-terpinène, γ-terpinène, β-myrcène et farnésène sont facilement époxydés avec une conversion et une sélectivité de près de 100%. A l'exception, pour les terpinènes, environ 15 % de sous-produits, principalement du p-cymène, ont été formés. Des rendements en oxygène allant jusqu'à 80 % sont obtenus, alors qu'ils sont inférieurs à 29 % sans microémulsion. La haute sélectivité des époxydes, le milieu réactionnel aqueux sans solvant organique, les conditions ambiantes, la simple cétone (acétone) comme catalyseur et la séparation facile des époxydes du milieu aqueux rendent ce procédé innovant plus compétitif pour la mise à l'échelle et facile à reproduire. OR Le dioxyde de limonène synthétisé est un mélange de quatre diastéréoisomères, qui n'ont pas la même importance en tant que précurseurs de polymérisation. Certains procédés catalytiques qui ont été développés pour la synthèse de résines époxy, de polycarbonates ou même de polyuréthanes non isocyanates à partir de cis/trans dioxyde de limonène présentent une réactivité faible ou nulle pour le cis dioxyde de limonène (cis-LDO). Une deuxième partie de cette étude se concentre sur le développement d'un procédé permettant de produire exclusivement du dioxyde de trans-limonène. La technique utilise une cétone chirale comme catalyseur qui réagit avec l'oxone pour former un dioxirane chiral OR correspondant qui époxyde sélectivement le R-limonène. L'effet de divers solvants organiques et l'importance du tensioactif (pour la formation de micelles) ont été évalués. Il a été constaté que lorsque l'époxydation est réalisée à l'aide d'une cétone chirale en présence d'une microémulsion, on obtient une conversion et une diastéréosélectivité élevées. Le catalyseur cétonique chiral testé de cette manière a donné un rendement en LDO proche de 100 %, composé presque exclusivement de trans-LDO (97 %). Lorsque le catalyseur acétone a été utilisé à la place de la cétone chirale, un mélange de cis et de trans-LDO a été obtenu avec une sélectivité pour les diastéréoisomères trans de seulement 39%. Le processus d'époxydation diastéréosélective mis au point est facile à reproduire, très simplifié et très encourageant pour la mise en œuvre dans l'industrie. / The dioxirane epoxidation was considered to be carried out in a two-phase medium: an organic solvent to dilute the olefin to be epoxidized and an aqueous medium in which the peroxymonosulphate oxidant is dissolved. This phase incompatibility generally requires a large quantity of oxidant, oxygen yield does not exceed 25%. This is why, despite the major advantages of this technique, it is still only used on a laboratory scale. The aim of this study is to develop a dioxirane epoxidation process capable of producing several hundred milliliters of epoxides. The technique employs acetone catalyst that reacts with oxone to form dimethyldioxirane, which epoxidizes terpenes in-situ. Oxone is an aqueous oxidant. To remedy its incompatibility with the terpene (hydrophobic), the use of surfactant enabled the terpene to be dispersed in the aqueous medium, without organic solvent, by micelle formation (microemulsion), thus improving mass transfer and reducing oxygen loss. Under ambient conditions and a reaction time of 1h 30, several hundred milliliters of R-limonene, α-pinene, β-pinene, α-terpinene, γ-terpinene, β-myrcene and farnesene are easily epoxidized with conversion and selectivity of almost 100%. The exception was for terpinenes, for which around 15% of by-products was formed (mainly p-cymene). Oxygen yields of up to 80% are achieved, which is less than 29% without microemulsion. The high selectivity of epoxides, the organic solvent-free aqueous reaction medium, the ambient reaction conditions, the simple ketone (acetone) as catalyst and the easy separation of epoxides from the aqueous medium make this innovative process more competitive for scale-up and easy to reproduce. OR In any case, the limonene dioxide synthesized is a mixture of four diastereoisomers, which are not equally important as monomers. Some catalytic processes developed for the synthesis of epoxy resins, polycarbonates or even non-isocyanate polyurethanes from cis/trans-limonene dioxide exhibit low or complete absence of reactivity of cis-limonene dioxide (cis-LDO). A second part of this study focuses on the development of a process for exclusively producing trans-LDO. The technique involves uses a chiral ketone as a catalyst that reacts with oxone to form the corresponding chiral dioxirane which epoxidises R-limonene. The effect of various organic solvents and the importance of the surfactant (for micelle formation) were evaluated. It was found that when epoxidation is performed using a chiral ketone in presence of a microemulsion, high conversion and diastereoselectivity was reached. The chiral ketone catalyst tested in this way gave an OR LDO yield close to 100%, consisting almost exclusively of trans-LDO (97%). When acetone catalyst was employed instead of the chiral ketone, a mixture of cis and trans-LDO was obtained with a selectivity to trans diastereoisomers of only 39%. The diastereoselective epoxidation process developed is easy to reproduce, very simplified and encouraging for industrial implementation.

Les benzodiazépines et quinoxalines sont des structures très importantes en chimie médicinale et on les retrouve dans un grand nombre de médicaments commercialisés et cliniquement importants. En plus de démontrer une grande diversité d’activités biologiques et de bonnes propriétés pharmacocinétiques, ces hétérocycles benzo-fusionnés sont capables de mimer plusieurs types de motifs peptidiques et de structures secondaires de protéines. Ces caractéristiques en font des prototypes moléculaires d’un grand intérêt dans l’industrie pharmaceutique pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques. La première partie du mémoire décrit le développement d’une voie de synthèse pour des 3,4-dihydroquinoxalin2-ones polysubstituées en utilisant la stratégie Ugi-déprotection-cyclisation (UDC). Cette méthode rapide et efficace implique une réaction multicomposante de Ugi suivi d’une déprotection simultanément à une cyclisation par substitution nucléophile aromatique. L’étude de la réaction multicomposante a démontré que la formation préliminaire de l’imine était nécessaire pour éviter la présence d’un produit secondaire important, le produit de la réaction multicomposante de Passerini. Une fois cette première étape optimisée, la déprotection et lacyclisation ont également été analysées pour identifier les meilleures conditions réactionnelles. Finalement, les conditions optimales identifiées ont été utilisées pour la production d’une chimiothèque de 3,4-dihydroquinoxalin2-ones qui sera employée dans de futurs tests biologiques. La deuxième partie du mémoire décrit le transfert sur support solide de la synthèse de 1,4-benzodiazépin-3-ones par la stratégie UDC en solution. Différentes résines ont été testées et il a été observé que la réaction de Ugi et la déproctection fonctionnaient très bien sur la plupart d’entre elles. Par contre, l’étape de cyclisation était beaucoup plus difficile. Suite à l’évaluation de plusieurs conditions en solution, l’utilisation des meilleures conditions sur support solide a permis l’obtention d’une 1,4-benzodiazépin-3-one. Il reste encore de l’optimisation à faire, mais ces travaux jettent les fondations pour la synthèse de benzodiazépines sur support solide en utilisant la stratégie UDC. / Benzodiazepines and quinoxalines are very important structures in medicinal chemistry and they can be foundin a great number of marketed and clinically important drugs. In addition to their wide spectrum of biological activities and good pharmacokinetic properties, these benzo-fused heterocycles are able to mimic several types of peptide motifs and protein secondary structures. These characteristics make them very attracting scaffolds in the pharmaceutical industry for the development of new therapeutic agents.The first part of the thesis describes the development of a synthetic route for polysubstituted 3,4-dihydroquinoxalin-2-ones using the Ugi-deprotection-cyclization (UDC) strategy. This convenient and efficient method involves a Ugi multicomponent reaction followed by simultaneous deprotection and cyclization byaromatic nucleophilic substitution. A first study of the multicomponent reaction showed that preformation of the imine was necessary to avoid the presence of an important side product resulting from the Passerini multicomponent reaction. Once this first step optimized, the deprotection and cyclization were also analyzed to identify the best reaction conditions. Finally, the optimal conditions identified for the different steps were used for the production of a chemical library of 3,4-dihydroquinoxalin-2-ones which will be involved in future biological tests. The second part of the thesis describes the transfer on solid support of the 1,4-benzodiazepin-3-one synthesis by UDC. Different resins were tested and the results showed that the Ugi reaction and deproctection worked very well on most of them. However, the cyclization step was much more difficult. Following the evaluation of several conditions in solution for the cyclization, the use of the best conditions on solid support allowed the preparation of a 1,4-benzodiazepin-3-one derivative. There is still optimization to do for the cyclization step butthis work pave the way for the synthesis of benzodiazepines on solid support by UDC and the preparation of polysubstituted 1,4-benzodiazepin-3-one libraries.

La quête vers de nouveaux squelettes moléculaires en est une dont la communauté scientifique n'est pas près de se lasser. Dans un objectif de découvrir de nouvelles entités chimiques aux propriétés biologiques intéressantes, la glycochimie peut faire preuve d'avantages attrayants. Les glucides permettent d'atteindre des caractéristiques désirables de manières efficaces comme la chiralité et la fonctionnalisation. De plus, les glucides sont une des classes de biomolécules les plus importantes. Ils contribuent à une panoplie de processus biochimiques. L'étude de ces mécanismes d'actions n'est guère complétée. Cependant, elle promet de faire progresser le domaine pharmaceutique et par le fait même, notre société. Ce mémoire tente de démontrer l'importance de la glycochimie afin de faciliter la préparation de nouvelles molécules hétérocycliques. Conjointement, la chimie des hétérocycles et la glycochimie peuvent constituer un réel intérêt pour la chimie médicinale. Les travaux présentés ont comme objectif d'illustrer les défis reliés à la synthèse d'hétérocycles et l'importance du rôle de la glycochimie dans ce domaine en expansion. La découverte d'une route synthétique inédite nous a permis d'obtenir efficacement un squelette hétérocyclique possédant une grande densité de centres chiraux autrement difficilement atteignable. Nos activités de recherche visent à effectuer une diversification moléculaire de ce squelette. Pour ce faire, nous avons d'abord effectué une optimisation de la réaction clé d'annélation. Nous avons par la suite tenté la préparation de différents analogues de ce patron, puis décrit la synthèse d'une variété de glycomimétiques à partir de ceux-ci. Le motif 1,4-dioxane de ces derniers possède une conformation particulière. De plus, cette nouvelle classe de composés possède le potentiel d'être intéressante d'un point de vue biologique. Ces résultats ouvrent la voie vers de nouveaux outils pertinents pour la chimie médicinale. / To this day, there is still a growing interest from the scientific community towards the discovery of novel molecular scaffolds. In a goal to discover new biologically interesting chemical entities, glycochemistry has compelling benefits. The use of carbohydrates allows to effectively attain important characteristics such as chirality and functionalization. Moreover, carbohydrates are one of the most important class of biomolecules as they contribute to a vast array of biochemical processes. To this day, many of their mechanisms of action still need to be studied; however, these results will certainly make the pharmaceutical field progress. This master's thesis attempts to demonstrate the importance of glycochemistry to facilitate the preparation of heterocycles. Together, heterocyclic and carbohydrate chemistry pose a real interest for medicinal chemistry. The work presented has for goal to illustrate the challenges associated with the synthesis of heterocycles and the importance of glycochemistry in this flourishing field. The identification of an unprecedented heterocyclic framework gave us access to a scaffold with a high density of chirality otherwise difficult to achieve. With the intention of performing synthetic derivatization of this new entity, we first optimized the key annulative dimerization reaction. We then attempted the preparation of different analogues of this scaffold, as well as the synthesis of a variety of glycomimetics from these compounds. The 1,4-dioxane patterns have a rare conformation in the liquid and solid-states. Moreover, this novel class of heterocyclic compounds could demonstrate biological potential. These results could lead the way towards new synthetic tools for medicinal chemistry.

Le cancer de la prostate (PCa) est le cancer le plus diagnostiqué chez l'homme et reste une des principales causes de décès par cancer chez l'homme. Même si des rémissions sont souvent observées pendant 18 à 36 mois à la suite des traitements les plus courants, la plupart des patients développeront une résistance et évolueront vers un PCa résistant à la castration (CRPC) qui présente un véritable défi thérapeutique. Dans ce contexte, le développement de nouvelles approches moléculaires sélectives contre les stades résistants de la maladie sont grandement requises. Face à ce besoin urgent, le laboratoire du Pr Biron a récemment découvert des composés prometteurs à la suite du criblage d'une chimiothèque de dérivés 1,4-benzodiazépin-3-ones polysubstitués contre des lignées de cellules cancéreuses. Le composé le plus prometteur nommé SIVB3 a démontré une activité antiproliférative *in vitro* et *in vivo* sur la lignée cellulaire CRPC PC-3. De plus, le SIVB3 a démontré une bonne stabilité métabolique ainsi qu'une bonne biodisponibilité et aucune toxicité dans le modèle de la membrane chorioallantoïque (CAM) d'embryons de poulet. Dans le but d'améliorer les propriétés pharmacologiques du SIVB3, l'objectif du projet de recherche était de synthétiser et de cribler une chimiothèque d'analogues du SIVB3 pour réaliser une étude structure-activité (RSA) et identifier les groupements essentiels à son activité. Les méthodes de synthèse Ugi-deFmoc-SNAr ainsi que celle Pictet-Spengler-Buchwald-Hartwig ont été utilisées pour produire une série d'analogues du SIVB3. Grâce àces méthodes, une chimiothèque de 48 analogues du SIVB3 a été produite. L'activité antiproliférative des dérivés a été évaluée sur les cellules PC3 par la méthode de microtitration en plaque 96 puits à la résazurine. Plusieurs de ces composés ont démontré une activité antiproliférative améliorée sur les cellules PC3 par rapport au SIVB3. / Prostate cancer (PCa) is the most diagnosed cancer in men and remains a leading cause of cancer death in men. Although remissions are often observed for 18 to 36 months following the most common treatments, most patients will develop resistance and progress to castration resistant PCa (CRPC), which is associated with a poor prognosis and presents a true therapeutic challenge. Despite recent advances in care, CRPC remains a major medical problem and the development of new selective molecular approaches against resistant stages of the disease is greatly needed. Faced with urgent needs for new molecular approaches, Dr. Biron's laboratory recently discovered promising compounds following the screening of a chemical library of polysubstituted 1,4-benzodiazepin-3-one derivatives against cancer cell lines. The most promising compound, named SIVB3, demonstrated antiproliferative activity *in vitro* and *in vivo* on the CRPC PC-3 cell line. Furthermore, SIVB3 demonstrated good metabolic stability as well as good bioavailability and no toxicity in the chorioallantoic membrane (CAM) model of chicken embryos. With the aim of improving the pharmacological properties of SIVB3, the objective of the research project was to synthesize and screen a chemical library of SIVB3 analogues to carry out a structure-activity study (RSA) and identify the groups essential for the activity. The Ugi-deFmoc-SNAr synthesis method developed was used to produce a first series of polysubstituted 1,4-benzodiazepin-3-one analogs of SIVB3. Then, a new synthesis approach by Pictet-Spengler reaction coupled with a Buchwald-Hartwig reaction was also used to generate new analogues. All analogs were purified by HPLC and characterized by mass spectrometry (MS). Using these methods, a chemical library of 48 SIVB3 analogues was produced. The antiproliferative activity of the derivatives was evaluated on PC3 cells by the resazurin 96-well plate microtitration method. Several of these compounds demonstrated enhanced antiproliferative activity on PC3 cells compared to SIVB3.

Montréal Trigonix inc. 2018

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales 2015-2016. / Ces travaux concernent la synthèse totale de produit naturels d’importance biologique qui ont pu être effectués par le développement et l’application de méthodologies pour la construction d’hétérocycles oxygénés et azotés. Premièrement, nos travaux sur la synthèse de métabolites secondaires appartenant à la famille des furanoterpénoïdes linéaires sont décrits. La première synthèse du furospongolide, un inhibiteur d’origine marine de HIF-1, a été accomplie en 8 étapes linéaires à partir de l’acétate de géranyle. Les étapes clés impliquées sont une réaction de couplage croisé sp³-sp³ de Schlosser ainsi qu’une alkynylation de Sonogashira du β-bromobuténolide. La première synthèse du furanosesterterpène antimicrobien 22-déoxyvariabilin ainsi que la détermination de sa configuration absolue sont également décrites. Les étapes clés consistent en l’emploi de réactions de couplages sp³-sp³ séquentielles de Schlosser ainsi que l’application de notre méthode pour l’installation du fragment (Z)-γ-ylidène-buténolide. Nos efforts sur les produits naturels apparentés variabilin et déhydrofurodentin soulignent le besoin de développer de nouvelles stratégies synthétiques. Par la suite, deux synthèses divergentes de plusieurs dérivés de l’anhydride maléique isolés du champignon Antrodia camphorata sont démontrées. La première synthèse de l’antrocinnamomin D ainsi qu’une nouvelle synthèse des antrodins A et B ont été accomplies efficacement en 6-8 étapes. Les étapes clés incluent un couplage croisé sp²-sp³ catalysé au fer de Fürstner-Kochi et l’oxyfonctionnalisation d’un 2-silyloxyfurane. De plus, une synthèse biomimétique simple et efficace des anhydrides maléiques et des maléimides d’Antrodia est présentée. L’étape clé consiste en une condensation de type Perkin effectuée dans des conditions exceptionnellement douces. Par ailleurs, le γ-hydroxy-β-sulfanylbuténolide naturel cépanolide ainsi qu’une série d’analogues ont été synthétisés régiosélectivement par la combinaison d’une oxyfonctionnalisation d’un 2-silyloxyfurane et d’une addition thia-Michael/élimination en tandem. Finalement, une synthèse énantiosélective efficace de l’antrocin, provenant également d’Antrodia camphorata, est décrite. Notre stratégie synthétique impliquait l’utilisation du sclaréolide comme synthon chiral de départ et une fonctionnalisation C-H à distance par une réaction de Barton. De plus, nos progrès récents envers la synthèse des amomaxins A et B sont représentés. Les transformations clés incluent la déconstruction séquentielle du sclaréolide par l’emploi d’une fragmentation de Grob et la fabrication du carbocycle à 9 membres par métathèse de fermeture de cycle. / This work concerns the total synthesis of natural products of biological importance which were achieved by the development and application of methodologies for the construction of oxygen and nitrogen containing heterocycles. First, our work on the synthesis of structurally similar metabolites of the linear furanoterpenoids family is described. The first synthesis of the marine HIF-1 inhibitor furospongolide has been achieved in 8 linear steps from geranyl acetate. The key steps involved were a Schlosser sp³-sp³ cross-coupling reaction and a Sonogashira alkynylation of β-bromobutenolide. The first synthesis of the antimicrobial furanosesterterpene 22-deoxyvariabilin and the determination of its absolute configuration are also described. Its assembly was carried out using sequential sp³-sp³ Schlosser cross-coupling reactions and our methodology for the installation of the (Z)-γ-ylidenebutenolide moiety. Our efforts towards the synthesis of the closely related natural products, namely variabilin and dehydrofurodentin, underline the need for the development of new synthetic strategies. Then, the divergent synthesis of many related maleic anhydride derivatives isolated from the rare fungus Antrodia camphorata are outlined. The first synthesis of antrocinnamomin D and a new synthesis of antrodins A and B have been achieved in 6-8 steps and high overall efficiency. Key steps include a Fürstner-Kochi iron-catalyzed sp²-sp³ cross-coupling and a 2-silyloxyfuran oxyfunctionalization. Moreover, a simple and efficient biomimetic synthesis of Antrodia maleimides and maleic anhydrides is described. The key step is a Perkin-type condensation performed under exceptionally mild conditions. Additionally, the naturally occurring γ-hydroxy-β-sulfanylbutenolide cepanolide and a range of new analogues were synthesized in a concise, regiospecific manner through the combined use of 2-silyloxyfuran oxyfunctionalization and tandem thio-Michael addition/elimination. Finally, an efficient enantioselective synthesis of antrocin, another Antrodia camphorata metabolite, is described. Our synthetic strategy involved the use of sclareolide as a chiral synthon in conjunction with a remote C-H functionnalization using the Barton reaction. Furthermore, our recent progress towards the total synthesis of the amomaxins A and B is represented. Key transformations include the controlled deconstruction of sclareolide employing a Grob fragmentation strategy and a ring-closing metathesis to form the 9-membered carbocycle.

Au cours des dernières décennies, de nombreux composés à activité anti-tumorale agissant sur des cibles thérapeuthiques variées ont été préparés. Parmi ceux-ci, les inhibiteurs de kinases ont démontré leurs activités et ont abouti à la mise sur le marché de nouveaux médicaments utilisés en oncologie. Ainsi, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouveaux inhibiteurs de kinases compétitifs de l'ATP à motif indolin-2-one. Dans la première partie bibliographique, les trois grandes familles de kinases ainsi que leur régulation et leur implication dans divers processus cellulaires sont décrites. Ensuite, les principales familles d'inhibiteurs à motif indolin-2-one décrites dans la littérature sont détaillées. Enfin, une description des différentes familles d'inhibiteurs à motif indolin-2-one précédemment préparées au laboratoire ainsi que leur activité biologique est présentée. En tenant compte de ces résultats, la deuxième partie détaille l'étude de relation structure-activité qui a été poursuivie et a permis la préparation de quatre familles de composés : des isoindigos glycosylés acétylés, des 7'-azaisoindigos glycosylés acétylés, des indolin-2-ones substituées en position 3 par des chaînes latérales fonctionnalisées par un groupement alpha-amino-acides et un nouvel hétérocycle de type pyrrolo-alpha-carboline. Dans la dernière partie les activités antiprolifératives sur différentes lignées cellulaires cancéreuses des composés préparés dans le cadre de ce travail, ainsi que leur activité inhibitrice sur diverses kinases sont présentées.

Nous avons réalisé la synthèse de nouveaux ligands "phosphine-free " à base pipéridinyle trouvant une application dans les réactions de créations de liaisons C-C. Nous avons créé une grande variété de ligands afin d'étudier les paramètres pouvant influencer leur performance catalytique. L'utilisation des complexes de Palladium correspondants dans des réactions de catalyse homogène nous a amené à nous intéresser à la réaction de Suzuki-Myaura. Un criblage a permis de cibler les chélates les plus performants et l'étude du champ d'application a révélé leur grande performance catalytique. De plus, les paramètres de la réaction ont été optimisés dans l'esprit d'une chimie plus respectueuse de l'environnement. Ces résultats ont amené la réalisation de ligands de 2ème génération (plus simple d'accès et d'une grande potentialité en réaction de Suzuki-Myaura) et de ligands de 3ème génération capables d'av.oir d'autres applications notamment dans le cas de complexes de cuivre

Nous avons développé la synthèse de pyridoacridines, analogues d'alcaloïdes naturels et évalué leurs propriétés (physico-chimiques et biologiques). D'une part, nous avons préparé des conjugués entre le motif pyridoacridone et des amines par addition de Michael sur une fonction quinone, ainsi que des conjugués entre le chromophore pyridoacridine et des sucres par lien oxime. Dans un deuxième temps, nous avons élaboré deux voies de synthèse pour accéder à une structure octacyclique. L'étape clé est la condensation d'ortho-diamines sur un bis-électrophile, la phendione. Cette même condensation a été utilisée pour élaborer une nouvelles famille de composés polycycliques fonctionnalisés par des amines (heptacycles). Les propriétés des produits ont été étudiées : D'abord la cytotoxicité des pyridoacridines (ones) avec une IC50 de l'ordre du micromolaire pour les plus actifs. Ensuite, l'électroactivité de certaines pyridoacridones a servi à élaborer un biocateur (détection de l'hybridation de l'ADN). Finalement, deux complexes de ruthénium (II) ont été préparés et caractérisés. Les ligands heptacycliques introduits dans ces complexes modifient fortement l'émission de fluorescence des complexes. De plus, ils interagissent fortement avec le double brin d'ADN et produisent des photocoupures sous illumination.