L'hétérogénéité de l'adénocarcinome canalaire pancréatique (ADCP) est l'obstacle majeur au traitement efficace des patients. En effet, les caractéristiques cliniques et la sensibilité aux traitements sont associés à un phénotype donné et sont plutôt régis à un niveau transcriptomique. Nous avons donc analysé le transcriptome de xénogreffes provenant des patients (Patients Derived Xenografts : PDX) lors des biopsies de tumeurs ou de pièces chirurgicales. Après extraction d’ARN, nous avons trouvé une signature moléculaire capable de diviser les patients en deux groupes, en fonction de leur survie. Nous avons également montré que la réponse autraitement pouvait être prédite par l‘analyse transcriptomique. Nous avons ensuite analysé les tumeurs et leurs stromas, et mis en évidence deux soustypesde stromas et deux sous-types de tumeurs, définis par la transcriptomique basée sur l'ARN, ou la méthylation de l'ADN. Nous avons étudié la réponse aux traitements administrés seuls ou en combinaison avec des chimiothérapies de routine. Nous avons mis en évidence des sous-groupes de patients plus chimiosensibles à certains traitements. Tous ces résultats sont encourageants,mais pas encore applicables en pratique clinique. Nous développons maintenant les organoïdes, véritable représentation de la tumeur en 3dimensions. Contrairement aux PDX, les organoïdes nous permettent d'obtenir des résultats rapidement exploitables. Nous pensons que dans un avenir proche, le traitement des cancers du pancréas sera précédé d'une caractérisation moléculaire étendue afin de sélectionner les traitements les plus appropriés et de pouvoir enfin proposer une médecine personnalisée. / Heterogeneity of Pancreatic Ductal AdenoCarcinoma (PDAC) has become the majorimpediment to the effective treatment of patients. Clinical outcome and sensitivity to treatments are associated with a given phenotype and associated at a transcriptomic level. Recent data indicate that studying the expressionof a selected gene set could inform selection of the most appropriate treatments.We areoptimizing this approach by analysing transcriptome of Patient-Derived Xenografts (PDX)from surgical as well as endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration (EUS-FNA)biopsies of tumors, as a source of RNA. We have found a molecularsignature capable of dividing patients into two groups, function of theirsurvival.Independently, we have shown that treatment response pattern can also be foundat a transcriptomic level. We thenanalysed tumors and their stromas, and have found two sub-types of stromas and two sub-types of tumors. These wereindinstinctly defined by RNAseq-based transcriptomics, or DNA methylation. We also studied response to treatments administered alone or incombination to routine chemotherapies. All these results are encouraging, but not yetapplicable in clinical pratice. We are now developing the PDAC Biopsy DerivedPancreatic Cancer Organoids (BDPCO): BDPCO culture represents an excellent source of “exvivo” material. Unlike PDX, which take many months to grow, BDPCO allow us to obtainexploitable material rapidly useful for clinical application. We are convinced that in the near future, the treatment ofpancreatic cancers will be preceded by an extensive molecular characterization of cancercells in order to select the most appropriate treatments.

Dans le cadre de cette thèse, nous nous intéressons au problème général de la gestion et de la découverte de compétences dans des environnements hétérogènes. Nous avons étendu un langage de Logique de Description pour permettre la description et la gestion de compétences. Nos principaux apports sont :<br />1. définition d'un langage de la description de compétences ALNr+ , fondé sur les logiques de description, pour supporter de la gestion de compétence et les services d'inférence associés;<br />2. définition d'un algorithme de recherche de compétences dont la caractéristique est, en cas d'échec dans la recherche d'une réponse « exacte », d'essayer de déterminer des réponses composées, i.e. de trouver des individus dont la complémentarité des compétences satisfait la recherche ; <br />3. conception d'un système de médiation fédéré pour la validation expérimentale de nos propositions. Ce système a la particularité de prendre en compte les situations où les représentations des compétences sont distribuées et homogènes (i.e. les descriptions des capacités sont exprimés dans un langage de description unique) aussi bien qu'hétérogènes (i.e. les descriptions des capacités sont exprimés dans des langages de description différents).

Le sujet de la thèse est situé à la confluence du IP multicast et des environnements virtuelles. La thèse présente l'élaboration, l'implémentation et les expérimentations d'une architecture de communication pour une application d'environnement virtuel à grande échelle. Le but de cette architecture est de permettre à un grand nombre de participants, situés dans un monde virtuel, de communiquer entre eux (chaque participant communique seulement avec ses voisins), à travers différent s flux de données (vidéo, audio, texte). Dans la conception de cette architecture nous avons considéré les objectifs suivants : minimiser le trafic dans le réseau, permettre à un très grand nombre de participants d'être connectés simultanément dans le inonde virtuel, accepter des participants avec des capacités très différentes, donner à chacun d'entre eux la possibilité de Communiquer selon ses capacités et de prendre en compte les contraintes des temps réel spécifique à des flux multimédia. Nous utilisons le multipoint comme moyen de communication de groupe et en particulier les aspects contrôle de congestion afin de réduire le trafic dans le réseau. Un modèle simplifié de multipoint ayant été proposé à l'IETF (le modèle SSM ou Source Spécifique Multicast), nous avons choisi de l'utiliser dans notre architecture, à cause du fait qu'il était mieux adapté pour exprimer les différentes préférences des participants. Pour réaliser la communication dans des mondes virtuels, nous avons défini une architecture composée de deux nivelles de filtrage des données. Au premier niveau de filtrage, le monde virtuel est dynamiquement découpé en zones selon la densité de participants dans le monde. Un participant connait tous les autres participants présents dans sa zone. Au deuxième niveau de filtrage, le participant calcule ses voisins dans le monde virtuel et commence a communiquer avec eux selon leurs Capacités. Un participant peut transmettre des différents flux des données. Chaque flux est envoyé sur un canal SSM différent. Les expériences réalisées ont démontré la faisabilité et les performances de notre architecture comparent aux autres architectures proposées dans la littérature. On a intégré le module de communication proposé dans V-Eye, une application de monde virtuel développée par le projet Planète.

Le point de départ de cette thèse est le constat suivant : les modèles prédictifs de transfert dans les milieux souterrains, souvent basés sur une représentation de type milieu poreux homogène, ne sont pas adaptés aux milieux naturels, qui sont caractérisés au contraire par une forte hétérogénéité des vitesses écoulement à toutes les échelles. La grande incertitude qui existe actuellement sur la prédiction des transferts et des temps de résidence dans ces systèmes ne provient pas seulement de l'incertitude sur la paramétrisation des modèles mais également de l'incertitude sur leur formulation même, liée aux hypothèses effectuées sur la représentation des distributions de vitesses d'écoulement. Pour aborder ce problème, les objectifs principaux de cette thèse étaient, d'une part de développer des méthodes de mesure in situ adaptées à la caractérisation de l'hétérogénéité des écoulements et de leur organisation, et d'autre part de mener une étude théorique sur la représentation de l'organisation des écoulements dans les modèles prédictifs. Cette thèse a été effectuée dans le cadre des projets européens SALTRANS (2000-2004) et ALIANCE (2001-2005) et du réseau national de sites hydrogéologiques de l'Observatoire de Recherche en Environnement H+.<br />Trois résultats principaux ont été obtenus. (1) Nous avons tout d'abord apporté une démonstration du caractère fractal des écoulements dans les aquifères fracturés à partir de tests hydrauliques. Cette approche permet de définir un modèle équivalent permettant de rendre compte du comportement hydraulique moyen d'un site naturel sur une large gamme d'échelles de temps et d'espace. (2) Du point de vue de la caractérisation expérimentale de la variabilité des vitesses d'écoulement, nous avons mis en oeuvre des méthodes de mesure de vitesse d'écoulement en forage, en collaboration avec Frederick Paillet (University du Maine, USA). Nous avons proposé et testé une méthode d'inversion de ces mesures permettant d'imager les chemins d'écoulement et de quantifier leurs propriétés hydrauliques à différentes échelles sur les sites naturels. (3) Enfin, à partir d'une étude numérique destinée à simuler les écoulements et le transport de soluté dans des champs de perméabilité hétérogènes, nous avons proposé une nouvelle méthode permettant de quantifier l'organisation des écoulements. Les résultats obtenus concernant l'analyse détaillée de la structure de corrélation du champ de vitesse permettent de mettre en question les hypothèses utilisées dans les modèles de transport de solutés, en vue de progresser vers une représentation plus réaliste des distributions de vitesse dans ces modèles.

. La gestion extensive des prairies constitue une alternative à labandon de certaines surfaces mais conduit à une hétérogénéité spatio-temporelle en quantité et en qualité du couvert. Notre objectif était de déterminer comment le comportement de lanimal et la dynamique du couvert végétal expliquent le développement et lorganisation spatiale de cette hétérogénéité au cours de la saison de pâturage. Le développement de lhétérogénéité du couvert végétal sur deux parcelles de dactyle pâturée en continu par des brebis, lune avec un chargement fort et lautre avec un chargement faible, a été mis en relation avec lingestion et le comportement alimentaire et spatial des animaux (essai 1). Ceux-ci ont adapté leur comportement aux échelles des bouchées, des stations alimentaires et des déplacements entre patches en vue de maximiser la qualité de lingéré. A partir de lépiaison leur mode de déplacement na plus été aléatoire et sest organisé autour dune échelle charnière de 5 mètres. Sur la parcelle peu chargée, ce comportement sest traduit dès la floraison par lémergence dune rétroaction positive conduisant au pâturage répété des zones de meilleure qualité. La variabilité du couvert sest organisée en macro et en micro-hétérogénéité sans quune échelle particulière dorganisation spatiale puisse être identifiée. Nous avons analysé le rôle de la sévérité et de la fréquence de pâturage sur la différenciation des couverts végétaux et sur lévolution des préférences des brebis entre ceux-ci (essai 2). Dans la gamme de situation étudiée, la différenciation des couverts a résulté principalement de la pression de pâturage globale. Les préférences des animaux ont été expliquées par labondance relative en limbes verts des couverts végétaux et par la fréquence de pâturage. Ces résultats sont discutés selon une perspective temporelle, une perspective spatiale, et par rapport à des modèles théoriques de développement de lhétérogénéité.

Cette thèse a pour cadre les communications dans les machines paral lèles dans une optique de calcul haute-performance. Les évolutions du matériel ont rendu nécessaire les adaptations des logiciels destinés à exploiter les machines parallèles. En effet, les architectures de type ``grappes'' sont maintenant très répandues et l'apparition des grilles de calcul complique encore plus la situation car l'obtention des hautes performances passe par une exploitation des différents réseaux rapides disponibles et une prise en compte de la hiérarchie intrinsèque des configurations considérées. Au niveau applicatif, de nouvelles exigences émergent comme la dynamicité. Or, ces aspects sont trop souvent partiellement traités, en particulier dans les implémentations du standard de programmation par passage de messages MPI. Les solutions existantes se concentrent sur la hiérarchie et l'hétérogénéité ou la dynamicité, exceptionnellement les deux. En ce qui concerne les premiers aspects, des simplifications conduisent à une exploitation suboptimale du matériel potentiellement disponible. Nous avons analysé des implémentations existantes de MPI et avons proposé une architecture répondant aux besoins formulés. Cette architecture repose sur une for te interaction entre communications et processus légers et son c\oe ur est constitué par un moteur de progression des communications qui permet d'améliorer substantiellement les mécanismes existants. Les deux éléments logiciels fondamentaux sont une bibliothèque de processus légers (Marcel) ainsi qu'une couche générique de communication (Madeleine). L'implémentation de cette architecture a débouché sur le logiciel MPICH-Madeleine, utilisé ou évalué par plusieurs équipes et projets de recherche en France comme à l'étranger. L'évalution des performances (comparaisons avec Madeleine, mesures des opérations point-à-point, noyaux applicatifs) menée avec plusieurs réseaux haut-débit sur des grappes homogènes de machines multi-processeurs et les comparaisons avec MPICH-G2 ou PACX-MPI en environnement hétérogène démontrent que MPICH-Madeleine atteint des résultats de niveau similaire voire supérieur à ceux d'implémentations spécialisées de MPI.

La région de l'Epire du XIIIème au XVème siècle est étudiée sous plusieurs aspects liés aux thèmes de l'autonomie et de l'hétérogénéité qui ont marqué l'histoire de la région durant la période concernée.Tout d'abord, le bilan de l'historiographie politique montre l'agitation de cette période intercalée entre les longues périodes de stabilité que sont la période byzantine en amont et la période ottomane en aval. Les trois siècles étudiés ont en effet vu se succéder la Quatrième croisade (1204), les règnes de la dynastie des Comnènes (1205-1318), puis de la branche de Céphalonie (1318-1340), l'invasion serbe et les migrations albanaises (années 1340-1350), l'expansion de Carlo Ier Tocco (début XVème siècle) et enfin la conquête progressive par les Ottomans de 1418 à 1502.Ensuite, l'étude de la géographie historique de la région (territoire, vocabulaire, géographie administrative, politique, ecclésiastique, bâtiments officiels) montre l'interdépendance entre les événements historiques et les conditions géographiques. On observe en effet que l'hétérogénéité du territoire préexistait aux diverses migrations.Enfin, on a cherché à savoir quelles furent les réactions idéologiques aux bouleversements politiques subis par la région. D'une part, on assista à l'émergence d'un modèle politique à la fois en rupture et en continuité avec le modèle politique byzantin traditionnel. D'autre part, les diverses migrations placèrent la problématique ethnique sur le devant de la scène politique. Néanmoins, les clivages ethniques ne furent pas aussi déterminants que les clivages sociaux, politiques et géographiques ; ils ne débouchèrent en tout cas pas sur l'idée anachronique d'État-Nation.

La diaspora bretonne offre un terrain fertile pour questionner la composition des collectifs web 2.0. Nous faisons ici référence aux nouvelles formes de regroupements qui émergent avec le web mais que l'on aborde trop souvent en distinguant les problématiques sociales des problématiques techniques. En recourant aux diasporas, nous décentrons notre regard pour aborder ces collectifs selon un point de vue tout à la fois technique, social et cognitif. Dans ce travail, nous recourrons à la sociologie de la traduction et à la sociologie pragmatique pour construire une méthodologie basée sur l'analyse des traces numériques produites par les collectifs. Après avoir identifié au sein de la diaspora bretonne trois collectifs correspondants à nos critères, nous les avons analysé à l'aide de trois formats, afin d'identifier les médiateurs de différentes natures qui les composent. Nos résultats démontrent que les collectifs web sont des regroupements proliférants et hétérogènes. Loin d'homogénéiser les cultures ou les civilisations, les technologies web favorisent l'exploration et la combinaison. Les collectifs web détiennent une dynamique et un fonctionnement en proche qui favorisent l'innovation

Ce travail concerne l'analyse structurale des liquides associés comme l'eau et les alcools et leur mélanges. Nous sondons par la Dynamique Moléculaire la micro-structure de ces liquides. A partir du calcul des fonctions de corrélations et des facteurs de structures associés, ainsi que d'un parametre d'ordre effectifs, nous proposons une vision consistente de la microhétérogénéité au sein des liquides macroscopiquement homogénes. Cette analyse nous permet de distinguer entre la micro-structure dans les liquides purs associés, de celle de micro-ségrégation dans leurs mélanges binaires, alors que le mécanisme commun est bien la liaison hydrogéne. Celle-ci structure différamment les sites partiels concernés (hydrogéne et oxygéne), tandis que les sites inertes méthyls sont purement désordonnés. Ainsi, la micro-hétérogénéité apparait comme une propriéte universelle des mélanges de liquides associés. Ce type d'ordre local n'appartient pas tout-é-fait la classe du désordre, pas plus qu'é celle de l'ordre global. Il apparait donc comme une nouvelle forme d'ordre et défie nos méthodes pour le mettre en évidence, tant du point de vue expérimental que théorique.

On constate que la majorité des essais de phase III, conduits après des essais de phase II pourtant prometteurs, sont "négatifs", la nouvelle thérapeutique se révélant finalement trop toxique ou insuffisamment efficace. L'hétérogénéité de la population participant aux différentes phases de développement est une explication. Elle induirait une estimation erronée de la toxicité et, par dilution de l'effet traitement, conduirait à arrêter l'évaluation thérapeutique alors que peut être un sous-ensemble de cette population, définie à partir d'une caractéristique particulière, pourrait en bénéficier.Dans cette thèse, nous proposons dans un premier temps une réflexion sur les aspects méthodologiques des essais de phase II qui permettraient d'améliorer l'identification précoce des thérapeutiques toxiques et des populations les plus sensibles et donc de ne planifier des essais de phase III que sur des populations encore mieux ciblées. Dans un second temps, nous présentons une nouvelle méthodologie d'essai de phase II que nous avons développée pour prendre en compte l'hétérogénéité de la population et son intérêt en pratique clinique courante. Avec cette méthode, qui est une extension du plan de Fleming à deux étapes, le développement des médicaments est moins fréquemment arrêté pour la population entière et moins de patients non sensibles à la nouvelle thérapeutique sont exposés à des molécules potentiellement toxiques, durant l'étape 2 de l'essai de phase II ou plus tard lors de l'essai de phase III.