Le syndrome de Usher est une maladie génétique associant surdité congénitale et rétinopathie pigmentaire (RP), auxquelles peuvent s'ajouter des troubles vestibulaires. Les différences phénotypiques, distinguées en 3 types cliniques, s'accompagnent d'une hétérogénéité génétique impliquant au moins 10 gènes. Identifier et caractériser les causes moléculaires grâce aux outils d'analyses génétiques disponibles permet d'améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l'origine des symptômes du syndrome de Usher. Dans ce cadre, nous nous sommes inscrits dans une recherche d'exhaustivité des études moléculaires. Dans un premier temps, nous avons ainsi mis en place l'analyse et défini le spectre mutationnel des gènes minoritairement impliqués dans le type II (GPR98 et DFNB31). Nous avons également développé différents outils, notamment pour l'analyse de variants altérant le mécanisme d'épissage ou touchant les régions promotrices des gènes USH2.Ces travaux permettent d'obtenir un taux de détection des altérations conduisant au syndrome de Usher type 2 de 90 %. Ce taux est maintenant similaire à celui observé pour le type 1, qui constituait jusqu'ici la référence.Nous avons, dans un second temps, développé le séquençage nouvelle génération (NGS) appliqué à l'exome Usher. L'objectif de cette analyse était de tester la faisabilité et l'efficacité de cette approche, en vue de son éventuelle utilisation en diagnostic moléculaire. La définition des critères de qualité et la mise en place de la priorisation des variants ont été réalisées sur un groupe contrôle. L'étude a ensuite été étendue sur une cohorte de patients. Les résultats obtenus montrent qu'une utilisation en diagnostic est possible mais restera dépendante de l'amélioration de la technique du séquençage, de son analyse et des outils bioinformatiques pour interpréter le volume de données ainsi généré. / Usher syndrome is a genetic disorder combining sensorineural hearing loss (HL) and retinitis pigmentosa (RP). Some patients will also exhibit vestibular areflexia (VA). Clinical and genetic heterogeneity is recognized as the 3 clinical subgroups, defined mainly on the degree of HL and VA, can be caused by mutations in one of the 10 known genes. It is important to use all accessible genetic tools to identify and characterize molecular origin in order to improve the knowledge of the physiopathological mechanisms causing Usher Syndrome.In this context, we have developed an exhaustive approach. In a first step, we have implemented the analysis and established the mutational spectrum of the 2 minor USH2 genes (GPR98 and DFNB31). In addition, we have developed several tools, in particular to study variants susceptible to alter splicing or lying in the promoter regions of the USH2 genes.Thanks to this work, the USH2 mutation detection rate has now been raised to 90%, similar to that of USH1.We have then designed a targeted exome of the Usher genes to be sequenced using the GS Junior system (Roche 454). The aim of the study was to test the feasibility of this new technics for a possible transfer to diagnostic facilities. Quality criteria and variant priorization were set up on a control cohort (previously studied in one of the USH gene). The study has then been extended on a patient cohort. Our results indicate that NGS Usher-exome can be used in molecular diagnostics but improvement of the reliability of the sequencing technology, bioinformatics tools and dedicated databases is essential.

Populations often experience environmental conditions that are variable both in space and in time. Understanding the demographic and evolutionary dynamics of populations in such variable environments has very practical implications for conservation biology, pest and pathogen control, management of antibiotic resistance. This thesis is an attempt to study the ecological and evolutionary implications of spatial and temporal variations of the environment.First, I study how spatially heterogeneous and temporally changing conditions influence the demographic dynamics of a genetically uniform population. The growth of the population is enhanced when individuals preferentially accumulate in high quality habitats. Migration between locations facilitates a good arrangement of individuals such that in general, an intermediate rate of migration maximizes the growth rate.Second, I develop a model where the growth rate of individuals depends on the environment but also on their genetic quality, and possibly on the interaction between the environment and the genotype. If the performance of different genotypes tradeoffs across the environments, several genotypes may be maintained locally in the environment that suit them and a pattern of local adaptation emerges. Moreover, I show that adaptation of populations to environmental fluctuations in the environment generates very dynamic changes in the genetic composition that lag behind the environmental change. Adaptation may be facilitated by the influx of migrants coming from other demes.How can we detect such patterns of adaptation in wild or experimental populations? I develop a formal analysis of several experimental and statistical techniques that are used to detect patterns of local and temporal adaptation. I provide recommendations regarding efficient experimental designs and statistical techniques to detect local adaptation. I also develop a new framework for the analysis of patterns of adaptation in time. I illustrate the potential use of this approach using a data set measuring the adaptation of HIV to the immune response of several recently infected patients. / Populations often experience environmental conditions that are variable both in space and in time. Understanding the demographic and evolutionary dynamics of populations in such variable environments has very practical implications for conservation biology, pest and pathogen control, management of antibiotic resistance. This thesis is an attempt to study the ecological and evolutionary implications of spatial and temporal variations of the environment.First, I study how spatially heterogeneous and temporally changing conditions influence the demographic dynamics of a genetically uniform population. The growth of the population is enhanced when individuals preferentially accumulate in high quality habitats. Migration between locations facilitates a good arrangement of individuals such that in general, an intermediate rate of migration maximizes the growth rate.Second, I develop a model where the growth rate of individuals depends on the environment but also on their genetic quality, and possibly on the interaction between the environment and the genotype. If the performance of different genotypes tradeoffs across the environments, several genotypes may be maintained locally in the environment that suit them and a pattern of local adaptation emerges. Moreover, I show that adaptation of populations to environmental fluctuations in the environment generates very dynamic changes in the genetic composition that lag behind the environmental change. Adaptation may be facilitated by the influx of migrants coming from other demes.How can we detect such patterns of adaptation in wild or experimental populations? I develop a formal analysis of several experimental and statistical techniques that are used to detect patterns of local and temporal adaptation. I provide recommendations regarding efficient experimental designs and statistical techniques to detect local adaptation. I also develop a new framework for the analysis of patterns of adaptation in time. I illustrate the potential use of this approach using a data set measuring the adaptation of HIV to the immune response of several recently infected patients.

L'enseignement-apprentissage du lire-écrire demeure une question chaude du point de vue de sa pertinence sociale, comme du point de vue scientifique et pédagogique. Les débats sur la lecture et son apprentissage constituent encore aujourd'hui un sujet d'actualité, aussi bien pour l'opinion publique que pour l'institution et la recherche scientifique d'autant que malgré les avancées conceptuelles dans le domaine de la littératie, 10 à 15% d'élèves sont toujours en difficultés de lecture à l'entrée au collège. Si l'on connaît mieux les démarches d'apprentissage, on en sait peu sur les pratiques professionnelles des enseignants, notamment avec des élèves en difficulté. La compréhension des pratiques professionnelles de professeurs des écoles en situation d'enseignement/apprentissage initial du lire-écrire constitue l'objet de notre recherche. Elle s'inscrit dans le cadre et les questions théoriques développés dans le courant de la didactique professionnelle dont l'objectif principal est d'analyser le travail en vue de la formation et articule les questions théoriques de ce courant avec les concepts de la didactique disciplinaire autour de la notion centrale de situation (professionnelle et didactique), le processus de secondarisation des savoirs étant au cœur de la réflexion. Pour concrétiser cette intention d'intelligibilité des pratiques, nous avons fait le choix d'une méthodologie basée sur l'observation directe et indirecte de situations d'enseignement-apprentissage menées par des experts, des maîtres-formateurs, et par des novices confrontés à la gestion de l'hétérogénéité des élèves et des niveaux scolaires. Nos résultats viennent renforcer les connaissances d'une grammaire générique des pratiques didactiques de l'entrée dans l'écrit par l'identification de structures conceptuelles de situations et de modèles opératifs. Ils permettent aussi de mieux saisir les conflits de métier, les dilemmes, de pointer des éléments d'une professionnalité potentiellement explicatifs des différences d'efficacité/équité tout en questionnant les discours centrés sur la différenciation pédagogique et l'individualisation. Loin de formuler des « bonnes pratiques », ce travail contribue à enrichir la palette des gestes professionnels utiles à un développement professionnel des enseignants et invite à repenser la formation professionnelle des enseignants à partir d'une compréhension des situations intégrant les savoirs nécessaires pour agir et les savoirs nécessaires à l'analyse de l'activité. / Teaching and learning how to read and write remains a burning question from the point of view of its social relevance as from the scientific and educational point of view. Debates on reading and its apprenticeship constitute even today a topical issue for the public opinion as well as for the institution and the scientific research. In spite of conceptual development in the field of literacy, 10 to 15% of pupils still have difficulties in reading when entering secondary school. If we are more informed about procedures of apprenticeship we know little about professional practices, especially with children in difficulties. Therefore the object of our research deals with the understanding of professional practices of initial schoolteachers regarding how to teach to read and write. It is set in the frame and field of professional didactics which develop theoretical issues about the analysis of teacher training and it is combined with the concepts of disciplinary didactics in order to define the key notion of professional and didactic situation, the process of “secondarization” of knowledge being at the core of our thought. To make this intention of intelligibility of practices concrete we opted for a methodology based on direct and indirect observation of teaching/learning situations led by experts, mentors and initial teacher trainees faced to the managing of students' heterogeneity and various levels. Our results add up to the knowledge of a generic grammar of didactic practices in the field of beginning literacy through the identification of conceptual structures of situations and operative patterns. They also allow to better understand conflicts and dilemmas in the profession, to point out the potentially explicit elements of a professional expertise as far as differences of efficiency/equity are concerned while questioning discourse focused on pedagogical differentiation and individualization. Far from suggesting “good practices”, this work contributes to enrich the range of professional gestures which could be useful to the professional development of schoolteachers and to rethink teacher training and teacher competence from an understanding of situations which integrate the knowledge required for action along with the one necessary to analyze activity.

L’évaporation d’eau chargée en sels fait partie des processus de dégradation d’un milieu poreux. Lors de l’évaporation, les sels vont s’accumuler à l’interface liquide-gaz, pouvant aller jusqu’à la cristallisation. Lors de la cristallisation, des contraintes importantes sont exercées sur la matrice solide du milieu poreux, ce qui à terme peut la détériorer.Les travaux présentés ici portent sur l’évaporation d’une solution de NaCl en situation de mèche et se focalisent sur les phénomènes de transport jusqu’à la cristallisation. Nous avons analysé le lien entre le transport de la vapeur, l’écoulement induit dans la solution par l’évaporation, le transport de sel depuis le réservoir de solution saline vers l’interface, et la cristallisation. Plusieurs études expérimentales ont été réalisées pour différentes configurations de mèche. Par ailleurs, nous avons aussi mis en place divers modèles numériques (approche continue 1D et 2D, réseaux de pores 2D et 3D).Une première étude sur une mèche saturée met en évidence l’influence de la cristallisation sur les différents transports. Les cristaux forment un nouveau milieu poreux, favorisant l’évaporation et générant un effet de pompage sur la solution saline. Une deuxième étude sur des mèches saturées a permis d’analyser l’influence de l’évaporation et des propriétés du milieu poreux sur la localisation et le temps d’apparition de la cristallisation. Les expériences montrent une cristallisation discrète à la surface des mèches, se formant préférentiellement dans les zones où l’évaporation est la plus intense. Dans le cas des milieux hétérogènes, la localisation de la cristallisation dépend des propriétés des milieux poreux formant les mèches (porosité et perméabilité).Finalement, la situation d’évaporation en milieu partiellement saturé est étudiée et montre aussi une cristallisation discrète. Nous avons constaté qu’une approche continue classique ne permet pas de prédire correctement la cristallisation en raison des hétérogénéités des fronts. Pour palier ce manque, des modèles de réseaux de pores ont été développés. Les résultats obtenus indiquent que pour une évaporation insuffisante, la cristallisation n’a jamais lieu à l’interface. Lorsque l’évaporation augmente, la proportion de fronts amenant à la cristallisation augmente. Lorsque l’évaporation devient suffisamment intense, la totalité des fronts atteignent la cristallisation. Les zones de cristallisation préférentielles le long des fronts sont identifiées et caractérisées. / The evaporation of water with dissolved salt is a main source of degradation of porousmedia. As water evaporates, dissolved salts accumulate under the liquid-gas interface, possibly reaching crystallization. As crystals grow, stresses can be generated andmay deteriorate pore walls. In this context, our study focuses onNaCl transport and crystallization processwhich result from evaporation inside or at the surface of the porousmedium. The link between vapour transport, brine flow, salt transport and crystallization, is studied with both experiments and numerical simulations (continuummodels and pore network models). A firstwork on saturatedwicks shows howthe growth of efflorescences affects the different transports occurring during evaporation. Efflorescences create a new porous medium which increases evaporation, and consequently salt transport through the wick, generating a "pumping effect". The influences of evaporation rate distributions and porous medium properties on crystallization are also analysed. Results showthat crystallization occurs in a discrete way over the surface of the saturated wicks, due to the porous medium disorder. In addition, it is found that efflorescences tend to grow preferentially in strong evaporating areas. For heterogeneousmedia, results show that crystallization occurs over the less permeable and the less porousmedium. A study of evaporation inside partially saturatedwicks also indicates discrete crystallization at the front. Classic continuum models can not predict accurately the crystallization over this kind of heterogeneous interface. Pore network models are more suitable to simulate transports with these large scale heterogeneities. Results show that depending on the global evaporation rate at the front, crystallization never occurs, may occur with a certain probability or always occurs. The relation between fronts structures, evaporation rate distribution and transports in the liquid phase, is analysed in order to understand and predict crystallization localization. These crystallization spots are then identified and characterized.

L'éducation est un investissement qui trouve son rendement sur le marché du travail.Cependant, les frictions à l'œuvre sur ce marché affectent aussi bien le niveau que la nature des investissements éducatifs. Dans le même temps, les compétences acquises lors de la scolarité conditionnent le design des institutions du marché du travail.Nous proposons trois chapitres qui examinent chacun une question particulière.Le premier présente un modèle de mismatch sur le marché du travail où le degré d'inadéquation entre travailleurs et emplois est endogène : il dépend des efforts éducatifs (qui réduisent le mismatch) et des investissements technologiques (qui l'augmentent). Nous examinons l'impact de l'incertitude concernant le futur partenaire de travail, de l'hétérogénéité des travailleurs vis-à-vis de leur capacité scolaire, et de l'aversion au risque.Le deuxième construit un modèle d'appariement avec spécialistes et généralistes dans lequel la proportion de spécialistes est endogène. La nature du capital humain détermine le nombre de files d'attentes dans lequel le travailleur peut prospecter ainsi que son rang dans chacune d'elles. L'éducation véhicule plusieurs externalités : les spécialistes favorisent la création d'emplois dans chaque secteur ; les généralistes améliorent l'efficience de la technologie d'appariement mais aggravent le problème de coordination des firmes. Nous calibrons le modèle sur données agrégées pour 20 pays de l'OCDE. L'auto-sélection s'avère toujours inefficace : taxer la formation professionnelle pourrait réduire le taux de chômage de plus d'un point de pourcentage.Le troisième étudie le design de l'assurance chômage dans un contexte où les travailleurs diffèrent quant à la nature de leur capital humain. Nous montrons que selon le scénario retenu pour la gestion de la caisse d'assurance, la proportion de spécialistes peut conduire à diminuer ou accroître le taux de remplacement de l'indemnité chômage optimale. / Education is an investment that has its return on the labor market. However, frictions at work in this market affect both the level and the nature of educational investments. At the same time, the skills gained during schooling time determine the design of labor market institutions.This thesis is made of three chapters examining, each of them examines a particular issue.The first one presents a mismatch model on labor market where the efficiency of the assignment mechanism is endogenous: it depends on educational efforts (which reduce the mismatch) and on technological investments (which increases it). We examine the impact of uncertainty regarding the future work associate, of the worker's heterogeneity toward scholastic ability, and of risk aversion.In the second one we build a two-sector matching model with generalists and specialists, in which the proportion of specialists is endogenous. The nature of human capital determines the number of job queues in which worker can candidates as well as its rank in each of them. Self-selection in education type leads to three main externalities: specialists enhance job creation in each sector; generalists improve the efficiency of the matching technology, but nevertheless exacerbate firm's coordination problems. We calibrate the model on aggregate data for 20 OECD countries. Self-selection is always inefficient: taxing vocational education, to reduce the proportion of specialists down the efficient level, could reduce unemployment rates by more than one point of percentage.The third one studies the unemployment insurance scheme in a context where workers have different kind of human capital. We show that, depending on the scenario chosen for the management of the insurance fund, the proportion of individuals with specific human capital can lead either to a decrease or to an increase of the replacement rate of the optimal unemployment benefit.

Cette recherche propose, grâce aux outils de la sociolinguistique, de l’analyse du discours, et de l’anthropologie, d’interroger la validité et de déconstruire la pertinence discursive de la notion d’identité ethnique qui est promue dans les discours socio-politiques burkinabè, à partir d’une enquête ethnographique réalisée auprès de deux familles, l’une se présentant à moi comme bisa, l’autre comme mossi. Elle montre comment l’identité mobilisée par les sujets parlants est sans cesse déconstruite, reconstruite et renégociée dans l’interaction, ce qui me permet de mettre en cause la notion d’identité des sujets parlants, afin d’étudier plutôt les multiples processus d’identification. En questionnant la manière dont ces identifications mouvantes et fluctuantes se construisent dans le discours en fonction de stratégies interactionnelles de rapprochement ou d’éloignement du sujet parlant par rapport à l’interlocuteur, des questions de pouvoir sous-jacentes aux interactions, et de l’historicité des discours mobilisés, l’étude met en évidence le fait que ces différentes constructions se manifestent dans la fluctuation des opérations de mises en frontières, la renégociation des catégories discursives, et le réagencement des positionnements subjectifs ; et me conduit à redéfinir les conditions méthodologiques et épistémologiques de l’analyse des discours de mise en frontières en tant qu’ils font émerger la fluctuation permanente dans les positionnements sociaux et subjectifs. / This research means to question the discursive validity of ethnic identity that is promoted in Burkinabe sociopolitical discourses, with sociolinguistic, discourse analysis and anthropological methods. I realized for this purpose an ethnographic investigation within two families, one presented as Bisa, the other as Mossi. It shows how speaking subjects rebuild and renegotiate their identity in the interaction, which allows me to question this notion of identity and study multiple identification processes instead. Considering the way these fluctuating identifications appear in the discourse according to interactional strategies, power issues, and historicity of solicited discourses, displays that theses constructions emerge in the fluctuation of discursive boundaries, the renegotiation of discursive categories, and the reconstruction of subjective positioning. This leads me to a redefinition of methodological and epistemological conditions of the analysis of discourses that create boundaries, as long as they enable the emergence of permanent fluctuation in social and subjective positioning.

Face à l’effet des changements d’utilisations de sol sur la dispersion des espèces, des actions ont récemment été menées au niveau des régions françaises pour favoriser et maintenir la connectivité. L’objectif de cette étude a donc été de quantifier la connectivité chez une espèce modèle menacée en Europe occidentale : la vipère péliade (V. berus). Ses mœurs discrètes ont nécessité pour mesurer sa dispersion d’utiliser une approche indirecte basée sur l’individu et des outils moléculaire. Ainsi, les flux de gènes de V. berus ont été analysés à fine échelle spatiale (10 × 7 km²) sur un site d’étude (A0) constitué de deux secteurs paysagers contrastés (A1/A2), à la fois par l’utilisation des sols et leur stabilité temporelle (instable/stable). La différenciation génétique sur A0 est faible et surtout associée à un fort patron d’isolement par la distance (IBD). La dispersion est donc limitée spatialement chez V. berus (dispersion natale ≤ 500 m) et liée aux mâles à l’âge adulte. De plus, les flux de gènes sont aussi expliqués par l’hétérogénéité du paysage : (i) par les prairies (A0), l’urbanisation (A1) les pelouses et boisements (A2), (ii) particulièrement à 300 m autour des individus parmi les étendues spatiales testées (100-500 m) et (iii) plus par l’agencement spatial que le type et la quantité des taches d’habitats. Ces résultats innovants contribuent à (i) la réflexion sur la stratégie de conservation pour V. berus et (ii) souligner la diversité des facteurs à considérer dans l’étude et le maintien de la connectivité à une plus vaste échelle spatiale (patrons et processus de dispersion, échelles spatio-temporelles). / Face to the impact of land-use changes on species dispersal, decisions were recently conducted at French regional scale to favour and to maintain connectivity. The aim of this work was to quantified connectivity for a model species threatened in Western Europe : the common European adder (V. berus). Its secretive behaviour required to use an indirect and individual-based approach to measure its dispersal thanks to molecular techniques. Thus, V berus gene flow were analysed at fine spatial scale (10 × 7 km²) on a study site (A0) made up of two sub-areas with contrasting landscapes (A1/A2), both by land use and their temporal stability (instable/stable). Genetic differentiation on A0 is weak and mainly associated with a strong isolation-by-distance (IBD) pattern. Dispersal is therefore spatially limited in V. berus (natal dispersal ≤ 500m) and related to males concerning adults. Moreover, gene flow is also influenced by landscape heterogeneity : (i) by meadow (A0), urbanisation (A1) and dry grassland and forests (A2), (ii) particularly at 300m around individuals among spatial extent tested (10-500m) and (iii) more by the spatial configuration than the type and quantity of habitat patches. These innovative results contribute to (i) reflection about conservation strategies for V. Berus et (ii) underly the diversity of factors to consider in studying and maintaining connectivity at a more large spatial scale (dispersal pattern and process, spatio-temporal scales).

Les individus varient en termes de taux de survie et de taux de reproduction. Les variations de ces taux vitaux peuvent être reliées aux caractéristiques des individus tel que la masse et l’âge. Des modèles démographiques ont été développé pour prendre en compte ces variations dans les populations naturelles et permettre de faire des prédictions pour gérer les populations naturelles. Cependant, la quantité de données démographiques nécessaire pour construire ces modèles n’est pas disponible dans toutes les populations. Pour surmonter ce problème, j’ai pendant ma thèse décrit les patrons généraux des relations reliant l’âge et la masse aux taux vitaux chez les mammifères et les oiseaux. En utilisant les données de la littérature, j’ai pu décrire les patrons généraux de ces relations et mis en évidence les facteurs biologiques pouvant expliquer les variations de ces relations entre les espèces et les populations. Dans un premier temps je me suis concentrer sur le lien entre la masse des individus et leurs taux vitaux. J’ai montré un effet positif de la masse des jeunes sur la survie des jeunes. J’ai ensuite mis évidence l’effet des différentes causes de mortalité sur cette relation avec par exemple un effet négatif de la prédation sur l’intensité de cette relation. J’ai ensuite montré un effet positif de la masse de la mère sur la masse du jeune et enfin que la probabilité de reproduction d’une femelle est impactée positivement par sa masse. Dans une seconde partie, je me suis concentré sur le lien entre l’âge et la survie chez les mammifères. Pour décrire ce lien, nous avons construit une base de données MALDDABA compilant les relations reliant l’âge aux taux vitaux chez les populations naturelles de mammifères que nous avons extraits de tables de vie issues de la littérature. En utilisant ces données, nous avons démontré que les femelles vivent en moyenne plus longtemps que les mâles chez les mammifères en milieu naturelles. J’ai enfin décrit les avantages at les inconvénients des différentes métriques de longévité et proposé de nouvelles méthodes pour décrire la relation entre l’âge et le taux de mortalité. Avec cette thèse, je mets en avant l’utilisation des approches comparatives pour mieux comprendre quels sont les facteurs qui influence la dynamique des populations naturelles / Individuals varies in terms of survival and reproduction. Most of those variations in vital rates can be linked to individual characteristics such as age or body mass. Demographic models were developed to make prediction on those trait-structured populations and are now often used to manage wild populations. However, the amount of data needed to perform those models is not available for every populations. To overcome this issue, I tried in my thesis to assess the general patterns for the relationships linking age and body mass to the vital rates in birds and mammals. By comparing relationship extracted in the literature, I was then able to assess the general effect of body or age on vital rates as well as the biological factor explaining the variation of those relationships between species and populations. I first assess how body mass influence vital rates in birds and mammals. I demonstrated the positive effect of offspring body mass on offspring survival and showed how the relative importance of each causes of mortality influence this relationship, with for instance a negative effect of the predation rate on the intensity of the relationship. I also showed that mother body mass is positively related to offspring body mass and that heavier mother are also more likely to reproduce. On a second part I focused on describing the relationship between age and survival for mammals. We built a database MALDDABA compiling all relationships linking vital rates to age for wild mammals from life tables reported in the literature. Using life table data compiled in the database I was able to demonstrate that females live on average longer than males in wild populations of mammals. I then critically assess the metrics of longevity and provide new insight to describe the relationship between mortality and age. With my thesis I provided new views on the uses of comparative approach to highlight the major factors influencing the population dynamic in the wild

On constate que la majorité des essais de phase III, conduits après des essais de phase II pourtant prometteurs, sont “négatifs”, la nouvelle thérapeutique se révélant finalement trop toxique ou insuffisamment efficace. L’hétérogénéité de la population participant aux différentes phases de développement est une explication. Elle induirait une estimation erronée de la toxicité et, par dilution de l’effet traitement, conduirait à arrêter l’évaluation thérapeutique alors que peut être un sous-ensemble de cette population, définie à partir d’une caractéristique particulière, pourrait en bénéficier.Dans cette thèse, nous proposons dans un premier temps une réflexion sur les aspects méthodologiques des essais de phase II qui permettraient d’améliorer l’identification précoce des thérapeutiques toxiques et des populations les plus sensibles et donc de ne planifier des essais de phase III que sur des populations encore mieux ciblées. Dans un second temps, nous présentons une nouvelle méthodologie d’essai de phase II que nous avons développée pour prendre en compte l’hétérogénéité de la population et son intérêt en pratique clinique courante. Avec cette méthode, qui est une extension du plan de Fleming à deux étapes, le développement des médicaments est moins fréquemment arrêté pour la population entière et moins de patients non sensibles à la nouvelle thérapeutique sont exposés à des molécules potentiellement toxiques, durant l’étape 2 de l’essai de phase II ou plus tard lors de l’essai de phase III. / The majority of phase III clinical trials, despite being conducted after promising phase II trials, are "negative," with the new therapy determined in the end to be too toxic or insufficiently efficacious. One explanation is the heterogeneity of the populations participating in various phases of development, which results in an erroneous estimation of the toxicity and thus a diluted therapeutic effect. This may lead to termination of evaluation of a therapy, even if a sub-population, defined by a particular characteristic, may stand to benefit from it. In this thesis, we propose a close examination of the methodological aspects of phase II trials which would permit improved early identification of toxic therapies and of responsive populations, so that phase III trials may be designed only with the best targeted populations in mind. We present as well a new phase II clinical trial methodology which we have developed to take into account trial population heterogeneity and its importance in current clinical practice. With this method, drug development is less often stopped for the entire phase II population and less non sensitive patients are exposed to toxic drugs in the second part of phase II trials, and next in phase III trials.

Les facteurs qui régissent l'intensité et la répartition de la recharge naturelle et artificielle dans les aquifères cristallins altérés et fracturés sont mal connus. Ce sont cependant les caractéristiques déterminantes de ce type de roche—ces roches sont très hétérogènes—qui rendent difficile l’estimation des flux dans ces milieux ainsi que des propriétés hydrauliques qui les contrôlent. La première partie de ce manuscrit fournit un état des connaissances sur la recharge des eaux souterraines et ses méthodes d’estimation, permettant de comprendre les défis scientifiques et sociétaux abordés dans cette thèse. La deuxième partie présente les travaux numériques et expérimentaux menés pour approfondir notre compréhension de la dynamique des flux d’eaux souterraines dans ces milieux hétérogènes à plusieurs échelles. Le premier axe de recherche porte sur les processus de recharge naturelle à l’échelle du bassin versant. La recharge diffuse a été modélisée avec un modèle physique simple d’infiltration et comparée à des estimations préalables de recharge totale. Nos résultats illustrent la forte dépendance de la recharge aux précipitations et à l’irrigation, et l’importance de la recharge focalisée. Les facteurs responsables de la distribution spatiale de la recharge sont aussi étudiés. Le deuxième axe est basé sur le suivi de la mise en eau d’un bassin de recharge artificielle dans un site hautement monitoré et bien équipé. Ces observations ont été interprétées avec des modèles analytiques et numériques. Ces modèles ont mis en évidence l’existence de flux préférentiels horizontaux, mais aussi d’une compartimentation latérale qui entrave la propagation des intrants de recharge. / The factors governing the intensity and distribution of natural and artificial recharge in weathered and fractured crystalline aquifers are poorly understood. However, it is the defining characteristics of this type of rock—these rocks are very heterogeneous—that make the estimation of fluxes and the hydraulic properties controlling them difficult. The first of its two parts provides the theoretical framework on groundwater recharge processes and its estimation methods for comprehending the scientific and societal challenges discussed in this thesis. The second part presents the numerical and experimental work carried out to deepen our understanding of the dynamics of groundwater flows in these heterogeneous underground environments at several scales. The first line of research focuses on natural recharge processes at the watershed scale. Diffuse recharge was modeled with a simple physical infiltration model and compared to previous estimates of total recharge. Our results highlight the strong dependence of recharge on rainfall and irrigation, and the importance of focused recharge. The factors responsible for the spatial distribution of recharge are also studied. The second axis is based on the monitoring of the filling of an artificial recharge basin at a highly monitored and well-equipped site. These observations were interpreted with analytical and numerical models to improve our knowledge of flow dynamics in fractured crystalline rocks at the medium scale. These models illustrated the existence of preferential horizontal flows, but also of a lateral compartmentalization that hinders the propagation of recharge inputs.