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Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2012-10-22T02:27:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 221379.pdf: 1288221 bytes, checksum: b91bf64f2f605580822b4ed3179e9642 (MD5)

A habenula lateral (LHb) inibe neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo através de um nodo GABAérgico no tegmento mesopontino, o núcleo tegmental rostromedial (RMTg). Ambos a LHb e o RMTg também projetam para o núcleo dorsal da rafe (DR). A organização das projeções da LHb e do RMTg para o DR foi investigada através de injeções de um traçador anterógrado na LHb ou no RMTg e confirmada com injeções de traçadores retrógrados. Para identificar o fenótipo neuroquímico das projeções RMTg-DR, combinamos a hibridização in situ para mRNA de GAD67 com a detecção imunoistoquímica de traçadores retrógrados injetados no DR. Caracterizamos as subdivisões-alvo das projeções RMTg-DR através de dupla-imunofluorescência para o traçador anterógrado injetado no RMTg e serotonina ou o transportador vesicular de glutamato do tipo 3. Detectamos uma projeção focal direta da divisão medial da LHb para a parte caudal do DR. Em contraste, projeções GABAérgicas robustas do RMTg foram direcionadas para uma subdivisão central do DR enriquecida em neurônios presumidamente glutamatérgicos. / The lateral habenula (LHb) inhibits mesencephalic dopamine neurons through a mesopontine GABAergic node, the rostromedial tegmental nucleus (RMTg). Both LHb and RMTg also project to the dorsal raphe nucleus (DR). The organization of LHb and RMTg projections to the DR was investigated using anterograde tracer injections into the LHb or RMTg and confirmed with retrograde tracer injections. To identify the neurochemical phenotype of RMTg-DR projections, we associated in situ hybridization for GAD67 mRNA with immunohistochemical detection of retrograde tracers deposited in the DR. DR target regions of RMTg projections were characterized using double-imunofluorescence techniques for the anterograde tracer deposited into the RMTg and either serotonin or the type 3 vesicular glutamate transporter. We detected a focal direct projection from the medial LHb division to the caudal DR. In contrast the RMTg emits robust GABAergic projections to a central DR subdivision rich in presumptive glutamatergic neurons.

A habenula lateral (LHb) inibe neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo através de um nodo GABAérgico no tegmento mesopontino, o núcleo tegmental rostromedial (RMTg). Ambos a LHb e o RMTg também projetam para o núcleo dorsal da rafe (DR). A organização das projeções da LHb e do RMTg para o DR foi investigada através de injeções de um traçador anterógrado na LHb ou no RMTg e confirmada com injeções de traçadores retrógrados. Para identificar o fenótipo neuroquímico das projeções RMTg-DR, combinamos a hibridização in situ para mRNA de GAD67 com a detecção imunoistoquímica de traçadores retrógrados injetados no DR. Caracterizamos as subdivisões-alvo das projeções RMTg-DR através de dupla-imunofluorescência para o traçador anterógrado injetado no RMTg e serotonina ou o transportador vesicular de glutamato do tipo 3. Detectamos uma projeção focal direta da divisão medial da LHb para a parte caudal do DR. Em contraste, projeções GABAérgicas robustas do RMTg foram direcionadas para uma subdivisão central do DR enriquecida em neurônios presumidamente glutamatérgicos. / The lateral habenula (LHb) inhibits mesencephalic dopamine neurons through a mesopontine GABAergic node, the rostromedial tegmental nucleus (RMTg). Both LHb and RMTg also project to the dorsal raphe nucleus (DR). The organization of LHb and RMTg projections to the DR was investigated using anterograde tracer injections into the LHb or RMTg and confirmed with retrograde tracer injections. To identify the neurochemical phenotype of RMTg-DR projections, we associated in situ hybridization for GAD67 mRNA with immunohistochemical detection of retrograde tracers deposited in the DR. DR target regions of RMTg projections were characterized using double-imunofluorescence techniques for the anterograde tracer deposited into the RMTg and either serotonin or the type 3 vesicular glutamate transporter. We detected a focal direct projection from the medial LHb division to the caudal DR. In contrast the RMTg emits robust GABAergic projections to a central DR subdivision rich in presumptive glutamatergic neurons.

Stroke is the third leading cause of death and the primary cause of adult long-term disability in Canada. Despite advances in rehabilitation research, stroke survivors experience an unusually high incidence of depressive symptoms which undermine recovery outcomes by reducing patient motivation levels. Human and animal studies have linked the incidence of post-stroke depression and the extent of prefrontal cortex (PFC) damage. The PFC and the lateral habenula (LHb) are limbic structures that are strongly connected to the serotonergic dorsal raphe nucleus (DRN), a key neuronal hub for mood regulation. We hypothesized that PFC stroke produces a depressive phenotype by triggering maladaptive reorganization in mood-related networks. We used viral and optogenetic strategies to functionally characterize PFC and LHb projections to DRN. Moreover, we found that PFC stroke causes a time-dependent remodeling of LHb inputs to DRN 5-HT neurons which results in altered postsynaptic glutamate receptor number and subunit composition. This remodeling likely reflects a homeostatic upregulation of LHb-DRN synapses in response to stroke-induced challenge to network activity. Since these synapses encode stress and aversion, potentiation of this pathway could contribute to depressive symptoms following stroke. However, more work will be needed to identify the behavioral and network-level consequences of altered LHb-DRN dynamics. Thus, a deeper understanding of circuit mechanisms implicated in post-stroke depression will provide insights into this disease and open new treatment avenues to improve recovery.

L’habenula, un noyau épithalamique, est située au centre de la voie dorsale diencéphalique. Cette voie relie les structures limbiques et les ganglions de la base aux cellules monoaminergiques du mésencéphale. En particulier, l’habenula latérale (HbL) projette directement aux cellules dopaminergiques et GABAergiques de l’aire tegmentale ventrale (ATV). L’ATV est le site d’origine de la voie mésolimbique dopaminergique, une voie impliquée de façon cruciale dans la manifestation des comportements dirigés. L’importance de cette projection habenulaire pour le comportement demeure encore méconnue. Ainsi, l’objectif de cette étude est d’approfondir notre compréhension du rôle de régulation de l’HbL sur les comportements dépendants de la neurotransmission dopaminergique. MATÉRIEL ET MÉTHODES: Des rats adultes mâles Sprague-Dawley ont été anesthésiés avec de l’isofluorane et installés sur un appareil stéréotaxique. L’acide iboténique, une neurotoxine agoniste des récepteurs glutamatergiques, était infusée bilatéralement dans l’HbL (0,25 μg/0,25 μl/côté). Les rats du groupe contrôle recevaient des infusions NaCl 0,9%. Les rats de l’expérience d’autostimulation intracérébrale (ASIC) étaient aussi implantés d’une électrode monopolaire dans le mésencéphale postérieur. Un groupe de rats était testé pour leur réponse de locomotion à l’amphétamine (0; 0,5 ou 1 mg/kg, intrapéritonéal), dix jours suivant la lésion de l’HbL. La locomotion était mesurée dans des chambres d’activité, chacune équipée de deux faisceaux parallèles infrarouges. Le jour du test, les rats étaient pesés et placés dans la chambre d’activité puis leur activité locomotrice de base était mesurée pendant une heure. Les rats recevaient ensuite une dose d’amphétamine ou le véhicule (NaCl 0,9%) par voie intrapéritonéale et l’activité locomotrice était mesurée pendant deux heures supplémentaires. Un groupe de rats distinct a été utilisé dans l’expérience d’ASIC. Commençant sept jours suivant la lésion, les rats étaient entraînés à appuyer sur un levier afin de s’autoadministrer des stimulations électriques, au cours de sessions quotidiennes. Nous avons ensuite mesuré chacun des taux de réponses d’une série de stimulations aux fréquences décroissantes. À partir d’une courbe réponses-fréquences, le seuil de récompense était inféré par la fréquence de la stimulation nécessaire pour produire une réponse semi-maximale. Les seuils de récompense étaient stabilisés à un niveau similaire pour l’ensemble des rats. Enfin, l’effet sur la récompense de l’amphétamine était testé aux mêmes doses employées pour l’expérience de locomotion. RÉSULTATS: Une lésion neurotoxique de l’HbL n’a pas altéré les niveaux de base de l’activité locomotrice dans chaque groupe. Cependant, une telle lésion a potentialisé l’effet de locomotion de l’amphétamine (1 mg/kg) pendant la première heure suivant son administration, et une tendance similaire était observable pendant la seconde heure. À l’inverse, nous n’avons observé aucune interaction entre une lésion à l’HbL et l’effet amplificateur sur la récompense de l’amphétamine. CONCLUSION: Nos résultats révèlent une importante contribution fonctionnelle de l’HbL à la locomotion induite par l’activation de la voie mésolimbique dopaminergique avec une dose de 1 mg/kg d’amphétamine. À l’opposé, aucun effet sur la récompense n’a été observé. Ces résultats suggèrent que l’activation psychomotrice et l’amplifiation de la récompense produite par l’amphétamine dépendent de substrats dissociables, chacun étant différentiellement sensible à la modulation provenant de l’HbL. / The habenula, an epithalamic nucleus, is centrally located within the dorsal diencephalic conduction system. This dorsal pathway connects the limbic forebrain and basal ganglia to midbrain monoaminergic cell groups intricately involved in the control of behavior. In particular, the lateral habenula (LHb) projects to, among other sites, the ventral tegmental area (VTA). Indeed, recent work has revealed direct LHb innervation of VTA dopamine as well as GABA cells. Little is known, however, about the behavioral relevance of this innervation but this knowledge is of potential importance, since the VTA gives rise to the mesolimbic dopamine pathway, a system critically involved in goal-directed behavior. Our aim here was to begin to understand the contribution of the LHb to dopamine-dependent behaviors. To do this, we produced neurotoxic lesions of the LHb and measured amphetamine-enhanced locomotion and intracranial self-stimulation (ICSS), two behaviors highly sensitive to mesolimbic dopamine neurotransmission. METRIALS AND METHODS: Adult male Sprague-Dawley rats were anesthetised with isoflurane and mounted onto a stereotaxic apparatus. Ibotenic acid, an excitatory neurotoxin at glutamatergic receptors, was infused bilaterally into the LHb (0.25 μg/0.25 μl/side). Sham-lesioned rats received infusions of 0.9% sterile saline. Rats in the ICSS experiment were additionally implanted with a monopolar stimulation electrode in the posterior mesencephalon. One group of rats was tested for their locomotor response to amphetamine (0, 0.5 or 1 mg/kg, i.p.), ten days after LHb lesion. Locomotion was measured in rectangular activity chambers, each equipped with two parallel infrared photobeams. On test day, rats were weighed, placed in the activity chamber and baseline locomotor activity was measured for 1 hour. Rats then received amphetamine or vehicle (0.9% saline) and locomotor activity was measured for 2 more hours. A separate group of rats was used in the ICSS experiment. Beginning seven days post-lesion, rats were trained to press a lever in order to self-administer trains of stimulation pulses. We then measured response rates at each of a series of pulse frequencies during daily sessions. From these response-frequency curves, we obtained estimates of reward thresholds, defined as the pulse frequency necessary for half-maximal responding. Baseline reward thresholds were matched across all rats and once stable, we tested the reward-enhancing effect of amphetamine, at the same doses tested in the locomotion experiment. RESULTS: Neurotoxic lesions of the LHb did not alter baseline locomotor activity in either group. Amphetamine enhanced locomotor activity throughout the entire 2 hour test. Importantly, the locomotor stimulant effect of amphetamine (1 mg/kg) was significantly greater in lesioned rats during the first hour, and a similar tendency was observed during the second hour. On the other hand, we did not observe any difference in amphetamine-induced enhancement of reward between lesioned and sham rats, at any dose or any time post-injection. CONCLUSION: Our findings reveal an important functional contribution of the LHb to dopamine-mediated locomotion. On the other hand, the clear dissociation between the locomotor-stimulant and rewarding effects of amphetamine suggests that the neural substrates mediating these two are dissociable and differentially sensitive to LHb modulation.

La contribution de la neurotransmission dopaminergique dans le noyau accumbens à l’effet de récompense induit par la stimulation électrique du cerveau a été l’objet de plusieurs années de recherche. Cependant, d’autres sites recevant des terminaisons dopaminergiques pourraient contribuer à moduler la récompense dans d’autres régions cérébrales. Parmi elles, on retrouve l’habenula qui reçoit des projections dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale. La contribution de cette voie au phénomène de récompense en général et à l’effet de recompense induit par l’autostimulation intracrânienne est peu connue. Le but de cette recherche était d’étudier la contribution de la dopamine mésohabenulaire à l’effet de recompense induit par la stimulation électrique du raphé dorsal. Des rats ont été implantés d’une bicanule dans l’Hb et d’une électrode dans le raphé dorsal. Le paradigme du déplacement de la courbe a été utilisé pour évaluer les changements dans l’effet de récompense à la suite de l’injection intra-habenulaire d’amphétamine (10-40 μg). À titre de contrôles positifs, des rats ont reçu l’amphétamine dans le core et dans le shell (1-20 μg) du noyau accumbens. Les injections d’amphétamine dans l’habenula n’ont pas changé l’effet de récompense induit par la stimulation électrique. Dans le noyau accumbens, les injections dans le shell et le core provoquent des augmentations dans l’effet de récompense comme il a déjà été démontré. Nos résultats suggèrent que la neurotransmission dopaminergique dans l’habenula latérale ne contribue pas significativement au circuit soutenant l’effet renforçant de la stimulation électrique du cerveau. / The contribution of nucleus accumbens dopamine neurotransmission to reward and reinforcement has been the focus of many years of study. Other terminal sites have received comparatively less research attention, but may be potentially important. One of these sites is the lateral habenula, which receives dopaminergic innervation from cells arising from the ventral tegmental area. Very little is known about the contribution of this pathway to reward in general and to the rewarding effect of electrical brain stimulation in particular. The goal of this study was to study the contribution of mesohabenular dopamine to reward induced by electrical stimulation of the dorsal raphe. Male Sprague-Dawley rats were implanted with bilateral cannulae in the lateral habenula and a stimulation electrode aimed at the dorsal raphe nucleus. Using the curveshift paradigm, we measured the rewarding effect of intra-habenular infusions of amphetamine (10-40 μg). Control rats received amphetamine infusions into nucleus accumbens core or shell subregions (1-20 μg). Our findings show that regardless of concentration, intra-habenular amphetamine did not alter brain stimulation reward. Infusions into the nucleus accumbens enhanced the rewarding effectiveness of the stimulation, as previously shown. Our findings suggest that dopaminergic neurotransmission within the lateral habenula does not contribute significantly to the circuitry that mediates the rewarding effect of electrical brain stimulation.

The CHRNA5/A3/B4 genomic cluster encodes for the alpha5, alpha3 and beta4 subunits of the nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Human genetic studies have revealed a significant association of variants in this genomic region with nicotine dependence. However, the mechanisms through which overexpression of these three subunits may influence smoking-related behaviours is not understood. To gain insight in the possible mechanisms, we used a BAC transgenic mouse model overexpressing this cluster containing the three genes together with their transcriptional regulatory elements. We found that overexpression of the cluster: i) increases sensitivity to the pharmacological effects of nicotine; ii) modifies particular cognitive domains associated to drug addiction and hippocampal neuronal complexity and synaptic plasticity; and iii) shifts the rewarding and aversive properties of nicotine and the manifestation of nicotine-withdrawal syndrome. Our study suggests that the genomic cluster CHRNA5/A3/B4 contributes to genetic vulnerability to nicotine addiction and promotes smoking-related behaviours possibly through hippocampal plasticity changes. / El cluster genòmic CHRNA5/A3/B4 codifica per les subunitats alfa5, alfa3 i beta4 dels receptors d’acetilcolina (nAChRs). Estudis de genètica humana han revelat que variants en aquesta regió genòmica estan significativament associats a la dependencia a nicotina. Malauradament, els mecanismes pels quals la sobreexpressió d’aquestes tres subunitats influencia comportaments relacionats amb el consum de tabac no són del tot coneguts. Per tal d’entendre els possibles mecanismes, hem utilitzat un model de ratolí transgènic que sobreexpressa aquest cluster amb els tres gens i les seus elements de regulació transcripcional. Hem trobat que la sobreexpressió del cluster: i) incrementa la sensibilitat als efectes farmacològics de la nicotina; ii) modifica determinats dominis cognitius associats a l’addicció a droges i la complexitat neuronal i plasticitat sinàpica de l’hipocamp; a més a més iii) canvia les propietats de recompensa i aversió de la nicotina i la manifestació del síndrome d’abstinència. El nostre estudi suggereix que el cluster genòmic CHRNA5/A3/B4 contribueix a la vulnerabilitat genètica a l’adicció a la nicotina i promou comportaments relacionats amb el consum de tabac possiblement a través de canvis de plasticitiat a l’hipocamp.

L’habenula, un noyau épithalamique, est située au centre de la voie dorsale diencéphalique. Cette voie relie les structures limbiques et les ganglions de la base aux cellules monoaminergiques du mésencéphale. En particulier, l’habenula latérale (HbL) projette directement aux cellules dopaminergiques et GABAergiques de l’aire tegmentale ventrale (ATV). L’ATV est le site d’origine de la voie mésolimbique dopaminergique, une voie impliquée de façon cruciale dans la manifestation des comportements dirigés. L’importance de cette projection habenulaire pour le comportement demeure encore méconnue. Ainsi, l’objectif de cette étude est d’approfondir notre compréhension du rôle de régulation de l’HbL sur les comportements dépendants de la neurotransmission dopaminergique. MATÉRIEL ET MÉTHODES: Des rats adultes mâles Sprague-Dawley ont été anesthésiés avec de l’isofluorane et installés sur un appareil stéréotaxique. L’acide iboténique, une neurotoxine agoniste des récepteurs glutamatergiques, était infusée bilatéralement dans l’HbL (0,25 μg/0,25 μl/côté). Les rats du groupe contrôle recevaient des infusions NaCl 0,9%. Les rats de l’expérience d’autostimulation intracérébrale (ASIC) étaient aussi implantés d’une électrode monopolaire dans le mésencéphale postérieur. Un groupe de rats était testé pour leur réponse de locomotion à l’amphétamine (0; 0,5 ou 1 mg/kg, intrapéritonéal), dix jours suivant la lésion de l’HbL. La locomotion était mesurée dans des chambres d’activité, chacune équipée de deux faisceaux parallèles infrarouges. Le jour du test, les rats étaient pesés et placés dans la chambre d’activité puis leur activité locomotrice de base était mesurée pendant une heure. Les rats recevaient ensuite une dose d’amphétamine ou le véhicule (NaCl 0,9%) par voie intrapéritonéale et l’activité locomotrice était mesurée pendant deux heures supplémentaires. Un groupe de rats distinct a été utilisé dans l’expérience d’ASIC. Commençant sept jours suivant la lésion, les rats étaient entraînés à appuyer sur un levier afin de s’autoadministrer des stimulations électriques, au cours de sessions quotidiennes. Nous avons ensuite mesuré chacun des taux de réponses d’une série de stimulations aux fréquences décroissantes. À partir d’une courbe réponses-fréquences, le seuil de récompense était inféré par la fréquence de la stimulation nécessaire pour produire une réponse semi-maximale. Les seuils de récompense étaient stabilisés à un niveau similaire pour l’ensemble des rats. Enfin, l’effet sur la récompense de l’amphétamine était testé aux mêmes doses employées pour l’expérience de locomotion. RÉSULTATS: Une lésion neurotoxique de l’HbL n’a pas altéré les niveaux de base de l’activité locomotrice dans chaque groupe. Cependant, une telle lésion a potentialisé l’effet de locomotion de l’amphétamine (1 mg/kg) pendant la première heure suivant son administration, et une tendance similaire était observable pendant la seconde heure. À l’inverse, nous n’avons observé aucune interaction entre une lésion à l’HbL et l’effet amplificateur sur la récompense de l’amphétamine. CONCLUSION: Nos résultats révèlent une importante contribution fonctionnelle de l’HbL à la locomotion induite par l’activation de la voie mésolimbique dopaminergique avec une dose de 1 mg/kg d’amphétamine. À l’opposé, aucun effet sur la récompense n’a été observé. Ces résultats suggèrent que l’activation psychomotrice et l’amplifiation de la récompense produite par l’amphétamine dépendent de substrats dissociables, chacun étant différentiellement sensible à la modulation provenant de l’HbL. / The habenula, an epithalamic nucleus, is centrally located within the dorsal diencephalic conduction system. This dorsal pathway connects the limbic forebrain and basal ganglia to midbrain monoaminergic cell groups intricately involved in the control of behavior. In particular, the lateral habenula (LHb) projects to, among other sites, the ventral tegmental area (VTA). Indeed, recent work has revealed direct LHb innervation of VTA dopamine as well as GABA cells. Little is known, however, about the behavioral relevance of this innervation but this knowledge is of potential importance, since the VTA gives rise to the mesolimbic dopamine pathway, a system critically involved in goal-directed behavior. Our aim here was to begin to understand the contribution of the LHb to dopamine-dependent behaviors. To do this, we produced neurotoxic lesions of the LHb and measured amphetamine-enhanced locomotion and intracranial self-stimulation (ICSS), two behaviors highly sensitive to mesolimbic dopamine neurotransmission. METRIALS AND METHODS: Adult male Sprague-Dawley rats were anesthetised with isoflurane and mounted onto a stereotaxic apparatus. Ibotenic acid, an excitatory neurotoxin at glutamatergic receptors, was infused bilaterally into the LHb (0.25 μg/0.25 μl/side). Sham-lesioned rats received infusions of 0.9% sterile saline. Rats in the ICSS experiment were additionally implanted with a monopolar stimulation electrode in the posterior mesencephalon. One group of rats was tested for their locomotor response to amphetamine (0, 0.5 or 1 mg/kg, i.p.), ten days after LHb lesion. Locomotion was measured in rectangular activity chambers, each equipped with two parallel infrared photobeams. On test day, rats were weighed, placed in the activity chamber and baseline locomotor activity was measured for 1 hour. Rats then received amphetamine or vehicle (0.9% saline) and locomotor activity was measured for 2 more hours. A separate group of rats was used in the ICSS experiment. Beginning seven days post-lesion, rats were trained to press a lever in order to self-administer trains of stimulation pulses. We then measured response rates at each of a series of pulse frequencies during daily sessions. From these response-frequency curves, we obtained estimates of reward thresholds, defined as the pulse frequency necessary for half-maximal responding. Baseline reward thresholds were matched across all rats and once stable, we tested the reward-enhancing effect of amphetamine, at the same doses tested in the locomotion experiment. RESULTS: Neurotoxic lesions of the LHb did not alter baseline locomotor activity in either group. Amphetamine enhanced locomotor activity throughout the entire 2 hour test. Importantly, the locomotor stimulant effect of amphetamine (1 mg/kg) was significantly greater in lesioned rats during the first hour, and a similar tendency was observed during the second hour. On the other hand, we did not observe any difference in amphetamine-induced enhancement of reward between lesioned and sham rats, at any dose or any time post-injection. CONCLUSION: Our findings reveal an important functional contribution of the LHb to dopamine-mediated locomotion. On the other hand, the clear dissociation between the locomotor-stimulant and rewarding effects of amphetamine suggests that the neural substrates mediating these two are dissociable and differentially sensitive to LHb modulation.

La contribution de la neurotransmission dopaminergique dans le noyau accumbens à l’effet de récompense induit par la stimulation électrique du cerveau a été l’objet de plusieurs années de recherche. Cependant, d’autres sites recevant des terminaisons dopaminergiques pourraient contribuer à moduler la récompense dans d’autres régions cérébrales. Parmi elles, on retrouve l’habenula qui reçoit des projections dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale. La contribution de cette voie au phénomène de récompense en général et à l’effet de recompense induit par l’autostimulation intracrânienne est peu connue. Le but de cette recherche était d’étudier la contribution de la dopamine mésohabenulaire à l’effet de recompense induit par la stimulation électrique du raphé dorsal. Des rats ont été implantés d’une bicanule dans l’Hb et d’une électrode dans le raphé dorsal. Le paradigme du déplacement de la courbe a été utilisé pour évaluer les changements dans l’effet de récompense à la suite de l’injection intra-habenulaire d’amphétamine (10-40 μg). À titre de contrôles positifs, des rats ont reçu l’amphétamine dans le core et dans le shell (1-20 μg) du noyau accumbens. Les injections d’amphétamine dans l’habenula n’ont pas changé l’effet de récompense induit par la stimulation électrique. Dans le noyau accumbens, les injections dans le shell et le core provoquent des augmentations dans l’effet de récompense comme il a déjà été démontré. Nos résultats suggèrent que la neurotransmission dopaminergique dans l’habenula latérale ne contribue pas significativement au circuit soutenant l’effet renforçant de la stimulation électrique du cerveau. / The contribution of nucleus accumbens dopamine neurotransmission to reward and reinforcement has been the focus of many years of study. Other terminal sites have received comparatively less research attention, but may be potentially important. One of these sites is the lateral habenula, which receives dopaminergic innervation from cells arising from the ventral tegmental area. Very little is known about the contribution of this pathway to reward in general and to the rewarding effect of electrical brain stimulation in particular. The goal of this study was to study the contribution of mesohabenular dopamine to reward induced by electrical stimulation of the dorsal raphe. Male Sprague-Dawley rats were implanted with bilateral cannulae in the lateral habenula and a stimulation electrode aimed at the dorsal raphe nucleus. Using the curveshift paradigm, we measured the rewarding effect of intra-habenular infusions of amphetamine (10-40 μg). Control rats received amphetamine infusions into nucleus accumbens core or shell subregions (1-20 μg). Our findings show that regardless of concentration, intra-habenular amphetamine did not alter brain stimulation reward. Infusions into the nucleus accumbens enhanced the rewarding effectiveness of the stimulation, as previously shown. Our findings suggest that dopaminergic neurotransmission within the lateral habenula does not contribute significantly to the circuitry that mediates the rewarding effect of electrical brain stimulation.