Le cancer est aujourd'hui la première cause de mortalité en France, devant les pathologies cardio-vasculaires, si bien qu'il constitue un enjeu de santé publique majeur. Parmi les alternatives thérapeutiques actuellement pratiquées en milieu clinique, on compte l'ensemble des techniques de radiothérapie externe. L'hadronthérapie est une technique émergente de radiothérapie, caractérisée par des propriétés balistiques et biologiques compatibles avec la définition de protocoles cliniques et thérapeutiques hautement conformationnels. La précision balistique, c'est à dire la capacité à irradier un volume cible avec précision repose sur un ensemble de paramètres pouvant être entachés d'incertitudes et dont la quantification n'est pas toujours possible. Aussi, la mise en place de procédures de contrôles de l'irradiation devient indispensable à l'utilisation de cette technique de manière raisonnée et pertinente. Le contrôle balistique peut être réalisé par une technique d'imagerie biomédicale, la Tomographie par Emission de Positons (TEP), qui permet de mesurer la distribution de la radioactivité β+ induite par le faisceau primaire. Les premiers résultats obtenus, tant sur le plan de la simulation que sur celui de l'instrumentation, ont permis de poser les jalons d'une méthodologie de mesure et d'analyse des données compatibles avec cette problématique de mesure en ligne. Des mesures réalisées auprès du centre protonthérapie d'Orsay, un des deux centres d'hadronthérapie français, et du grand accélérateur national d'ions lourds (GANIL) de Caen, ont permis de fournir une preuve de concept et d'initier un chantier visant à concevoir un détecteur suffisamment grand, qui sera exploité dans le cadre de protocoles cliniques déterminés.

La hadronthérapie est une méthode de radiothérapie utilisant des ions (ici le carbone) comme faisceau plutôt que des rayons X plus conventionnels pour le traitement des cancers. Étant donné le parcours spécifique des ions dans la matière, ils permettent de traiter des tumeurs profondes dans des zones délicates telles que le cerveau par exemple. Ceci est complémentaire à tout ce qui existe depuis des dizaines d'années (intervention chirurgicale, rayons X, chimiothérapie). Deux futurs centres de traitement et de recherche (ARCHADE à Caen et ETOILE à Lyon) seront opérationnels en France à partir de 2018 en ce qui concerne ARCHADE afin de profiter des avancées récentes et de poursuivre les recherches sur cette méthode. La perte d'énergie des ions carbone dans la matière suit la loi de Bethe-Bloch, le maximum de dépôt d'énergie se situant dans une zone restreinte appelée " pic de Bragg ". En modulant la position et l'énergie du faisceau, il est possible d'irradier l'ensemble du volume de la tumeur. Cependant, les réactions nucléaires de l'ion carbone dans les tissus entrainent la production de fragments plus légers (H, He, Li etc.) qui déposent leur énergie au-delà du pic de Bragg. Les modèles implémentés dans les codes de simulation couramment utilisés en hadronthérapie (FLUKA, GEANT4 etc.) sont incapables de reproduire en même temps les distributions angulaires des fragments générés ainsi que les distributions en énergie. Le fait de ne pas reproduire fidèlement ce phénomène de fragmentation nuit à la précision des systèmes de planification de traitement utilisés cliniquement. En effet, une mauvaise estimation du processus de fragmentation entraine un biais dans le calcul de la dose déposée dans les cellules saines en arrière du pic de Bragg. Ainsi, afin de mieux contraindre les modèles, deux expériences de mesure de sections efficaces de fragmentation du carbone ont été menées. La première en mai 2011 avec un faisceau à 95MeV/n au GANIL à CAEN avec les collaborateurs du LPC Caen et la seconde en août 2011 avec un faisceau à 400 MeV/n au GSI à Darmstadt, avec la collaboration FIRST. L'expérience E600 étudie la fragmentation des ions du faisceau de carbone à 95 MeV/n dans différentes cibles minces (Au, C, , Ti etc.) correspondant aux différents constituants élémentaires du corps humain. Les différents fragments sont détectés à l'aide de cinq télescopes. Chacun d'eux est constitué de 3 étages (2 détecteurs silicium et un scintillateur CsI) afin de faire des mesures de perte d'énergie et d'énergie totale permettant une identification par la méthode du ΔE-E. Ces télescopes étaient disposés sur des raquettes pilotées à distance afin de pouvoir modifier leur position angulaire par rapport à la position de la cible. Ainsi, les taux de production des différents fragments permettent de remonter aux sections efficaces de fragmentation doublement différentielles (en énergie et en angle). [...]

Afin d'améliorer les modèles nucléaires et d'atteindre la précision requise pour un code de simulation de référence en hadronthérapie, deux expériences ont été réalisées par notre collaboration en mai 2011 et en septembre 2013 au GANIL. Leur but est d'étudier les réactions nucléaires à 95 MeV/A du 12C sur les cibles minces d'intérêt médical pour mesurer les sections efficaces doublement différentielles de fragmentation pour chaque isotopes produits. Ces données expérimentales ont été comparées à des simulations Monte-Carlo. Différents modèles nucléaires disponibles dans le logiciel de simulation GEANT4 ont dans un premier temps été testés. Des écarts avec les données expérimentales allant jusqu'à plus d'un ordre de grandeur ont été observés. Le modèle phénoménologique HIPSE a ensuite été utilisé et a démontré que la prise en compte de la zone de recouvrement géométrique des noyaux en collisions doit être prise en compte afin de reproduire la cinématique des fragments créés aux énergies intermédiaires. Devant les difficultés rencontrées par ces modèles pour reproduire les données expérimentales, un nouveau modèle, le modèle a finalement été développé, le modèle SLIIPIE. Il s'agit d'un modèle semi-microscopique, construit sur une approche géométrique participant-spectateur. Les résultats de ce modèle ont été comparés aux données expérimentales pour la réaction 12C+12C à 95 MeV/A et donne des résultats prometteurs.

L'interaction des rayonnements ionisants avec le vivant est marquée par des phénomènes stochastiques importants aussi bien en termes de dosimétrie physique que des effets biologiques induits. Cette thèse aborde trois problématiques de la thérapie et de l'estimation du risque des radiations pour la santé, à l'aide d'outils de modélisation et de simulations Monte Carlo. En effet, des calculs de l'énergie spécifique dans des volumes de différentes tailles ont montré que les amplitudes des fluctuations dépendent fortement de la taille de la cible. Elles sont particulièrement grandes dans le cas des cibles nanométriques. À partir de ces calculs, une étude sur la taille des dosimètres implantables pour le monitorage des traitements de radiothérapie a montré que des dimensions au moins micrométriques sont nécessaires pour assurer des mesures fiables. Les mêmes calculs ont permis l'analyse des effets de faibles doses d'irradiation, notamment la compatibilité de différentes tailles de cibles avec des données expérimentales d'aberrations chromosomiques. Les résultats suggèrent que l'activation du réseau mitochondrial peut être liée au déclenchement de mécanismes de radiorésistance dans les cellules CAL51. Finalement, un nouveau modèle (NanOx) de prédiction de l'efficacité de l'hadronthérapie (radiothérapie par faisceaux d'ions) est présenté et appliqué à la lignée cellulaire V79. Ce modèle est complètement stochastique et intègre les calculs de dosimétrie à plusieurs échelles pour modéliser des effets locaux et non locaux pouvant correspondre respectivement à des lésions de l'ADN et à un stress oxydatif / The interaction between ionizing radiation and living tissues is characterized by stochastic phenomena with non-negligible consequences both in terms of physical dosimetry and induced biological effects. The present work addresses three issues concerning radiotherapy and the estimation of radiation risks for health, by means of modeling tools and Monte Carlo simulations. Indeed, specific energy calculations in volumes of different sizes showed that the level of fluctuations strongly depends on the target size. Such fluctuations are especially high in the case of nanometric targets. Based on these calculations, a study about the size of implantable dosimeters employed in the monitoring of radiotherapy treatments demonstrated that these dosimeters should have at least micrometric dimensions in order to ensure reliable measurements. The same calculations have allowed the analysis of the effects of low doses of radiation, namely the compatibility between different target sizes and experimental data regarding chromosomal aberrations. The results suggest that the activation of the mitochondrial network may be linked to the triggering of radioresistance mechanisms for the CAL51 cell line. Finally, a new model (NanOx) to predict the effectiveness of particle therapy (radiotherapy with ion beams) is presented and applied to the V79 cell line. Such a model is completely stochastic and integrates the dosimetry calculations at multiple scales for modeling local and non-local effects, which can correspond respectively to DNA lesions and cellular oxidative stress

L'hadronthérapie joue un rôle de plus en plus important au sein des techniques de radiothérapie grâce aux propriétés balistiques des ions et, dans le cas de ceux plus lourds que les protons, à une augmentation de l'efficacité biologique dans la région tumorale. Ces caractéristiques permettent une meilleure conformation de la dose délivrée au volume tumoral et elles permettent en particulier de traiter des tumeurs radio-résistantes. Elles conduisent cependant à une grande sensibilité du parcours des ions aux incertitudes du traitement. C'est dans ce contexte qu'a été proposée la détection de radiations secondaires émises lors des interactions nucléaires induites par les ions incidents dans le patient. La tomographie par émission de positons et la détection des rayons gamma prompts ont notamment fait l'objet d'une recherche intense ces dernières années. Le réseau de formation européen ENTERVISION, soutenu par la communauté ENLIGHT, a été crée fin 2009 pour développer ce type d'imagerie et, plus généralement, traiter les incertitudes de traitement en hadronthérapie. Le travail présenté dans ce manuscrit et intitulé ≪ Modélisation et simulation des processus physiques pour l'imagerie en ligne de l'hadronthérapie ≫ est l'un des nombreux travaux issus de ce projet. Bien que le sujet soit particulièrement large, le fil conducteur de ce travail a été une étude systématique visant in fine une implémentation d'un dispositif d'imagerie ≪ gamma prompts ≫ utilisable à la fois en faisceau de protons et d'ions carbone / Hadrontherapy is taking an increasingly important role in radiotherapy thanks to the ballistic properties of ions and, for those heavier than protons, an enhancement in the relative biological effectiveness in the tumour region. These features allow for a higher tumour conformality possible and gives the opportunity to tackle the problem of radioresistant tumours. However, they may lead to a great sensitivity of ion range to treatment uncertainties, namely to morphological changes along their path. In view of this, the detection of secondary radiations emitted after nuclear interactions between the incoming ions and the patient have been long proposed as ion range probes and, in this regard, positron emitters and prompt gammas have been the matter of intensive research. The European training network ENTERVISION, supported by the ENLIGHT community, was created in the end of 2009 in order to develop such imaging techniques and more generally to address treatment uncertainties during hadrontherapy. The present work is one of the many resulting from this project, under the subject “Modelling and simulation of physics processes for in-beam imaging in hadrontherapy”. Despite the extensive range of the topic, the purpose was always to make a systematic study towards the clinical implementation of a prompt-gamma imaging device to be used for both proton and carbon ion treatments

L’hadronthérapie par ions carbone est une alternative à la radiothérapie photonique dans le traitement des cancers des VADS, en raison d’une balistique précise et d’une efficacité biologique élevée, y compris au sein des zones tumorales hypoxiques. Ces cancers sont de mauvais pronostic en raison d’un risque élevé de récidives liées à la présence de cellules souches cancéreuses (CSCs). L’objectif de ce travail était de déterminer les spécificités moléculaires de la réponse aux ions carbone par rapport aux photons dans deux lignées cellulaires de cancer des VADS et leur sous-population CSCs en hypoxie et normoxie. Il s’est focalisé sur le rôle de la protéine HIF-1α dans la survie cellulaire, dans la mesure où l’hypoxie favorise sa stabilisation mais également la radiorésistance; sur la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et la détection-réparation des cassures double-brin (CDBs) de l’ADN. HIF-1α est stabilisée plus précocement dans les CSCs par rapport aux non-CSCs. Son activation, tout comme celle des voies de l’EMT (STAT3, MEK/p38/JNK et Akt/mTOR) est dépendante des radicaux libres oxygénés (RLO), dont la production est homogène dans la cellule en réponse aux photons. Par contre, les RLO produits dans la trace des ions carbone ne permettent pas d’activer HIF-1α et les voies de l’EMT. Sous hypoxie, une relation a été établie entre l’activation d’HIF-1α et celles des voies de détection (ATM) et de réparation (Rad51) des CDBs (Recombinaison Homologue). Ces travaux démontrent que l’avantage thérapeutique des ions carbone repose sur la répartition spatiale des RLO à l’échelle nanométrique et consécutivement sur la non-activation de voies clés de la défense cellulaire tumorale / Hadrontherapy using carbon ions is an alternative to photon irradiation in the treatment of Head and Neck cancers, because of accurate ballistics and high biological efficiency, including hypoxic tumor areas. These cancers are of poor prognosis because of a high risk of recurrences related to the presence of cancer stem cells (CSCs).The aim of this work was to determine the molecular specificities of the response to carbon ion irradiations compared to photons in two cancer cell lines and their CSCs’ subpopulation, in hypoxic and normoxic conditions. This work focused on the role of the HIF-1α protein in cell survival, since hypoxia promotes its stabilization, but also in the radioresistance; the epithelial-mesenchymal transition (EMT) and the detection and repair of DNA double-strand breaks (DSBs). HIF-1α is stabilized earlier in CSCs compared to non-CSCs. Its activation, as well as the EMT pathways (STAT3, MEK/p38/JNK and Akt/mTOR), are dependent on reactive oxygen species (ROS), whose production is homogeneous in response to photons. At the opposite, the ROS produced in the carbon ion tracks are insufficient to activate HIF-1α and the upstream EMT pathways. Under hypoxic conditions, a relationship has been established between HIF-1α activation and that of the DSBs detection (ATM) and repair (Rad51) pathways (Homologous Recombination). These studies demonstrate that the therapeutic advantage of carbon ions is based on the spatial ROS distribution at the nanoscale and consequently on the non-activation of key pathways involved in tumor cell defense

L'hadronthérapie est une modalité de radiothérapie innovante dans laquelle des ions légers -tels des protons ou des ions carbone- sont accélérés à une vitesse relativiste, puis focalisés afin d'irradier la zone tumorale du patient. Cette technique se démarque de la radiothérapie dite conventionnelle utilisant des photons- par l'existence d'un pic de dépôt d'énergie, appelé pic de Bragg, qui se situe à la fin du parcours des ions. L'existence de différents phénomènes qui aboutissent à une incertitude sur le parcours des ions représente toutefois une limite à la précision intrinsèque de cette modalité. Cela justifie la nécessité d'une assurance qualité des traitements et motive le développement de techniques de suivi en ligne et en temps réel du parcours des ions. Ces travaux de thèse ont pour objet la caractérisation d'une technique de suivi du parcours des ions, appelée imagerie des vertex d'interaction. Il a en effet été observé que lors du parcours des ions dans le patient, une fraction importante de ceux-ci subit des réactions nucléaires, à l'origine d'un rayonnement de particules promptes secondaires chargées. Un télescope constitué de capteurs pixélisés est proposé pour localiser les vertex d'interaction de ces particules et mesurer leur corrélation avec le parcours des ions, corrélation prédite par des travaux in-silico précédents. La réalisation de plusieurs expériences durant lesquelles des cibles homogènes et hétérogènes ont été irradiées dans des conditions réalistes a permis d'obtenir les premiers résultats expérimentaux relatifs à cette technique, confrontés à des simulations qui ont également été réalisées. Avant de discuter l'ensemble des résultats obtenus, ce manuscrit détaille les aspects matériels et logiciels des importants développements mis en oeuvre et qui ont abouti à un prototype complet et fonctionnel d'imageur, accompagné de simulations Monte Carlo basées sur le logiciel Geant4 / Hadrontherapy is an innovative radiotherapy modality in which light ions -such as protons or carbon ionsare accelerated to a relativistic speed and focused to irradiate a tumoral area. This technique differs from the conventional radiotherapy -which uses photons- by the existence of an energy deposition peak, called Bragg peak, which stands at the end of the ions path. However, different phenomena that lead to uncertainty in the real ion range exist, and limit the intrinsic accuracy of this modality. This justifies the need for a treatments quality assurance and motivates the development of in-line and real-time monitoring techniques to follow the real ions range. This PhD thesis work aims the characterization of an ion range monitoring technic, called interaction vertex imaging. It has been observed that during the ion path in the patient, a significant part of incoming ions undergoes nuclear reactions, causing a prompt secondary charged particles radiation. A telescope made up of pixelated sensors is proposed to locate these particles interaction vertex and to measure their correlation with the ions range, correlation predicted by a previous in-silico work. The first experimental results for this technique has been obtained with the realization of several experiments during which homogeneous and heterogeneous targets were irradiated under realistic conditions. Simulations were also performed to compare with experimental results. Before discussing the overall results, this manuscript details the hardware and software aspects of important developments that was made and that resulted in a complete and working prototype imager, with Monte Carlo simulations based on the Geant4 software

L'hadronthérapie est une méthode de traitement du cancer qui emploie des ions (carbone ou proton) au lieu des rayons X. Les interactions entre le faisceau et le patient produisent des radiations secondaires. Il existe une corrélation entre la position d'émission de certaines de ces particules et la position du pic de Bragg. Parmi ces particules, des gamma-prompt sont produits par les fragments nucléaires excités et des travaux actuels ont pour but de concevoir des systèmes de tomographie par émission mono-photonique capable d'imager la position d'émission ces radiations en temps réel, avec une précision millimétrique, malgré le faible nombre de données acquises. Bien que ce ne soit pas actuellement possible, le but in fine est de surveiller le dépôt de dose. La caméra Compton est un des système TEMP qui a été proposé pour imager ce type de particules, car elle offre une meilleure résolution énergétique et la possibilité d'avoir une image 3D. Cependant, en pratique l'acquisition est affectée par le bruit provenant d'autres particules secondaires, et les algorithmes de reconstruction des images Compton sont plus compliqués et encore peu aboutis, mais sur une bonne voie de développement. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé une chaîne complète allant de la simulation de l'irradiation d'un fantôme par un faisceau de protons allant jusqu'à la reconstruction tomographique des images obtenues à partir de données acquises par la caméra Compton. Nous avons étudié différentes méthodes de reconstruction analytiques et itératives, et nous avons développé une méthode de reconstruction itérative capable de prendre en compte les incertitudes de mesure sur l'énergie. Enfin nous avons développé des méthodes pour la détection de la fin du parcours des distributions gamma-prompt reconstruites. / Hadrontherapy is a cancer treatment method which uses ions (proton or carbon) instead of X-rays. Interactions between the beam and the patient produce secondary radiation. It has been shown that there is a correlation between the emission position of some of these particles and the Bragg peak position. Among these particles, prompt-gamma are produced by excited nuclear fragments and current work aims to design SPECT systems able to image the emission position the radiation in real time, with a millimetric precision, despite the low data statistic. Although it is not currently possible, the goal is to monitor the deposited dose. The Compton camera is a SPECT system that proposed for imaging such particles, because it offers a good energy resolution and the possibility of a 3D imaging. However, in practice the acquisition is affected by noise from other secondary particles and the reconstruction algorithms are more complex and not totally completed, but the developments are well advanced. In this thesis, we developed a complete process from the simulation of irradiation of a phantom by a proton beam up to the tomographic reconstruction of images obtained from data acquired by the Compton camera. We studied different reconstruction methods (analytical and iterative), and we have developed an iterative method able to consider the measurement uncertainties on energy. Finally we developed methods to detect the end-of-range of the reconstructed prompt-gamma distributions.

La caméra Compton est un dispositif permettant d’imager les sources de rayonnement gamma. Ses avantages sont sa sensibilité (absence de collimateur mécanique) et la possibilité de reconstruire des images 3D avec un dispositif immobile. Elle également adaptée pour des sources à large spectre énergétique. Ce dispositif est un candidat prometteur en médecine nucléaire et en hadronthérapie. Ces travaux, financés par le projet européen ENVISION (European NoVel Imaging Systems for ION therapy) Coopération-FP7, portent sur le développement de méthodes de reconstruction d’images pour la caméra Compton pour la surveillance de la thérapie par ions. Celle-ci nécessite idéalement une reconstruction temps réel avec une précision millimétrique, même si le nombre de données acquises est relativement faible. Nous avons développé des méthodes analytiques et itératives. Leurs performances sont analysées dans le contexte d’acquisitions réalistes (géométrie de la caméra, nombre d’événements). Nous avons développé une méthode analytique de rétroprojection filtrée. Cette méthode est rapide mais nécessite beaucoup de données. Nous avons également développé des méthodes itératives utilisant un algorithme de maximisation de la fonction de vraisemblance. Nous avons proposé un modèle probabiliste pour l’estimation des éléments de la matrice système nécessaire à la reconstruction et nous avons développé différentes approches pour le calcul de ses éléments : l’une néglige les incertitudes de mesure sur l’énergie, l’autre les prend en compte en utilisant une distribution gaussienne. Nous avons étudié une méthode simplifiée utilisant notre modèle probabiliste. Plusieurs reconstructions sont menées à partir de données simulées, obtenues avec Geant4, mais provenant aussi de plusieurs prototypes simulés de caméra Compton proposés par l’Institut de Physique Nucléaire de Lyon (IPNL) et par le Centre de recherche de Dresde-Rossendorf en Allemagne. Les résultats sont prometteurs et des études plus poussées, à partir de données encore plus réalistes, viseront à les confirmer. / The Compton camera is a device for imaging gamma radiation sources. The advantages of the system lie in its sensitivity, due to the absence of mechanical collimator, and the possibility of imaging wide energy spectrum sources. These advantages make it a promising candidate for application in hadrontherapy. Funded by the european project ENVISION, FP7-Cooperation Work Program, this work deals with the development of image reconstruction methods for the Compton camera. We developed both analytical and iterative methods in order to reconstruct the source from cone-surface projections. Their performances are analyzed with regards to the context (geometry of the camera, number of events). We developped an analytical method using a Filtered BackProjection (FBP) formulation. This method is fast but really sensitive to the noise. We have also developped iterative methods using a List Mode-Maximum Likelihood Expectation Maximization (LM-MLEM) algorithm. We proposed a new probabilistic model for the computation of the elements of the system matrix and different approaches for the calculation of these elements neglecting or not the measurement uncertainties. We also implemented a simplified method using the probabilistic model we proposed. The novelty of the method also lies on the specific discretization of the cone-surface projections. Several studies are carried out upon the reconstructions of simulated data worked out with Geant4, but also simulated data obtained from several prototypes of Compton cameras under study at the Institut de Physique Nucléaire de Lyon (IPNL) and at the Research Center of Dresden-Rossendorf. Results are promising, and further investigations on more realistic data are to be done.