Aortocoronary bypass or valve surgery usually require cardiac arrest using cardioplegic solutions. Although, in principle, in a number of cases beating heart surgery (so-called off-pump technique) is possible, aortic or valve surgery or correction of congenital heart diseases mostly require cardiopulmonary arrest. During this condition, the heart-lung machine also named cardiopulmonary bypass (CPB) has to take over the circulation. It is noteworthy that the invention of a machine bypassing the heart and lungs enabled complex cardiac operations, but possible negative effects of the CPB on other organs, especially the brain, cannot be neglected. Thus, neuroprotection during CPB is still a matter of great interest. In this review, we will describe the impact of CPB on the brain and focus on pharmacological and non-pharmacological strategies to protect the brain.

ABSTRACT In the modern era, the most common post-operative complications following cardiopulmonary bypass (CPB) are neurocognitive deficits (NCD) and atrial fibrillation (AF). Both morbidities have been linked to inflammation resulting from surgery, anesthesia and CPB. Microemboli, inadequate oxygen delivery and the inflammatory response consequent to blood contacting artificial components of the CPB circuit have all been linked to postoperative NCD and to a lesser extent post-operative AF. The artificial components of the CPB circuit consist of stainless steel, polyvinylchloride (PVC), polycarbonate and other carbon-based plastics. In order to attenuate the negative sequelae of blood-circuit contact related inflammatory response, industry developed the biocompatible circuit (BCC) coating for the disposable CPB circuits. Four such coatings were studied and compared to an uncoated control group in a total of 101 patients undergoing routine CPB-assisted cardiac surgical procedures. Soluble adhesion molecule (SAM) activation was studied at different time points and common clinical outcomes such as white blood cell activation, serum renal function parameters urea and creatinine, postoperative bleeding, transfusion requirements, intensive care and hospital length of stay, CPB pump volume balances, changes in weight, postoperative serum lactate and glucose and the development of AF postoperatively, were compared. Additionally, postoperative neurocognitive testing was performed using a simple bedside neurocognitive test called the antisaccadic eye movement test. The patients in all groups were tested for comparison preoperatively and 72 hr postoperatively. Results: The mandate of BCC coating development and manufacture is to attenuate the well-documented and demonstrated inflammatory response consequent to the contact of blood with artificial CPB surfaces. The studied BCCs significantly decreased platelet transfusions in females. In addition, the BCCs decreased the concentrations of 2 SAMs when measured 6 hours after surgery and CPB. The difference in SAM expression seen between the coated and uncoated groups at 6 hr was no longer apparent at 72 hr. Very little difference was noted between the four BCC groups. Patients who developed AF postoperatively seemed predisposed to do so as the serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule was significantly higher at baseline and remained so at 6 and 72 hr. The decreased platelet transfusions in females resulting from BCC use is a highly significant finding within this high-risk group of patients. As most platelet transfusions occur soon after the patient is disconnected from CPB, the short-term decrease in SAM activation can be linked to this improved clinical finding. The studied BCC coatings have achieved limited success in their intended mandate to attenuate inflammatory response in terms of improved clinical and laboratory desired outcomes.

ABSTRACT In the modern era, the most common post-operative complications following cardiopulmonary bypass (CPB) are neurocognitive deficits (NCD) and atrial fibrillation (AF). Both morbidities have been linked to inflammation resulting from surgery, anesthesia and CPB. Microemboli, inadequate oxygen delivery and the inflammatory response consequent to blood contacting artificial components of the CPB circuit have all been linked to postoperative NCD and to a lesser extent post-operative AF. The artificial components of the CPB circuit consist of stainless steel, polyvinylchloride (PVC), polycarbonate and other carbon-based plastics. In order to attenuate the negative sequelae of blood-circuit contact related inflammatory response, industry developed the biocompatible circuit (BCC) coating for the disposable CPB circuits. Four such coatings were studied and compared to an uncoated control group in a total of 101 patients undergoing routine CPB-assisted cardiac surgical procedures. Soluble adhesion molecule (SAM) activation was studied at different time points and common clinical outcomes such as white blood cell activation, serum renal function parameters urea and creatinine, postoperative bleeding, transfusion requirements, intensive care and hospital length of stay, CPB pump volume balances, changes in weight, postoperative serum lactate and glucose and the development of AF postoperatively, were compared. Additionally, postoperative neurocognitive testing was performed using a simple bedside neurocognitive test called the antisaccadic eye movement test. The patients in all groups were tested for comparison preoperatively and 72 hr postoperatively. Results: The mandate of BCC coating development and manufacture is to attenuate the well-documented and demonstrated inflammatory response consequent to the contact of blood with artificial CPB surfaces. The studied BCCs significantly decreased platelet transfusions in females. In addition, the BCCs decreased the concentrations of 2 SAMs when measured 6 hours after surgery and CPB. The difference in SAM expression seen between the coated and uncoated groups at 6 hr was no longer apparent at 72 hr. Very little difference was noted between the four BCC groups. Patients who developed AF postoperatively seemed predisposed to do so as the serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule was significantly higher at baseline and remained so at 6 and 72 hr. The decreased platelet transfusions in females resulting from BCC use is a highly significant finding within this high-risk group of patients. As most platelet transfusions occur soon after the patient is disconnected from CPB, the short-term decrease in SAM activation can be linked to this improved clinical finding. The studied BCC coatings have achieved limited success in their intended mandate to attenuate inflammatory response in terms of improved clinical and laboratory desired outcomes.

SAMMANFATTNING För att möjliggöra öppen hjärtkirurgi används hjärt-lungmaskin som leder blodet i en bana utanför kroppen sammankopplat med kroppscirkulationen. Möjliga komplikationer efter kirurgi med stöd av hjärt-lungmaskin kommer från det centrala nervsystemet och kan ge upphov till kognitiva symtom, dessa komplikationer har ökat sedan 70-talet. Kognitiva nedsättningar kan påverka både patientens livskvalitet och sjukvårdens ekonomi. Risker med att opereras med stöd av hjärt-lungmaskin är embolier, hypoperfusion, anestesi och inflammation. Detaljerad information till patienter som ska genomgå hjärtkirurgi gör dem mer förberedda på eventuella komplikationer. För att som vårdpersonal kunna bemöta och informera dessa patienter krävs kunskap om kognitiva nedsättningar postoperativt. Syftet var att belysa kognitiva förändringar hos patienter som opererats med stöd av hjärt-lungmaskin. Litteraturöversikt genomfördes där alla typer av hjärtkirurgi som utförts med stöd av hjärt-lungmaskin valdes att inkluderas. Originalartiklar på svenska och engelska eftersöktes med åtkomst via "full text", ingen begränsning på publikationsår gjordes. Både kvalitativa och kvantitativa artiklar eftersöktes. Sökord som användes var "cardiopulmonary bypass", "heart-lung machine", "cognition disorders", "neurobehavioral manifestations", "patients", "postoperative" och "experience". Databaser som användes var Cinahl, PsycINFO och PubMed. Slutresultatet blev 15 kvantitativa artiklar som granskades enligt mallar från Sophiahemmets högskola. Ingen artikel exkluderades pga. låg kvalitet, sju stycken bedömdes ha medelkvalitet och åtta bedömdes ha hög kvalitet. Artiklarnas resultat analyserades med studiens syfte som utgångspunkt för att sedan sammanfattas och sammanställas till rubriker. Bedömning gällande artiklarnas etiska ställningstagande har gjorts i samtliga inkluderade artiklar. Resultatet visade att kognitiva nedsättningar var vanligt förekommande. Typer som beskrevs var påverkan på minne, koncentration och visuomotorisk konstruktionsförmåga. Depressiva tillstånd beskrevs och även en koppling till nedsatt minne beskrevs. Det var vanligare att utveckla kognitiva nedsättningar med att opereras med stöd av hjärt-lungmaskin än att opereras utan dess stöd. Kognitiva nedsättningar beskrevs upp till fem år efter operation. Det beskrevs också kognitiv försämring som förvärrades efter ett år till tre år efter operation. Hjärt-lungmaskinen visade sig bidra till utveckling av kognitiva nedsättningar där det också framkom att aortatångtid var associerat med kognitiv nedsättning. Risker för att utveckla kognitiva nedsättningar var hög ålder. Kognitiva nedsättningar utgjorde inte ett hinder för arbete eller vardagliga aktiviteter. Kognitiva nedsättningar är förekommande både på kort och på lång sikt efter att ha genomgått hjärtkirurgi med stöd av hjärt-lungmaskin. Att symtom inte alltid är uppenbara, förutom vid tester ställer krav på att vårdpersonal erbjuder den information som krävs inför operation för att förbereda patienten. Då kognitiva symtom kan debutera senare kan detta tolkas som åldringsprocess och etiologin är inte säkerställd. För att kvalitetssäkra vården kring dessa patienter bör vårdpersonal vara uppmärksamma på kognitiva symtom postoperativt. / ABSTRACT To enable open heart surgery, a heart-lung machine is used which carry blood in a path outside the body coupled to the body circulation. Complications after surgery with support of the heart-lung machine may be derived from the central nervous system and can cause cognitive symptoms, these complications have increased since the 70's. Cognitive impairments can affect both patient quality of life and healthcare economics. Risks of surgery with the support of the heart-lung machine are emboli, hypoperfusion, anesthesia and inflammation. Detailed information for patients about to undergo cardiac surgery makes them more prepared for possible complications. For the nursing staff to respond and inform these patients requires knowledge of cognitive impairment postoperatively. The aim was to illuminate the cognitive changes in patients after undergoing cardiac surgery with the support of the heart-lung machine. Literature review was conducted where all types of heart surgery performed with the support of the heart-lung machine was chosen to be included. Original articles in Swedish and English whereabouts with access via the "full text", no restriction in years of publication was made. Keywords used was "Cardiopulmonary Bypass", "heart-lung machine", "cognition disorders", "neurobehavioral manifestations," "patient," "post-operative" and "experience". Databases used were Cinahl, PsycINFO and PubMed. The end result was 15 quantitative articles which underwent examination according to templates from Sophiahemmet University. No article was excluded due to low quality, seven were considered to have medium quality and eight were judged to be of high quality. Articles results were analyzed by the study's aim as a starting point and then summarized and compiled into headlines. Ethical consideration has been made in all included articles. The results showed that cognitive impairments were common. Cognitive impairments described were the impact on memory, concentration and visuoconstruction. Depressive condition was described and even a link to impaired memory was described. It was more common to develop cognitive impairments after undergoing cardiac surgery with the support of the heart-lung machine than to undergo surgery without its support. Cognitive impairment was described up to five years after surgery. It was also described cognitive decline that worsened after one year to three years after surgery. Heart-lung machine was found to contribute to the development of cognitive impairments, which also revealed that aortic cross-clamp duration was associated with cognitive impairment. Risks of developing cognitive impairment were advanced age. Cognitive impairments did not constitute an obstacle for work or everyday activities. Cognitive impairments are common in both the short and long term after undergoing cardiac surgery with the support of the heart-lung machine. That the symptoms are not always obvious, except when testing requires that health professionals provides the information required before surgery to prepare the patient. Cognitive impairments may have a later debut which can be interpreted as the aging process, and the etiology is not assured. In order to assure the quality of care of these patients, health professionals should be alert to the cognitive symptoms postoperatively.

Aortocoronary bypass or valve surgery usually require cardiac arrest using cardioplegic solutions. Although, in principle, in a number of cases beating heart surgery (so-called off-pump technique) is possible, aortic or valve surgery or correction of congenital heart diseases mostly require cardiopulmonary arrest. During this condition, the heart-lung machine also named cardiopulmonary bypass (CPB) has to take over the circulation. It is noteworthy that the invention of a machine bypassing the heart and lungs enabled complex cardiac operations, but possible negative effects of the CPB on other organs, especially the brain, cannot be neglected. Thus, neuroprotection during CPB is still a matter of great interest. In this review, we will describe the impact of CPB on the brain and focus on pharmacological and non-pharmacological strategies to protect the brain.

Vid hjärtoperationer leder man bort blodet från hjärtat och kopplar upp patienten till en hjärt-lungmaskin med tillhörande behållare (kardiotomi-reservoar). I det öppna såret tillförs koldioxid kontinuerligt. Detta görs för att avlufta sårhålan och hindra luft från att komma in i hjärtat och de stora kärlen under kirurgi. Ett gasutbyte sker då mellan vävnaden i såret och den tillförda koldioxiden. Då blodet senare sugs upp av en sugslang hamnar det i kardiotomi-reservoaren och den totala koldioxidhalten i patientens blod riskerar att bli ännu högre. Denna rapport behandlar en studie som gjorts för att försöka minska dessa koldioxidnivåer i blodet. Detta gjordes genom att fylla kardiotomi-reservoaren med valda värden vatten, samt samtidigt tillföra koldioxid och luft för att sedan mäta effektiviteten av ventileringen av koldioxid. Resultaten som erhölls var att oavsett vattennivå och koldioxidtillförsel så kan man med hjälp av luft ventilera bort koldioxid från reservoaren. Slutsatsen blir att ju högre lufttillförsel som används desto bättre blir ventilationen. / During heart surgeries it is necessary to direct the blood away from the heart and connect the patient to an extra corporeal circulation (ECC) with an associated reservoir (cardiotomy-reservoir). In the open wound a continuous flow of carbon dioxide is insufflated. This is to de-air the wound so that no air enters the heart and large vessels during surgery. An exchange of gases occurs between the tissue of the wound and the applied carbon dioxide. Throughout the surgery the wound will bleed and that blood will be evacuated in to the cardiotomy-reservoir. This can increase the total carbon dioxide level of the patient. The subject that was studied in this report was how to decrease the carbon dioxide levels in the blood. The method used was to fill the cardiotomy-reservoir with chosen volumes of water and simultaneously insufflate carbon dioxide and air. This was to measure the effectiveness of the evacuation of carbon dioxide. The results were that, despite water levels and carbon dioxide supply, one was able to ventilate the reservoir. The conclusion is that the higher air supply that is used the better ventilation will be achieved.

In dieser Dissertation wurden am Ferkelmodell (8-15 kg, drei Gruppen: „Kontrolle“ n=7, „Herz-Lungen-Maschine (HLM)“ n=10, „(-)-Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG)“ n=6, die Kontrollgruppe wurde thorakotomiert, die HLM- und die EGCG-Gruppe wurden thorakotomiert und für 90 Minuten an eine HLM angeschlossen, die EGCG-Gruppe erhielt vor und nach der HLM-Zeit EGCG) drei Fragestellungen behandelt: Erstens wurde untersucht, ob die Verwendung einer HLM während eines kardiochirurgischen Eingriffes unter hypothermen Bedingungen mit nicht-pulsatilem Blutfluss und Kardioplegie die Niere schädigte. Dafür wurden Paraffinschnitte der Niere aus der Kontroll- und der HLM-Gruppe mit Hämatoxylin-Eosin (HE) angefärbt und unterschiedliche Strukturen betrachtet, wobei histopathologische Veränderungen in der HLM-Gruppe auffielen. Paraklinisch fanden sich erhöhte nierenspezifische Blutwerte (Serumkreatinin und -harnstoff) in der HLM-Gruppe. Diese Ergebnisse waren hinweisend für eine funktionell relevante Schädigung der Niere durch die HLM. Unterstützend kam ein Absinken des Gesamteiweißes im Serum der HLM-Gruppe hinzu, was auf eine generelle Schädigung des Organismus durch die HLM hindeutete. Zweitens wurde betrachtet, ob die gesetzten Schäden die Merkmale eines Ischämie-Reperfusionsschadens aufwiesen. Hierzu wurden Paraffinschnitte der Niere aus der Kontroll- und der HLM-Gruppe immunhistochemisch (Hypoxie-induzierter-Faktor-1-alpha-Tyramide- Signal-Amplification (HIF-1-alpha-TSA)-, Nitrotyrosin-3-Amino-9-Ethylcarbazol (Nitrotyrosin-AEC)- und Apoptose-induzierender-Faktor-Tyramide-Signal-Amplification (AIF-TSA)-Färbung) angefärbt. Dabei zeigte sich, dass sich die HLM-Gruppe in einer hypoxischen Situation befand (HIF-1-alpha Akkumulation in den Zellkernen), nitrosativem Stress ausgesetzt war (Nitrotyrosin in den Tubuli) und dass sie teilweise so stark geschädigt wurde, dass Apoptose induziert wurde (AIF in Zellkernen) – alle drei Färbungsergebnisse waren hinweisend für einen ischämischen Zustand, in dem sich die HLM-Gruppe befunden hat. Auch die Ergebnisse der durchgeführten renalen Reversed Phase High Performance Liquid Chromatography (RP-HPLC) deuteten auf ebendies hin. Unterstützend wirkten die Ergebnisse des arteriellen Laktats – die HLM-Gruppe zeigte eine Hyperlaktämie – und die Tatsache, dass einige der histologischen Merkmale für eine frühe Schockniere (welche ischämischen Ursprungs sein kann) in der HLM-Gruppe gefunden wurden. Dies alles zeigte, dass der HLM-assoziierte Nierenschaden vorrangig die Natur eines Ischämie-Reperfusionsschadens aufwies. Drittens wurde untersucht, ob EGCG diese HLM-assoziierte Schädigung abmildern konnte. Dafür wurden bei der EGCG-Gruppe alle oben genannten Untersuchungen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass EGCG in der Dosierung 10 mg/kg eine renoprotektive Wirkung gegen die HLM-assoziierten Schäden hatte, und diese abmildern bzw. ihnen entgegenwirken konnte. Diese Ergebnisse sind für die pädiatrische Kardiochirurgie interessant, welche zum Beispiel bei der Korrektur angeborener Herzdefekte auf die Verwendung der HLM angewiesen ist. Komplikationen wie eine Nierenschädigung post operationem sind nicht selten und verkomplizieren den Verlauf. Die vorliegende Dissertation zeigt das renoprotektive Potential des in grünem Tee vorkommenden Katechins EGCG im Umfeld eines kardiochirurgischen Eingriffes mit Verwendung einer HLM. Die Wirksamkeit dieser Substanz ist wahrscheinlich darin begründet, dass sie mehr als ein Antioxidans ist. Neben seiner Radikalfänger- und Stickstoffmonoxidscavenger-Fähigkeiten ist EGCG außerdem antiapoptotisch wirksam. Derzeit wird die Kardiochirurgie mit Verwendung einer HLM in der Veterinärmedizin nur in wenigen Zentren angewendet. Es besteht für die Zukunft jedoch die Hoffnung, dass gerade für Kleintierbesitzer, die ihre Tiere als Familienmitglied betrachten, und auch für zoologische Einrichtungen bei der Diagnose eines Herzfehlers die Kardiochirurgie mit Verwendung einer HLM als Therapiemöglichkeit eine interessante und realistische Alternative zur bislang angewandten palliativen medikamentösen Therapie darstellen kann. / In this dissertation a piglet model (8-15 kg, three groups: “control” n=7, “extracorporeal circulation (EC)” n=10, “EGCG” n=6, the control-group was thoracotomized, the EC- and the EGCG-group were thoracotomized and underwent cardiopulmonary bypass (CPB) for 90 minutes, and the EGCG-group received EGCG before and after the CPB) is presented. Three questions were raised and answered: Firstly, it was investigated if the use of a CPB during cardiac surgery with hypothermia, non-pulsatile blood flow and cardioplegia caused damage to the kidney. In order to answer this question, paraffin slices of the kidney of the control- and the EC-group were stained with hematoxylin-eosin (HE), and different structures were evaluated – this staining showed histopathological changes in the EC-group. Paraclinical, the EC-group showed elevated kidney-specific blood parameters (serumcreatinine and -urea). These findings indicated a functionally relevant impairment of the kidney caused by the CPB. Supporting this, the EC-group also showed a decline of the total amount of proteins in the serum, which was suggestive of a generalized injury of the body by the CPB. Secondly, it was investigated whether the injury of the kidney might have been caused by an ischemia/reperfusion injury. Therefore, paraffin slices of the kidney of the control- and the EC-group were immunhistochemically stained (hypoxia-induced-factor-1-alpha-tyramidesignal-amplification (HIF-1-alpha-TSA)-, nitrotyrosine-3-amino-9-ethylcarbazole (nitrotyrosine-AEC)- and apoptosis-inducing-factor-tyramide-signal-amplification (AIF-TSA)-staining). These stainings revealed, that the EC-group had suffered from a hypoxemic situation (accumulation of HIF-1-alpha in the nuclei), from nitrosative stress (presence of nitrotyrosine in the tubuli), and that the kidney was partly damaged to the point of an induction of apoptosis (presence of AIF in the nuclei) – all three of these findings indicated, that the kidneys of the EC-group were put into an ischemic situation. The findings of the renal reversed phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC) indicated the same thing. This was also supported by the blood parameter of lactate – the EC-group showed a hyperlactemia – and by some histological findings in the EC-group, which were characteristical for an early shock-kidney (which may be caused by ischemia). Taken together, these findings showed that the CPB-associated kidney injury was primarily caused by an ischemia/reperfusion injury. Thirdly, it was investigated, whether EGCG might attenuate the CPB-associated kidney injury. For that purpose, all of the investigation methods mentioned above were carried out with the samples of the EGCG-group. The findings showed that EGCG (dose: 10 mg/kg) had a protective effect on the kidney, protecting it against the damage caused by the CPB, and was able to partly attenuate this damage and partly even fully counteract it. These findings are of interest for pediatric cardiac surgery, which for example for the correction of innate heart defects depends on the use of CPB. Complications – like acute renal injury post operationem – occur frequently and complicate the recovery. This dissertation demonstrates the renoprotective potential of the natural compound EGCG in the setting of cardiac surgery with the use of CPB. The reason for the effectiveness of EGCG in this situation probably is that EGCG is more than an antioxidant. EGCG not only works as a radical- and nitric-oxide-scavenger, but also is antiapoptotic. In veterinary medicine cardiac surgery with CPB is done by few centers only. However for the future there is hope that people – especially pet owners who view their companion animals as family members, and zoos – become more and more willing to and interested in having an animal diagnosed with a heart defect treated with cardiac surgery including the use of an CPB, instead of – like its usually done nowadays – only giving palliative medication to the animal.

Background: Lung dysfunction constitutes a severe complication after major cardiac surgery with cardiopulmonary bypass (CPB), substantially contributing to postoperative morbidity and mortality. The current possibilities of preventive and therapeutic interventions, however, remain insufficient. We, therefore, investigated the effects of intraoperative application of the antioxidant and anti-inflammatory green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) on CPB-associated lung injury. Materials and methods: Thirty piglets (8 - 15 kg) were divided into four groups: sham-operated and saline-treated control group (n = 7); sham-operated and EGCG-treated control group (EGCG-control group; n = 7); CPB group (n = 10); and CPB + EGCG group (n = 6). The CPB groups underwent 120 min of CPB followed by 90 min of recovery time. In the CPB + EGCG group, EGCG (10 mg/kg body weight) was administered intravenously before and after CPB. Hemodynamic monitoring, blood gas analysis, hematoxylin-eosin staining, and immunohistochemistry of lung tissue were performed. Results: Histologic examination revealed thickening of the alveolar wall and enhanced alveolar neutrophil infiltration in the CPB group (P < 0.05) compared with those in the control group, which was prevented by EGCG (P < 0.05). In the CPB group, higher formation of poly(ADP-ribose) and nuclear translocation of apoptosis-inducing factor were detected in comparison with those in the control group (P < 0.001), which were both reduced in the CPB + EGCG group (P < 0.001). Compared with the control group, the EGCG-control group showed thickening of the alveolar wall and increased neutrophil infiltration (P < 0.05). Conclusions: CPB leads to lung edema, pulmonary neutrophil infiltration, and presumably initiation of poly(ADP-ribose) polymerase-dependent cell death signaling in the lung. EGCG appears to attenuate CPB-associated lung injury, suggesting that this may provide a novel pharmacologic approach.

Im Rahmen dieser Dissertation wurden anhand eines Ferkelmodells (8-15kg Schweine, 5 Gruppen: „nicht pulsatile HLM“: n=9, „Minozyklin+HLM“: n= 6, „pulsatile HLM“: n=7, „Minozyklin-Kontrolle: n=6, „Kontrolle“: n=8) während einer 120-minütigen extrakorporaler Zirkulation (EKZ) und einer darauffolgenden 90-minütigen Rekonvaleszenzzeit der physikalische Einflussfaktor des pulsatilen Flusses sowie der pharmakologische Effekt von Minozyklin auf die Niere jeweils unabhängig voneinander untersucht. In allen Gruppen wurden HE-Färbungen sowie immunhistochemische Färbungen (HIF-1-α, 3-Nitrotyrosin, PAR, AIF) durchgeführt um pathologische Veränderungen auf zellulärer Ebene zu detektieren. Zusätzlich wurden energiereiche Phosphate und ihre Abbauprodukte mittels High Pressure/Performance Liquid Chromatography (HPLC) bestimmt. Zur Beurteilung der klinischen Funktion der Niere wurden nierenspezifische Blutwerte (Serumkreatinin, Serumharnstoff) und Laktat im arteriellen Blut bestimmt. Mit der pulsatilen Perfusion konnte ein Abfall des O2-Partialdruckes nicht verhindert werden (HIF-1-α), allerdings konnte die ATP-Konzentration aufrecht erhalten werden. Dies spricht dafür, dass die pulsatile Perfusion im Gegensatz zu der nicht pulsatilen Perfusion keinen relevanten O2-Mangel verursachte. Auch die Ergebnisse der Nitrotyrosin-3-Auswertung zeigen, dass die Bildung von Peroxynitrit reduziert und somit der nitrosative Stress auf die Zellen begrenzt wurde. Die DNA wurde jedoch unabhängig vom gewählten Blutflussprofil geschädigt (PAR). Auch anhand der nierenspezifischen Blutparameter (Serumkreatinin, Serumharnstoff) ließ sich eine postoperative Beeinträchtigung der Nierenfunktion feststellen. Im Vergleich zu der nicht pulsatilen EKZ war hier jedoch eine geringfügige Verbesserung zu erkennen (Serumkreatinin). Zusammenfassend kann gesagt werden, dass durch die pulsatile EKZ der Grad der Ischämie beeinflusst werden konnte, allerdings waren insgesamt keine wesentlich positiven Auswirkungen auf zellulärer Ebene und auf die postoperative Nierenfunktion festzustellen. Der Einsatz des technisch anspruchsvollen pulsatilen Perfusionssystems scheint daher in Bezug auf die Niere in der routinemäßigen Herzchirurgie nicht unbedingt erforderlich zu sein. Durch die Gabe von Minozyklin wurde zwar der Grad der Ischämie (HIF-1-α, ATP) nicht beeinflusst, allerdings konnte Minozyklin durch seine antioxidativen bzw. antinitrosativen (3-Nitrotyrosin), PARP-1-hemmenden (PAR) sowie antiapoptotischen (AIF) Wirkmechanismen die Niere offenbar vor den Folgen einer Ischämie schützen. Anhand der nierenspezifischen Blutwerte (Serumkreatinin, Serumharnstoff) wurde erkenntlich, dass Minozyklin die Nierenfunktion positiv beeinflusst, was wiederum die histologischen Befunde bestätigt. Für die Humanmedizin ist somit der Einsatz von Minozyklin während der EKZ eine Möglichkeit die Auswirkungen des Ischämie/Reperfusionsschadens und deren klinische Folgen hinsichtlich der Niere zu begrenzen. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass der einmalige Einsatz eines Antibiotikums auch negativen Einfluss auf den Körper ausübt (Resistenzentwicklung, Nebenwirkungen), sodass Minozyklin aufgrund der in dieser Versuchsreihe gezeigten positiven Eigenschaften, insbesondere die PARP-1-Inhibition, lediglich als Modellsubstanz für Weiterentwicklungen genutzt werden kann.

In dieser Dissertation wurden am Ferkelmodell (8-15 kg, drei Gruppen: „Kontrolle“ n=7, „Herz-Lungen-Maschine (HLM)“ n=10, „(-)-Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG)“ n=6, die Kontrollgruppe wurde thorakotomiert, die HLM- und die EGCG-Gruppe wurden thorakotomiert und für 90 Minuten an eine HLM angeschlossen, die EGCG-Gruppe erhielt vor und nach der HLM-Zeit EGCG) drei Fragestellungen behandelt: Erstens wurde untersucht, ob die Verwendung einer HLM während eines kardiochirurgischen Eingriffes unter hypothermen Bedingungen mit nicht-pulsatilem Blutfluss und Kardioplegie die Niere schädigte. Dafür wurden Paraffinschnitte der Niere aus der Kontroll- und der HLM-Gruppe mit Hämatoxylin-Eosin (HE) angefärbt und unterschiedliche Strukturen betrachtet, wobei histopathologische Veränderungen in der HLM-Gruppe auffielen. Paraklinisch fanden sich erhöhte nierenspezifische Blutwerte (Serumkreatinin und -harnstoff) in der HLM-Gruppe. Diese Ergebnisse waren hinweisend für eine funktionell relevante Schädigung der Niere durch die HLM. Unterstützend kam ein Absinken des Gesamteiweißes im Serum der HLM-Gruppe hinzu, was auf eine generelle Schädigung des Organismus durch die HLM hindeutete. Zweitens wurde betrachtet, ob die gesetzten Schäden die Merkmale eines Ischämie-Reperfusionsschadens aufwiesen. Hierzu wurden Paraffinschnitte der Niere aus der Kontroll- und der HLM-Gruppe immunhistochemisch (Hypoxie-induzierter-Faktor-1-alpha-Tyramide- Signal-Amplification (HIF-1-alpha-TSA)-, Nitrotyrosin-3-Amino-9-Ethylcarbazol (Nitrotyrosin-AEC)- und Apoptose-induzierender-Faktor-Tyramide-Signal-Amplification (AIF-TSA)-Färbung) angefärbt. Dabei zeigte sich, dass sich die HLM-Gruppe in einer hypoxischen Situation befand (HIF-1-alpha Akkumulation in den Zellkernen), nitrosativem Stress ausgesetzt war (Nitrotyrosin in den Tubuli) und dass sie teilweise so stark geschädigt wurde, dass Apoptose induziert wurde (AIF in Zellkernen) – alle drei Färbungsergebnisse waren hinweisend für einen ischämischen Zustand, in dem sich die HLM-Gruppe befunden hat. Auch die Ergebnisse der durchgeführten renalen Reversed Phase High Performance Liquid Chromatography (RP-HPLC) deuteten auf ebendies hin. Unterstützend wirkten die Ergebnisse des arteriellen Laktats – die HLM-Gruppe zeigte eine Hyperlaktämie – und die Tatsache, dass einige der histologischen Merkmale für eine frühe Schockniere (welche ischämischen Ursprungs sein kann) in der HLM-Gruppe gefunden wurden. Dies alles zeigte, dass der HLM-assoziierte Nierenschaden vorrangig die Natur eines Ischämie-Reperfusionsschadens aufwies. Drittens wurde untersucht, ob EGCG diese HLM-assoziierte Schädigung abmildern konnte. Dafür wurden bei der EGCG-Gruppe alle oben genannten Untersuchungen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass EGCG in der Dosierung 10 mg/kg eine renoprotektive Wirkung gegen die HLM-assoziierten Schäden hatte, und diese abmildern bzw. ihnen entgegenwirken konnte. Diese Ergebnisse sind für die pädiatrische Kardiochirurgie interessant, welche zum Beispiel bei der Korrektur angeborener Herzdefekte auf die Verwendung der HLM angewiesen ist. Komplikationen wie eine Nierenschädigung post operationem sind nicht selten und verkomplizieren den Verlauf. Die vorliegende Dissertation zeigt das renoprotektive Potential des in grünem Tee vorkommenden Katechins EGCG im Umfeld eines kardiochirurgischen Eingriffes mit Verwendung einer HLM. Die Wirksamkeit dieser Substanz ist wahrscheinlich darin begründet, dass sie mehr als ein Antioxidans ist. Neben seiner Radikalfänger- und Stickstoffmonoxidscavenger-Fähigkeiten ist EGCG außerdem antiapoptotisch wirksam. Derzeit wird die Kardiochirurgie mit Verwendung einer HLM in der Veterinärmedizin nur in wenigen Zentren angewendet. Es besteht für die Zukunft jedoch die Hoffnung, dass gerade für Kleintierbesitzer, die ihre Tiere als Familienmitglied betrachten, und auch für zoologische Einrichtungen bei der Diagnose eines Herzfehlers die Kardiochirurgie mit Verwendung einer HLM als Therapiemöglichkeit eine interessante und realistische Alternative zur bislang angewandten palliativen medikamentösen Therapie darstellen kann. / In this dissertation a piglet model (8-15 kg, three groups: “control” n=7, “extracorporeal circulation (EC)” n=10, “EGCG” n=6, the control-group was thoracotomized, the EC- and the EGCG-group were thoracotomized and underwent cardiopulmonary bypass (CPB) for 90 minutes, and the EGCG-group received EGCG before and after the CPB) is presented. Three questions were raised and answered: Firstly, it was investigated if the use of a CPB during cardiac surgery with hypothermia, non-pulsatile blood flow and cardioplegia caused damage to the kidney. In order to answer this question, paraffin slices of the kidney of the control- and the EC-group were stained with hematoxylin-eosin (HE), and different structures were evaluated – this staining showed histopathological changes in the EC-group. Paraclinical, the EC-group showed elevated kidney-specific blood parameters (serumcreatinine and -urea). These findings indicated a functionally relevant impairment of the kidney caused by the CPB. Supporting this, the EC-group also showed a decline of the total amount of proteins in the serum, which was suggestive of a generalized injury of the body by the CPB. Secondly, it was investigated whether the injury of the kidney might have been caused by an ischemia/reperfusion injury. Therefore, paraffin slices of the kidney of the control- and the EC-group were immunhistochemically stained (hypoxia-induced-factor-1-alpha-tyramidesignal-amplification (HIF-1-alpha-TSA)-, nitrotyrosine-3-amino-9-ethylcarbazole (nitrotyrosine-AEC)- and apoptosis-inducing-factor-tyramide-signal-amplification (AIF-TSA)-staining). These stainings revealed, that the EC-group had suffered from a hypoxemic situation (accumulation of HIF-1-alpha in the nuclei), from nitrosative stress (presence of nitrotyrosine in the tubuli), and that the kidney was partly damaged to the point of an induction of apoptosis (presence of AIF in the nuclei) – all three of these findings indicated, that the kidneys of the EC-group were put into an ischemic situation. The findings of the renal reversed phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC) indicated the same thing. This was also supported by the blood parameter of lactate – the EC-group showed a hyperlactemia – and by some histological findings in the EC-group, which were characteristical for an early shock-kidney (which may be caused by ischemia). Taken together, these findings showed that the CPB-associated kidney injury was primarily caused by an ischemia/reperfusion injury. Thirdly, it was investigated, whether EGCG might attenuate the CPB-associated kidney injury. For that purpose, all of the investigation methods mentioned above were carried out with the samples of the EGCG-group. The findings showed that EGCG (dose: 10 mg/kg) had a protective effect on the kidney, protecting it against the damage caused by the CPB, and was able to partly attenuate this damage and partly even fully counteract it. These findings are of interest for pediatric cardiac surgery, which for example for the correction of innate heart defects depends on the use of CPB. Complications – like acute renal injury post operationem – occur frequently and complicate the recovery. This dissertation demonstrates the renoprotective potential of the natural compound EGCG in the setting of cardiac surgery with the use of CPB. The reason for the effectiveness of EGCG in this situation probably is that EGCG is more than an antioxidant. EGCG not only works as a radical- and nitric-oxide-scavenger, but also is antiapoptotic. In veterinary medicine cardiac surgery with CPB is done by few centers only. However for the future there is hope that people – especially pet owners who view their companion animals as family members, and zoos – become more and more willing to and interested in having an animal diagnosed with a heart defect treated with cardiac surgery including the use of an CPB, instead of – like its usually done nowadays – only giving palliative medication to the animal.