Le travail présenté dans ce manuscrit traite des mécanismes d'émergence des maladies infectieuses. Une première partie du texte est consacrée à la réflexion menée sur ces processus, et à leurs conséquences pour la gestion des maladies. Dans une deuxième partie nous exposons les travaux de modélisation réalisés ; l’objectif est de tester si des changements dans l'expression d'une infection peuvent être expliqués par la dynamique de circulation de l'agent infectieux dans la population hôte, à travers la protection de groupe. Nous montrons que l'apparition de la maladie de Carré chez les lions du Serengeti peut être due à une perte d’immunité de groupe suite à l’extinction du virus. Nous étudions ensuite les conséquences sur le patron épidémique d'une protection partiellement croisée entre souches. Enfin, nous intégrons à cette problématique la structure spatiale de la population hôte, pour expliquer des observations faites sur les systèmes lagomorphes/lagovirus en France. / The study presented here aims to suggest and to test several mechanisms to explain how infectious diseases impact could increase, in relation to microparasite circulation and loss of herd protection. We first introduce the main characteristics of host/microparasite interaction and display some knowledge about emerging infectious diseases, and their consequences for diseases control. Stochastic modelling is then used to study epidemic patterns under several hypotheses and for different host/parasite systems: i) we explain canine distemper emergence in Serengeti lions through a break in virus circulation and the resulting loss of herd immunity; ii) we study the consequences of partial crossprotection induced in hosts by different strains in a small homogeneous host population; and iii) we extend this study to spatially structured host populations to explain data observed in lagomorphs/lagoviruses in France.

Introdução: A fluidoterapia é o tratamento de primeira linha para pacientes em choque hemorrágico ou choque séptico para restauração do volume circulante e da perfusão tecidual, mas diversas questões relacionadas a este tópico permanecem em debate, particularmente em relação às metas de ressuscitação representadas por variáveis fisiológicas a serem atingidas. A variação de pressão de pulso (VPP) já foi proposta como índice confiável para predição de fluido-responsividade em pacientes sob ventilação mecânica, mas requer avaliação complementar em variadas condições fisiopatológicas. Objetivo: O propósito do presente estudo foi comparar, em um modelo experimental de choque hemorrágico agudo com endotoxemia, uma estratégia de ressuscitação volêmica aguda guiada por VPP e pressão arterial média (PAM) a outra baseada em metas de ressuscitação convencionalmente empregadas envolvendo pressão venosa central (PVC), PAM e saturação venosa mista de oxigênio (SvO2). O modelo experimental foi desenvolvido para esta finalidade e cada variável empregada como meta foi adicionalmente avaliada quanto à capacidade de predição de fluido-responsividade. Métodos: Cinquenta e um porcos foram anestesiados, mecanicamente ventilados e, após preparo, aleatoriamente divididos em seis grupos: controle (Sham, n=8); infusão intravenosa de endotoxina em doses decrescentes (LPS, n=8); choque hemorrágico obtido por meio da retirada de 50% da volemia estimada em 20 minutos (Hemo, n=8); choque hemorrágico com endotoxemia conforme protocolos dos grupos LPS e Hemo (Hemo+LPS, n=9); choque hemorrágico com endotoxemia e, após 60 minutos, ressuscitação com cristalóides para atingir metas: PVC 12-15 mmHg, PAM ≥ 65 mmHg e SvO2 ≥ 65% (Conv, n=9); choque hemorrágico com endotoxemia e, após 60 minutos, ressuscitação com cristalóides para atingir as metas VPP ≤ 13% e PAM ≥ 65 mmHg (dPP, n=9). Tratamentos foram realizados por três horas. Além da avaliação hemodinâmica incluindo termodiluição e ecocardiografia transesofágica, foram realizadas gasometria arterial com mensuração de eletrólitos e lactato, gasometria venosa mista e tonometria intestinal. Ventilação regional foi avaliada por tomografia por impedância elétrica. Mensuração de citocinas séricas e exames histopatológicos pulmonares também foram efetuados. Resultados: Todos os animais dos quatro grupos que receberam a endotoxina desenvolveram hipertensão pulmonar e lesão pulmonar aguda ao longo do experimento. O grupo Hemo+LPS apresentou alta mortalidade (56%), com alterações hemodinâmicas mais acentuadas do que as observadas nos grupos Hemo e LPS. Os grupos Conv e dPP apresentaram o mesmo grau de comprometimento hemodinâmico observado inicialmente no grupo Hemo+LPS, mas houve rápida recuperação em reposta ao tratamento e todos sobreviveram. Entre os grupos tratados não houve diferenças significantes em relação ao volume de cristalóides administrado (volume total, P=0,066) ou ao débito urinário, mas a PVC no grupo Conv foi significantemente superior à dos grupos dPP (P=0,031) e Sham (P=0,048) ao final do protocolo. Entre as variáveis utilizadas como metas, áreas sob as curvas de características operacionais para predição de fluido-responsividade foram maiores para PVC (0,77; IC95%, 0,68-0,86) e VPP (0,74; IC95%, 0,65-0,83), sendo ambas estas variáveis selecionadas por regressão logística múltipla como variáveis independentes para predição de não-responsividade ao desafio volêmico (PVC: P=0,001, razão de chances, 1,7; IC95%, 1,25-2,32 e VPP: P=0,01, razão de chances, 0,91; IC95%, 0,84-0,98). O melhor valor de corte para VPP para maximização de sua função preditiva foi 15%, com sensibilidade 0,75 (IC95%, 0,63-0,85) e especificidade 0,64 (IC95% 0,49-0,77%). Resultados falso-positivos para VPP foram observados em condições de pressão arterial pulmonar média ≥ 27 mmHg e gradiente transpulmonar ≥ 14 mmHg, acompanhados de índice de resistência vascular pulmonar médio > 3 unidades Wood. Resultados falso-negativos também foram constatados. Conclusões: O presente modelo experimental de choque hemorrágico agudo com endotoxemia produziu intenso comprometimento hemodinâmico, hipertensão pulmonar, lesão pulmonar aguda e, na ausência de tratamento, alta mortalidade. Nestas condições, a ressuscitação aguda com cristalóides guiada por VPP e PAM não produziu resultados inferiores à estratégia guiada por metas de ressuscitação convencionalmente estabelecidas, com base em PVC, PAM e SvO2. A principal diferença em desfecho entre as estratégias de ressuscitação foi indução de uma PVC significantemente maior no segundo grupo, ao final do protocolo. Apesar de seus desempenhos individuais terem sido considerados limitados em relação à predição de fluido-responsividade, PVC e VPP foram preditoras independentes de não-responsividade ao desafio volêmico, de modo que sua aplicação em conjunto deva ser investigada. VPP é proposta como uma variável adicional para auxiliar no monitoramento de pacientes, sendo o conhecimento de suas limitações indispensável. / Introduction: Fluid therapy is first-line treatment for patients in hemorrhagic or septic shock for the restoration of circulating volume and tissue perfusion, but several issues remain under debate, particularly regarding resuscitation goals represented by physiological variables to be achieved. Pulse pressure variation (PPV) has been proposed as a reliable index for the prediction of fluid responsiveness in mechanically ventilated patients, but further evaluation for its use in diverse conditions is required. Objective: To compare acute fluid resuscitation guided by PPV and mean arterial pressure (MAP) to another strategy consisting of conventionally-established goals, based on central venous pressure (CVP), MAP and mixed-venous oxygen saturation (SvO2), during experimental acute hemorrhagic shock with endotoxemia. An experimental model was developed to this end and each variable used as resuscitation goal was evaluated additionally for its ability to predict fluid-responsiveness. Methods: Fifty-one pigs were anesthetized, mechanically ventilated and, after preparation, randomized into six groups: control (Sham, n=8); intravenous infusion of endotoxin in decreasing doses (LPS, n=8); hemorrhagic shock of 50% the estimated blood volume in 20 minutes (Hemo, n=8); hemorrhagic shock with endotoxemia in accordance with protocols in groups LPS and Hemo (Hemo+LPS, n=9); hemorrhagic shock with endotoxemia followed by resuscitation with crystalloids, after 60 minutes, to achieve and maintain CVP 12-15 mmHg, MAP ≥ 65 mmHg and SvO2 ≥ 65% (Conv, n=9); hemorrhagic shock with endotoxemia followed by resuscitation with crystalloids, after 60 minutes, to achieve and maintain PPV ≤ 13% and MAP ≥ 65 mmHg (dPP, n=9). Treatments lasted for three hours. In addition to hemodynamic assessment including thermodilution and transesophageal echocardiography, arterial blood-gases with measurement of electrolytes and lactate, mixed-venous blood-gases and intestinal tonometry were performed. Regional ventilation was evaluated by electrical impedance tomography. Lung histopathology and measurement of serum cytokines were performed as well. Results: All animals from the four groups submitted to endotoxemia developed pulmonary hypertension and acute lung injury over the experimental period. Group Hemo+LPS presented with a high mortality rate (56%) and hemodynamic impairment which was more intense than that observed in groups Hemo or LPS. Groups Conv and dPP developed the same degree of hemodynamic compromise observed in group Hemo+LPS initially, but there was quick recovery in response to treatment and all pigs survived. Between treated groups there were no significant differences in amounts of crystalloids infused (total volume, P=0.066) or in urinary output, but CVP in group Conv was significantly higher than in groups dPP (P=0.031) and Sham (P=0.048) at the end of the study period. Among variables used as goals, areas under the receiver-operator characteristic curves regarding prediction of fluid-responsiveness were larger for CVP (0.77; 95%CI, 0.68-0.86) and PPV (0.74; 95%CI, 0.65-0.83), and both these variables were selected by multiple logistic regression as independent predictors of non-responsiveness to fluid challenge (CVP: P=0.001, odds ratio, 1.7; 95%CI, 1.25-2.32 and PPV: P=0.010, odds ratio, 0.91; 95%CI, 0.84-0.98). Best cutoff value to maximize the predictive function of PPV was 15%, with sensitivity 0.75 (95%CI, 0.63-0.85) and specificity 0.64 (95%CI 0.49-0.77). False positive results for PPV were observed at mean arterial pressure ≥ 27 mmHg and transpulmonary gradient ≥ 14 mmHg, with mean pulmonary vascular resistance index > 3 Wood units. False negative results were also detected. Conclusions: This model of acute hemorrhagic shock with endotoxemia produced severe hemodynamic compromise, pulmonary hypertension, acute lung injury and, in the absence of treatment, a high mortality rate. In this setting, acute resuscitation with crystalloids guided by PPV and MAP was not inferior to the strategy guided by conventionally-established goals, based on CVP, MAP and SvO2. The main difference in outcome between resuscitation strategies was the induction of a significantly higher CVP in the second group, at the end of protocol. Although their individual performances were considered limited for the prediction of fluid-responsiveness, CVP and PPV were independent predictors of non-responsiveness to fluid challenge, so that their combined use should be investigated further. PPV is proposed as an additional variable to aid in patient monitoring, but awareness of its limitations is indispensable.

Made available in DSpace on 2016-12-23T13:47:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Creuza Rachel Vicente.pdf: 3384838 bytes, checksum: c3eca90bf4886725c29d5e5904662f2b (MD5) Previous issue date: 2012-03-15 / Introdução: A ocorrência da dengue sofre influência do comportamento, estrutura social e distribuição da população e sua transmissão pode variar de acordo com as áreas do município. Seu prognóstico depende do diagnóstico precoce e da imediata instituição do tratamento. Este estudo avalia fatores associados à ocorrência da dengue, enfatizando a distribuição territorial e os relacionados à dengue grave. Métodos: Foram realizados dois estudos, sendo um transversal e outro retrospectivo, sobre a totalidade dos casos de dengue que ocorreram em Vitória no ano de 2011, com base nos dados do Sistema de Informações de Agravos de Notificação. Resultados: Entre os casos confirmados, 53,4% ocorreram em mulheres, 74,7% em maiores de 15 anos e 6,3% evoluíram para gravidade. Os territórios de saúde de Jardim Camburi, Maruípe, Ilha das Caieiras, Santa Martha e Santo André responderam por 41,6% das notificações. Quase metade dos casos foram concluídos por critério laboratorial e, destes, 80% realizaram sorologia. Em todos os territórios, mais de 20% dos notificados realizaram sorologia e, na maioria, mais de 51% tiveram resultado positivo. Nas regiões de São Pedro, Maruípe e Santo Antônio, os afetados eram principalmente jovens, enquanto nas regiões Continental e Forte São João, eram pessoas mais velhas. Dos 371 casos de dengue grave, 78,7% foram de dengue com complicações e 21,3% de febre hemorrágica da dengue. Sessenta e sete por cento dos casos ocorreram em pessoas com idade superior a 15 anos. As Regiões de Saúde de Maruípe e São Pedro foram responsáveis por mais da metade dos casos de dengue grave (56,35%). Houve associação estatisticamente significante entre ocorrência de febre hemorrágica da dengue com idades mais jovens (menores de 15 anos) e maior tempo decorrido na procura por atendimento. Também houve associação estatisticamente significante entre maior tempo decorrido na procura pelo atendimento e idade menor que 15 anos. Os casos de dengue grave estavam concentrados em faixas etárias mais jovens na região de São Pedro. Conclusão: A distribuição territorial não foi uniforme, e pode ser determinada pela alta densidade populacional e pelas condições socioeconômicas. As diferenças de idade entre as regiões podem estar relacionadas à incidência da doença nestes locais. A grande proporção de sorologias positivas e o número de exames realizados possibilitaram uma boa detecção e acompanhamento dos casos de dengue. Os resultados corroboram os de outras pesquisas que apontam uma mudança no perfil da febre hemorrágica da dengue nas Américas e no Brasil, com crescente acometimento de jovens, e apontam a demora no tempo de procura por atendimento, baixa qualidade urbana e alta endemicidade como possíveis fatores de risco. / Introduction: The incidence of dengue, influenced by human behavior, social structure and population distribution, may vary with respect to the geographical areas of a given city. Its prognosis depends on early diagnosis and prompt initiation of treatment. This study evaluates factors related to the occurrence of dengue, emphasizing the territorial distribution and risk factors for severe dengue. Methods: A cross-sectional and a retrospective study on all cases were conducted with dengue cases of Vitória in 2011, based on data from the Information System of Notifiable Diseases (SINAN). Results: 53.4% of confirmed cases occurred in women, 74.7% were 15 years old or older, and 6.3% were severe forms. The health territories of Jardim Camburi, Maruípe, Ilha das Caieiras, Santa Martha and Santo André accounted for 41.6% of reported cases. Almost half of the cases had final classification based on laboratory tests, and of these, 80% were submitted to serological tests. Of all territories, more than 20% of those reported cases had been submitted to serological tests, and more than 51% of them had a positive result. In the regions of São Pedro, Santo Antônio e Maruípe, the affected individuals were younger, while in Continental Region and Forte São João Region, they were older. Of the 371 cases of severe dengue, 78.7% were classified as dengue with complications and 21.3% were classified as dengue hemorrhagic fever, whose age distribution disclosed a frequency of 67.1% in individuals 15 years old or older. Regions of Maruípe and São Pedro were responsible for over half of cases of severe dengue (56.3%). There was a statistically significant association between the occurrence of dengue hemorrhagic fever and younger ages (under 15 years) and longer time interval between the beginning of symptoms and seeking for care. People younger than 15 years old take longer to seek for care. The frequencies of cases of severe dengue were concentrated in younger age groups in the region of São Pedro. Conclusion: The geographical distribution was not uniform, and can be influenced by the high population density and socioeconomic conditions. The age differences between regions may be related to disease incidence in these locations. A large proportion of positive tests and a great number of tests performed allowed a good detection and monitoring of dengue cases. The results corroborate those of other studies that indicate a change in the profile of dengue hemorrhagic fever in the Americas and Brazil, with growing involvement of young people, and indicate the time delay in seeking treatment, urban poor quality and high endemic scenario as possible risk factors.

Introdução: A fluidoterapia é o tratamento de primeira linha para pacientes em choque hemorrágico ou choque séptico para restauração do volume circulante e da perfusão tecidual, mas diversas questões relacionadas a este tópico permanecem em debate, particularmente em relação às metas de ressuscitação representadas por variáveis fisiológicas a serem atingidas. A variação de pressão de pulso (VPP) já foi proposta como índice confiável para predição de fluido-responsividade em pacientes sob ventilação mecânica, mas requer avaliação complementar em variadas condições fisiopatológicas. Objetivo: O propósito do presente estudo foi comparar, em um modelo experimental de choque hemorrágico agudo com endotoxemia, uma estratégia de ressuscitação volêmica aguda guiada por VPP e pressão arterial média (PAM) a outra baseada em metas de ressuscitação convencionalmente empregadas envolvendo pressão venosa central (PVC), PAM e saturação venosa mista de oxigênio (SvO2). O modelo experimental foi desenvolvido para esta finalidade e cada variável empregada como meta foi adicionalmente avaliada quanto à capacidade de predição de fluido-responsividade. Métodos: Cinquenta e um porcos foram anestesiados, mecanicamente ventilados e, após preparo, aleatoriamente divididos em seis grupos: controle (Sham, n=8); infusão intravenosa de endotoxina em doses decrescentes (LPS, n=8); choque hemorrágico obtido por meio da retirada de 50% da volemia estimada em 20 minutos (Hemo, n=8); choque hemorrágico com endotoxemia conforme protocolos dos grupos LPS e Hemo (Hemo+LPS, n=9); choque hemorrágico com endotoxemia e, após 60 minutos, ressuscitação com cristalóides para atingir metas: PVC 12-15 mmHg, PAM ≥ 65 mmHg e SvO2 ≥ 65% (Conv, n=9); choque hemorrágico com endotoxemia e, após 60 minutos, ressuscitação com cristalóides para atingir as metas VPP ≤ 13% e PAM ≥ 65 mmHg (dPP, n=9). Tratamentos foram realizados por três horas. Além da avaliação hemodinâmica incluindo termodiluição e ecocardiografia transesofágica, foram realizadas gasometria arterial com mensuração de eletrólitos e lactato, gasometria venosa mista e tonometria intestinal. Ventilação regional foi avaliada por tomografia por impedância elétrica. Mensuração de citocinas séricas e exames histopatológicos pulmonares também foram efetuados. Resultados: Todos os animais dos quatro grupos que receberam a endotoxina desenvolveram hipertensão pulmonar e lesão pulmonar aguda ao longo do experimento. O grupo Hemo+LPS apresentou alta mortalidade (56%), com alterações hemodinâmicas mais acentuadas do que as observadas nos grupos Hemo e LPS. Os grupos Conv e dPP apresentaram o mesmo grau de comprometimento hemodinâmico observado inicialmente no grupo Hemo+LPS, mas houve rápida recuperação em reposta ao tratamento e todos sobreviveram. Entre os grupos tratados não houve diferenças significantes em relação ao volume de cristalóides administrado (volume total, P=0,066) ou ao débito urinário, mas a PVC no grupo Conv foi significantemente superior à dos grupos dPP (P=0,031) e Sham (P=0,048) ao final do protocolo. Entre as variáveis utilizadas como metas, áreas sob as curvas de características operacionais para predição de fluido-responsividade foram maiores para PVC (0,77; IC95%, 0,68-0,86) e VPP (0,74; IC95%, 0,65-0,83), sendo ambas estas variáveis selecionadas por regressão logística múltipla como variáveis independentes para predição de não-responsividade ao desafio volêmico (PVC: P=0,001, razão de chances, 1,7; IC95%, 1,25-2,32 e VPP: P=0,01, razão de chances, 0,91; IC95%, 0,84-0,98). O melhor valor de corte para VPP para maximização de sua função preditiva foi 15%, com sensibilidade 0,75 (IC95%, 0,63-0,85) e especificidade 0,64 (IC95% 0,49-0,77%). Resultados falso-positivos para VPP foram observados em condições de pressão arterial pulmonar média ≥ 27 mmHg e gradiente transpulmonar ≥ 14 mmHg, acompanhados de índice de resistência vascular pulmonar médio > 3 unidades Wood. Resultados falso-negativos também foram constatados. Conclusões: O presente modelo experimental de choque hemorrágico agudo com endotoxemia produziu intenso comprometimento hemodinâmico, hipertensão pulmonar, lesão pulmonar aguda e, na ausência de tratamento, alta mortalidade. Nestas condições, a ressuscitação aguda com cristalóides guiada por VPP e PAM não produziu resultados inferiores à estratégia guiada por metas de ressuscitação convencionalmente estabelecidas, com base em PVC, PAM e SvO2. A principal diferença em desfecho entre as estratégias de ressuscitação foi indução de uma PVC significantemente maior no segundo grupo, ao final do protocolo. Apesar de seus desempenhos individuais terem sido considerados limitados em relação à predição de fluido-responsividade, PVC e VPP foram preditoras independentes de não-responsividade ao desafio volêmico, de modo que sua aplicação em conjunto deva ser investigada. VPP é proposta como uma variável adicional para auxiliar no monitoramento de pacientes, sendo o conhecimento de suas limitações indispensável. / Introduction: Fluid therapy is first-line treatment for patients in hemorrhagic or septic shock for the restoration of circulating volume and tissue perfusion, but several issues remain under debate, particularly regarding resuscitation goals represented by physiological variables to be achieved. Pulse pressure variation (PPV) has been proposed as a reliable index for the prediction of fluid responsiveness in mechanically ventilated patients, but further evaluation for its use in diverse conditions is required. Objective: To compare acute fluid resuscitation guided by PPV and mean arterial pressure (MAP) to another strategy consisting of conventionally-established goals, based on central venous pressure (CVP), MAP and mixed-venous oxygen saturation (SvO2), during experimental acute hemorrhagic shock with endotoxemia. An experimental model was developed to this end and each variable used as resuscitation goal was evaluated additionally for its ability to predict fluid-responsiveness. Methods: Fifty-one pigs were anesthetized, mechanically ventilated and, after preparation, randomized into six groups: control (Sham, n=8); intravenous infusion of endotoxin in decreasing doses (LPS, n=8); hemorrhagic shock of 50% the estimated blood volume in 20 minutes (Hemo, n=8); hemorrhagic shock with endotoxemia in accordance with protocols in groups LPS and Hemo (Hemo+LPS, n=9); hemorrhagic shock with endotoxemia followed by resuscitation with crystalloids, after 60 minutes, to achieve and maintain CVP 12-15 mmHg, MAP ≥ 65 mmHg and SvO2 ≥ 65% (Conv, n=9); hemorrhagic shock with endotoxemia followed by resuscitation with crystalloids, after 60 minutes, to achieve and maintain PPV ≤ 13% and MAP ≥ 65 mmHg (dPP, n=9). Treatments lasted for three hours. In addition to hemodynamic assessment including thermodilution and transesophageal echocardiography, arterial blood-gases with measurement of electrolytes and lactate, mixed-venous blood-gases and intestinal tonometry were performed. Regional ventilation was evaluated by electrical impedance tomography. Lung histopathology and measurement of serum cytokines were performed as well. Results: All animals from the four groups submitted to endotoxemia developed pulmonary hypertension and acute lung injury over the experimental period. Group Hemo+LPS presented with a high mortality rate (56%) and hemodynamic impairment which was more intense than that observed in groups Hemo or LPS. Groups Conv and dPP developed the same degree of hemodynamic compromise observed in group Hemo+LPS initially, but there was quick recovery in response to treatment and all pigs survived. Between treated groups there were no significant differences in amounts of crystalloids infused (total volume, P=0.066) or in urinary output, but CVP in group Conv was significantly higher than in groups dPP (P=0.031) and Sham (P=0.048) at the end of the study period. Among variables used as goals, areas under the receiver-operator characteristic curves regarding prediction of fluid-responsiveness were larger for CVP (0.77; 95%CI, 0.68-0.86) and PPV (0.74; 95%CI, 0.65-0.83), and both these variables were selected by multiple logistic regression as independent predictors of non-responsiveness to fluid challenge (CVP: P=0.001, odds ratio, 1.7; 95%CI, 1.25-2.32 and PPV: P=0.010, odds ratio, 0.91; 95%CI, 0.84-0.98). Best cutoff value to maximize the predictive function of PPV was 15%, with sensitivity 0.75 (95%CI, 0.63-0.85) and specificity 0.64 (95%CI 0.49-0.77). False positive results for PPV were observed at mean arterial pressure ≥ 27 mmHg and transpulmonary gradient ≥ 14 mmHg, with mean pulmonary vascular resistance index > 3 Wood units. False negative results were also detected. Conclusions: This model of acute hemorrhagic shock with endotoxemia produced severe hemodynamic compromise, pulmonary hypertension, acute lung injury and, in the absence of treatment, a high mortality rate. In this setting, acute resuscitation with crystalloids guided by PPV and MAP was not inferior to the strategy guided by conventionally-established goals, based on CVP, MAP and SvO2. The main difference in outcome between resuscitation strategies was the induction of a significantly higher CVP in the second group, at the end of protocol. Although their individual performances were considered limited for the prediction of fluid-responsiveness, CVP and PPV were independent predictors of non-responsiveness to fluid challenge, so that their combined use should be investigated further. PPV is proposed as an additional variable to aid in patient monitoring, but awareness of its limitations is indispensable.

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) constituent un problème majeur de santé publique, puisqu’ils représentent la 3ème cause de mortalité dans les pays industrialisés. À l’heure actuelle, l’activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rt-PA) est le seul traitement pharmacologique à la phase aiguë des AVC ischémiques. Il s’agit d’un thrombolytique dont l’utilisation reste très limitée (<2% des patients). En effet, quand le rt-PA est administré au-delà de 4h30, aucune récupération fonctionnelle n’est observée chez le patient. De plus, les données cliniques et expérimentales ont montré que l’administration du rt-PA augmente fortement la survenue de transformations hémorragiques. Il apparaît donc indispensable de développer des stratégies permettant, d’une part, de s’opposer à ces transformations hémorragiques, et d’autre part, d’augmenter la fenêtre thérapeutique du rt-PA. Au vu de ces données, mon travail a consisté à préciser l’intérêt thérapeutique d’inhiber une enzyme, la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP) pour s’opposer aux effets délétères du rt-PA au niveau vasculaire. Ces études ont été menées sur un modèle d’ischémie cérébrale thromboembolique réalisé chez la souris, consistant en une injection de thrombine dans l’artère cérébrale moyenne. Dans un 1er temps, nous avons caractérisé ce modèle, récemment décrit dans la littérature (2007) et nouveau dans notre laboratoire. Nos travaux ont montré pour la première fois que, dans ce modèle, le rt-PA à la dose de 0,9 mg/kg (dose utilisée chez l’homme) reproduit fidèlement les « 2 visages » du thrombolytique en clinique : la thrombolyse précoce (30 min après l’ischémie) est associée à des effets bénéfiques, en réduisant le déficit neurologique, le volume de la lésion et l’œdème cérébral, alors que l’administration tardive de rt-PA (4h après l’ischémie) entraîne une aggravation des transformations hémorragiques et une perte de l’amélioration fonctionnelle. Dans un 2ème temps, nous avons étudié l’implication de la PARP dans les transformations hémorragiques induites par l’administration tardive de rt-PA. Le traitement par le PJ34(1 et 3 mg/kg), un puissant inhibiteur de cette enzyme, réduit la dégradation des protéines de jonction de la barrière hémato-encéphalique et les transformations hémorragiques induites par le rt-PA. De plus, le PJ34 s’oppose non seulement à la toxicité vasculaire du rt-PA, mais réduit également le déficit neurologique, le volume de la lésion et l’œdème cérébral. En conclusion, l’ensemble de ce travail montre que l’inhibition de la PARP prolonge la fenêtre thérapeutique du rt-PA et permet une thrombolyse « sécurisée ». Cette stratégie pourrait être mise en place de manière précoce après l’ischémie (avant même l’arrivée du patient à l’hôpital) et augmenter le nombre de patients pouvant bénéficier d’une thrombolyse. / Stroke is the third leading cause of death worldwide and a major cause of disability. Tissue plasminogen activator (rt-PA) is the only approved treatment in the United States and Europe for acute ischemic stroke. Clinical data show that beyond its therapeutic time window (4.5 hours after stroke onset), rt-PA exerts no more neuroprotective effects. Furthermore, clinical data showed that rt-PA increases the hemorrhagic transformations. Therefore, there is a critical need to develop a novel drug that can reduce rt-PA’s deleterious effects and extend its therapeutic window. The aim of the present study was to examine whether Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) mediates the hemorrhagic transformations induced by rt-PA administration. We used a mouse model of thromboembolic stroke, which consists of a microinjection of thrombin in the middle cerebral artery. First, we showed that in the mouse thrombin stroke model, the "human" dose of rt-PA exhibits effects close to those observed in clinic. Later, we showed PARP is implicated in the vascular toxicity of rt-PA after cerebral ischemia. PJ34, a PARP inhibitor, preserves the blood brain barrier integrity, reduces rt-PA-induced hemorrhagic transformations, improves neurological outcomes and reduces brain infarction and edema. In conclusion, this work showed that PARP inhibitors could be relevant candidates to extend the therapeutic time window of rt-PA after stroke without increasing the risk of hemorrhagic transformations.