Introdução - A ressecção transuretral da próstata continua sendo uma das cirurgias mais realizadas em homens com idade acima de 50 anos e é considerada o padrão-ouro no tratamento cirúrgico de pacientes com sintomas de hiperplasia prostática benigna (HPB). Embora sua eficácia no alívio dos sintomas de pacientes com HPB já tenha sido extensamente documentada, seu impacto sobre os níveis séricos de antígeno prostático específico não é bem conhecido. O objetivo do presente estudo foi avaliar o comportamento dos níveis séricos do antígeno prostático específico (PSA) em pacientes submetidos à ressecção transuretral da próstata. Métodos - No período de abril de 2003 a julho de 2004, 30 pacientes portadores de hiperplasia prostática benigna, selecionados para tratamento cirúrgico por meio de ressecção transuretral da próstata foram avaliados prospectivamente. A idade dos pacientes variou de 46 a 84 anos (mediana de 68,5 anos). A avaliação pré-operatória incluiu quantificação dos sintomas do trato urinário inferior através do escore internacional de sintomas prostáticos (IPSS), dosagem sérica do PSA total, relação de PSA livre sobre total (PSAl/t) e avaliação do peso prostático por ultrassonografia transretal. Os fragmentos ressecados na cirurgia foram pesados e submetidos a exame histopatológico com coloração pela hematoxilina-eosina. Os pacientes foram avaliados após 30, 60 e 180 dias da cirurgia com IPSS, dosagem sérica do PSA total e relação de PSAl/t. Para estudar o impacto da presença de prostatite crônica sobre os níveis de PSA, os pacientes foram divididos em dois grupos com base na presença ou ausência de prostatite e foram comparados em relação às variáveis clínicas e níveis de PSA préoperatórios bem como evolução pós-operatória dos níveis de PSA. Resultados - Na avaliação pré-operatória, o I-PSS variou de 18 a 29, com média de 22,5 ± 2,9. O PSA total variou de 0,79 ng/ml a 33,46 ng/ml com média de 6,19 ng/ml e mediana de 3,79. A relação de PSAl/t foi de 18,18% ± 3,36. O peso prostático variou de 29,0 a 130,0g com média de 71,8g. O peso dos fragmentos prostáticos ressecados variou de 11g a 102g, com média de 29,87g ± 19,58g. O I-PSS reduziu-se significantemente em todos os momentos avaliados após a cirurgia, sendo 12,6 ± 2,0 no 30º dia pósoperatório (PO); 11,6 ± 1,6 no 60º PO; e 11,3 ± 1,8 no 180º PO (p< 0,01 para todas as comparações com o IPSS pré-operatório). O PSA total reduziu-se significantemente em todos os momentos avaliados após a cirurgia em comparação com o PSA pré-operatório, sendo 2,27ng/ml ± 2,20 no 30° PO; 1,75ng/ml ± 1,66 no 60° PO e 1,79 ng/ml ± 1,26 no 180° PO (p<0,001 para todas as comparações). Houve diferença estatisticamente significante quando se comparou o PSA total do 30° PO com o 60° e 180° PO (p<0,05) mas não na comparação entre o 60° e 180° PO. A relação de PSAl/t não variou de forma significante após a cirurgia em comparação com o pré-operatório, sendo 17,78% ± 8,59 no 30° PO; 18,69% ± 9,89 no 60°, e 21 ± 7,49 % no 180° (p =0,91). No exame histopatológico, foram identificados 12 (40%) pacientes com hiperplasia prostática benigna e prostatite crônica e 18 (60%) com diagnóstico somente de hiperplasia prostática benigna. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os pacientes com e sem prostatite em relação aos parâmetros préoperatórios idade, I-PSS, PSAt, relação do PSAl/t e peso ressecado da próstata. Os níveis de PSA total pós-operatório variaram de 8,1ng/ml ± 10,2 para 2,4ng/ml ± 2,3; 1,6ng/ml ± 1,0 e 1,9ng/ml ± 0,9, respectivamente nos 30, 60 e 180 dias pós-operatórios, entre os pacientes com prostatite. Entre os pacientes sem prostatite, o PSA total reduziu-se de 4,9ng/ml ± 3,7 para 2,2ng/ml ± 2,2; 1,8ng/ml ± 2,0 e 1,7ng/ml ± 1,5, respectivamente nos 30, 60 e 180 dias pós-operatórios. Não houve diferença estatisticamente significante na comparação dos pacientes com e sem prostatite em nenhum dos momentos avaliados. Conclusões - Os níveis séricos de PSA total dos pacientes com hiperplasia prostática reduzem-se significantemente após a cirurgia de ressecção transuretral da próstata, atingindo o valor mínimo de estabilização após 60 dias da cirurgia. A relação de PSAl/t não é afetada pela cirurgia. A presença de prostatite crônica não tem influencia sobre a evolução dos níveis séricos de PSA. Estes achados deverão ajudar no seguimento de pacientes submetidos à ressecção transuretral da próstata / Introduction - Transurethral resection of the prostate (TURP) remains as one of the most common surgeries in men over 50 years old and is considered the gold standard in the surgical treatment of patients with benign prostatic hyperplasia (BPH). Although its efficacy in the relief of lower urinary symptoms in patients with BPH have been extensively demonstrated, it is not clear how it affects the serum levels of prostate-specific antigen (PSA). The objective of this study was to evaluate the progression of the serum levels of PSA after TURP in patients with BPH. Materials - From April 2003 to July 2004, 30 patients with BPH were selected for TURP and were prospectively evaluated. The age of the patients varied from 46 to 84 years (median 68,5 years). Preoperative evaluation included quantification of the lower urinary tract symptoms with the international prostatic symptom score (IPSS), assessment of the serum levels of total and free PSA and evaluation of the prostate weight bytransrectal ultrasound. Prostate fragments resected in the surgery were weighed and histologically evaluated. Postoperatively, patients were evaluated after 30, 60 and 180 days of the surgery, with IPSS, free-tototal PSA ratio (PSAf/t). To evaluate the influence of the presence of chronic prostatitis on the PSA levels, patients were divided in two groups based on the presence or absence of prostatitis and compared in terms of preoperative clinical variables and PSA levels as well as the postoperative progression of the PSA levels. Results - In the preoperative evaluation, I-PSS varied from 18 to 29, with a mean of 22,5 ± 2,9. Total PSA levels varied from 0,79 ng/ml to 33,46 ng/ml with a mean of 6,19 ng/ml and median of 3,79. The mean PSAf/t ration was 18,18% ± 3,36. Prostate weight varied from 29,0 to 130,0g with a mean of 71,8g. Resected prostate weight varied from 11g to 102g, mean 29,87g ± 19,58g. A significant decrease of the IPSS was observed in all moments of postoperative evaluation, with a mean of 12,6 ± 2,0 on the 30th postoperative day (PO); 11,6 ± 1,6 on the 60 PO and 11,3 ± 1,8 on the 180 PO (p< 0,01 for all comparisons with the preoperative IPSS). Total PSA was significantly reduced in all moments of postoperative evaluation in comparison with the preoperative levels, with a mean of 2,27ng/ml ± 2,20 on the 30 PO; 1,75ng/ml ± 1,66 on the 60 PO and 1,79 ng/ml ± 1,26 on the 180 PO (p<0,001 for all comparisons). A significant difference was observed in the PSA levels of the 30 PO in comparison with the 60 and 180 PO (p<0,05) but not in the comparison of the 60 PO with 180 PO. The PSAf/t ration did not significantly varied in comparison with the preoperative values, with a mean of 17,78% ± 8,59 on the 30 PO; 18,69% ± 9,89 on the 60 PO and 21 ± 7,49 % on the 180 PO (p =0,91). On the histopathological studies, 12 (40%) patients were diagnosed with chronic prostatitis and BPH and e 18 (60%) with isolated BPH. There was no statisticaly significant differences between patients with and without prostatitis in terms of the preoperative parameters age, I-PSS, total PSA, PSAf/t ration and resected prostate weight. Among the patients with prostatitis, serum levels of total PSA varied from 8,1ng/ml ± 10,2 preoperatively, to 2,4ng/ml ± 2,3; 1,6ng/ml ± 1,0 e 1,9ng/ml ± 0,9, respectively after 30, 60 and 180 days postoperatively. Among the patients without prostatitis, serum levels of total PSA varied from 4,9ng/ml ± 3,7 preoperatively, to 2,2ng/ml ± 2,2; 1,8ng/ml ± 2,0 e 1,7ng/ml ± 1,5, respectively after 30, 60 and 180 days postoperatively. There was no significant differences between the groups in any of the evaluations. Conclusions - Serum levels of total PSA in patients with benign prostatic hyperplasia reduce significantly after transurethral resection of the prostate, reaching the lowest stabilization value 60 days after the surgery. The PSAf/t ration is not altered by the surgery. The presence of chronic prostatitis has no influence on the progression of the serum levels of total PSA. These findings should help the clinician in the management of patients submitted to transurethral resection of the prostate

INTRODUÇÃO - As manifestações clínicas da hiperplasia prostática benigna envolvem a interação entre três fatores: sintomas miccionais, aumento do volume prostático e obstrução infravesical. A relação entre estes fatores é complexa e parcialmente entendida. O objetivo do presente estudo foi avaliar os achados urodinâmicos de pacientes com sintomas do trato urinário inferior e volume prostático menor que 40cm3, com ênfase nos parâmetros obstrução infravesical, hiperatividade detrusora e contratilidade detrusora. CASUÍSTICA E MÉTODOS - Os prontuários e exames urodinâmicos de 33 pacientes foram analisados retrospectivamente. A média de idade dos pacientes foi de 60,3 ± 9,3 anos, variando de 40 a 78 anos. Os sintomas do trato urinário inferior foram avaliados com o escore internacional de sintomas prostáticos (IPSS). O volume prostático e os seguintes parâmetros urodinâmicos foram analisados: fluxo máximo, capacidade cistométrica máxima, complacência, presença de hiperatividade detrusora, fluxo máximo no estudo fluxo/pressão, pressão detrusora no fluxo máximo, contratilidade detrusora e resíduo miccional. Analisou-se, também, o impacto da obstrução infravesical, hiperatividade detrusora e volume prostático nos sintomas miccionais e parâmetros urodinâmicos. RESULTADOS - As médias do volume prostático e IPSS foram 26,5 ± 6,9cm3 e 16,8 ± 5,0, respectivamente. Anormalidades urodinâmicas foram encontradas em 30 (90,9%) pacientes, sendo obstrução infravesical e hiperatividade detrusora os achados mais freqüentes, cada qual acometendo 16 (48,5%) pacientes. A prevalência da hiperatividade detrusora foi de 50,0% entre os pacientes obstruídos e de 47,0% nos pacientes sem obstrução infravesical (p = 0,99). Hipocontratilidade detrusora foi observada em 18,8% dos obstruídos e 64,7% dos pacientes sem obstrução (p = 0,013). O índice de contratilidade detrusora foi de 111,7 ± 20,8 nos pacientes obstruídos e de 92,9 ± 17,3 nos pacientes sem obstrução (p = 0,008). Nos pacientes com e sem hiperatividade detrusora, encontrou-se diferença estatisticamente significativa na complacência vesical, que foi de 15,4 ± 9,6ml/cmH2O nos pacientes com hiperatividade detrusora e de 28,8 ± 10,8ml/cmH2O nos pacientes sem hiperatividade detrusora (p = 0,007). CONCLUSÕES - O estudo urodinâmico identifica anormalidades vesicais na maioria dos pacientes com sintomas do trato urinário inferior e volume prostático menor que 40cm3. Embora a obstrução infravesical seja um achado comum, mais da metade dos pacientes tiveram outras alterações vesicais responsáveis pelos seus sintomas, principalmente hiperatividade detrusora e diminuição da contratilidade detrusora, reforçando o valor dos exames urodinâmicos nesta população. / INTRODUCTION - The clinical manifestations of benign prostatic hyperplasia involve the correlation of three elements: voiding symptoms, prostate enlargement and bladder outlet obstruction. The interaction between these factors is complex and incompletely understood. The objective of this study was to evaluate the urodynamic findings in patients with lower urinary tract symptoms and prostate volumes less than 40cc, focusing on the parameters bladder outlet obstruction, detrusor overactivity and detrusor hypocontractility. PATIENTS AND METHODS - The records and urodynamic studies of 33 patients with lower urinary tract symptoms and prostate volumes less than 40cc were reviewed. Average age of the patients was 60.3 ± 9.3 years (range 40 to 78 years). Lower urinary tract symptoms were evaluated with the International Prostate Symptom Score (IPSS). Prostate volume and the following urodynamic parameters were analyzed: maximum flow rate, maximum cystometric capacity, compliance, presence of detrusor overactivity, maximum flow rate during pressure/flow studies, detrusor pressure at maximum flow rate, detrusor contractility e post void residual volume. We also evaluated the impact of bladder outlet obstruction, detrusor overactivity and prostate volume on the voiding symptoms and urodynamic parameters. RESULTS -Mean prostate volume and IPSS were 26.5 ± 6.9 cc and 16.8 ± 5.0, respectively. Urodynamic abnormalities were found in 30 (90.9%) patients, with a preponderance of bladder outlet obstruction and detrusor overactivity, each affecting 16 (48.5%) patients. The prevalence of detrusor overactivity was 50.0% in the obstructed patients and 47.0% in patients without bladder outlet obstruction (p = 0.99). Detrusor hypocontractility was present in 18.8% of the obstructed patients and 64.7% of the non-obstructed patients (p = 0.013). The detrusor contractility index was 111.7 ± 20.8 in the obstructed patients and 92.9 ± 17.3 in those without bladder outlet obstruction (p = 0.008). In the patients with and without detrusor overactivity there was a statistically significant difference in bladder compliance, which was 15.4 ± 9.6 ml/cmH2O in the patients with detrusor overactivity and 28.8 ± 10.8 ml/cmH2O in those without detrusor overactivity (p = 0.007). CONCLUSIONS - Urodynamic studies identify bladder abnormalities in most patients with lower urinary tract symptoms and prostate volumes less than 40cc. Although bladder outlet obstruction is a common diagnosis, more than half of the patients had other types of bladder dysfunction as the basis for their voiding symptoms, predominantly detrusor overactivity and decreased detrusor contractility, emphasizing the value of urodynamic studies in this population.

Efeitos adversos das emissões geradas pela queim a da cana de açúcar representa um problema que afeta principalmente os países em desenvolvimento. Estudos prévios têm demonstrado que, durante o período de queima, há um aumento das admissões hospitalares e atendimentos de emergência nas cidades do Brasil próximas às plantações de cana. Entretanto, até o momento, não há estudos que avaliaram os efeitos sobre a superfície ocular. O presente trabalho avalia o impacto causado pela queima da cana sobre a superfície ocular e cortadores de cana e na população da região de Tatuí SP. Vinte e dois cortadores de cana e dezenove voluntários do perímetro urbano de Tatuí SP, localizada no Estado de São Paulo, fora recrutados para o estudo. Medidas ambientais das concentrações de aterial particulado de 2,5 (MP2,5), temperatura e umidade fora ensuradas durante os períodos de queima e entresafra. Ao esmo tempo, avaliações histológicas e clínicas da superfície ocular, tais como, citologia de impressão da região tarsal, tempo de rotura do filme lacrimal (TRFL), teste de Schirmer I, colorações vitais por rosa bengala e fluoresceína, bio microscopia e sintomas oculares foram realizadas durante os dois períodos. Níveis de MP2,5 durante a atividade de corte da cana queimada foi 3,5 vezes mais elevados do que o limite de 25 g/3 sugerido pelo órgão de regulamentação.Nas avaliações oculares, observa os que os valores médios das áreas coradas por ácido periódico de Schiff (PAS) das amostras dos cortadores fora menores durante o período de queima (57 ±6,8%) do que na entresafra (64,3 ±12%; p=0,014) e quando comparadas com as amostras dos voluntários da cidade (63,9 ±6.8%;p=0,009). Modelo de regressão não linear revela uma forte associação entre os valores médios das áreas PAS positivas e os anos de trabalho no corte da cana queimada. Detectamos um aumento nas áreas PAS positivas conforme os anos de trabalho acumulados no corte da cana queimada durante o período da entresafra (r=0,99;p=0,015).Teste de Schirmer I revela uma diminuição dos valores conforme e os anos de trabalho no corte da cana queimada observados durante o período de quei a.(r=0,99;p=0,026).Valores médios de TRFL dos cortadores de cana durante o periodo de queima (6,48 ±3.47s) fora menores do que na entresafra (10,16 ±7,79) e quando comparadas como TRFL dos voluntários da cidade (8,6 ±4,6s;p<0,05).Não houve diferenças estatísticas e relação às outras variáveis oculares. Nossos resultados sugere que a exposição sazonal às altas concentrações das emissões geradas pela queima da cana de açúcar pode causar efeitos tóxicos sobre a mucosa epitelial e afetar a estabilidade do filme lacrimal, permitindo que o epitélio torne se enos protegido aos agentes deletérios. Por outro lado,a exposição crônica às emissões da cana parece induzir uma resposta adaptativa do epitélio ocular, associado a umaumento da densidade de muco para compensar a perda de células caliciformes durante o período da queima, todos os anos. E conclusão, esses achados reforça a i portância de futuras investigações para melhor compreender as consequências da poluição at osférica sobre a superfície ocular e sugere edidas para proteção da superfície ocular durante este período. / The adverse effects of particle emissions produced by sugar cane burning represent a proble that affects ostly developing countries. Previous studies have shown that, during the burning period, there is an increase in respiratory hospital admissions and emergency room visits in communities surrounded by sugar cane plantations in rural cities of Brazil. However, until this date, nom previous studies have evaluated the effects on the ocular surface. The ai of the present work is to study the impact of the sugar cane burning on the ocular surface of cane workers and the people at the city of Tatuí, near the burning crops. Twenty two healthy sugar cane workers and nineteen volunteers fro Tatuí region located at the State of Sao Paulo, Brazil, were recruited to the study. Measure ents of the average concentrations of particulate atter 2.5um, temperature and humidity were done during the burning and non burning periods. Concurrently, histological and clinical assessments of the ocular surface such as, inferior tarsal impression cytology, tear film break-up time, Schirmer´s I test, fluorescein and rose bengal staining, biomicroscopy and eye irritation symptoms were evaluated during the two periods. PM2.5 exposure levels in the crops during the activity of burnt cane cutting were 3.5 fold higher than the suggest limit of 25ug/m3 proposed by governmental regulation. On ocular assessments, we observed that the average of periodic acid Schiff (PAS)positive areas of sugar cane workers samples were lower during the burning (mean 57%,SD 6.8) than the non burning period (mean 64.3%,SD 12;p=0.014) and the downtown volunteers samples (mean 63.9%,SD 6.8;p=0.009). A non linear regression model reveals a strong relationship between average PAS positive areas and years working in sugar cane harvesting. We noticed an increase in PAS positive areas as long as the years accumulated in sugar cane harvesting labor during non burning period (r=0.99,p=0.015). Schirmer test t reveals impairment at the values across the years of labour in sugar cane harvesting observed during the burning period (r=0.99,p=0.026). Mean TBUT values of sugar cane workers during the burning period (mean 6.48s; SD 3.47)were lower than non burning period (mean 10.16s;SD 7.79) and than TBUT of the volunteers of downtown (mean 8.6s,SD 4.6;p<0.05). There were no statistically differences among the groups for the other ocular variables. Our results suggest that seasonal exposition of higher concentrations of emissions generated by sugar cane burning ay cause toxic effects on the mucosal epithelium and affect tear film stability that ay leave underlying ocular epithelium less protected to har ful agents. On the other hand, chronic occupational exposure to sugar cane emissions during harvest ay induce an adaptive response of ocular epithelium associated with an increase of mucus density in order to compensate loss of goblet cells every year during burning period. In conclusion, these findings reinforce the importance for further investigations to better understanding the consequences of air pollution on the ocular surface and suggest procedures to protect ocular surface during this period.

Introdução: O desenvolvimento de novos procedimentos cirúrgicos minimamente invasivos para o tratamento dos sintomas do trato urinário inferior (LUTS), relacionados à hiperplasia prostática benigna (HPB), está se tornando importante campo de pesquisa, na medida em que tenta minimizar os efeitos adversos e complicações decorrentes dos tratamentos convencionais. A embolização das artérias prostáticas (EAP) vem sendo utilizada como alternativa para o tratamento de pacientes com HPB. O objetivo deste trabalho é avaliar e comparar a segurança e eficácia da EAP para o tratamento dos LUTS em pacientes com HPB, utilizando microesferas (Embospheres®) de 100-300 um e 300-500 um. Métodos: Realizou-se estudo de ensaio clínico fase II, prospectivo, no período entre agosto de 2011 e junho de 2013, pela Disciplina de Urologia e Departamento de Radiologia do HCFMUSP. O protocolo de pesquisa foi aprovado pela Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) do HCFMUSP. Foram selecionados 30 pacientes com sintomas moderados ou graves (IPSS > 7), refratários ao tratamento clínico para HPB, com volume prostático entre 30g e 100g pela ressonância magnética (RM). Foram excluídos os pacientes com câncer de próstata comprovado por biópsia; prostatite ou infecção ativa do trato urinário; cirurgia ou intervenção prévia para HPB; doença com impacto sobre funcionamento da bexiga; impossibilidade para realizar RM; e distúrbio de coagulação não corrigido clinicamente. Os pacientes foram avaliados de acordo com os sintomas clínicos (IPSS e QoL), toque retal, exames laboratoriais de rotina incluindo o antígeno prostático específico (PSA), urofluxometria livre (Qmax) e RM em diferentes períodos de acompanhamento. Os procedimentos foram realizados no Serviço de Radiologia Intervencionista do HCFMUSP, por meio de punção unilateral da artéria femoral comum, sob anestesia local, usando-se microcateter, agente embolizante do tipo microesferas 100-300 ?m em 15 pacientes (Grupo A) e 300-500 ?m em 15 pacientes (Grupo B). Foi considerado sucesso técnico a identificação, cateterismo e embolização bilateral das artérias prostáticas. Definiu-se como sucesso clínico a retirada da sonda vesical nos pacientes em retenção urinária, melhora dos sintomas de acordo com o escore IPSS < 8 e índice QoL < 3. Considerou-se o valor de p < 0,05 como estatisticamente significante. Resultados: Sucesso técnico foi obtido em todos os casos. Ambos os grupos apresentaram melhoria significativa do IPSS, QoL e do Qmax, assim como redução do PSA e do volume prostático em relação aos dados demográficos (p < 0,05). Houve um aumento volumétrico prostático significativo entre 3 e 12 meses no grupo A (p < 0,05). As diferenças observadas entre os dois grupos não foram significativas, com maior ocorrência de eventos adversos (p = 0,066) e maior redução do PSA no acompanhamento de 3 meses (p = 0,056) nos pacientes tratados com microesferas de 100-300 um. Conclusão: As microesferas de 100-300 ?m e 300-500 um demonstraram serem agentes embolizantes seguros e eficazes na EAP para o tratamento dos LUTS relacionados à HPB. Embora os resultados clínicos e por imagem não tenham diferido significativamente entre os grupos de estudo, os pacientes tratados com 100-300 um apresentaram mais eventos adversos do que aqueles tratados com 300-500 um. O volume da próstata aumentou significativamente entre o terceiro e o décimo segundo mês após EAP no grupo tratado com microesferas 100-300 um, embora se mantivesse significativamente menor que antes da EAP / Introduction: The development of new minimally invasive surgical procedures for the treatment of low urinary tract symptoms (LUTS), related to benign prostatic hyperplasia (BPH), is becoming an important field of research as it attempts to minimize adverse effects and complications resulting from conventional treatments. Prostatic artery embolization (PAE) is increasingly being used as an alternative for the treatment of patients with BPH. The aim of this study was to evaluate and compare the safety and efficacy of PAE for the treatment of LUTS in patients with BPH, using microspheres (Embosphere®) of 100-300 um and 300-500 um. Methods: A prospective Phase II clinical trial was conducted between August 2011 and June 2013 by the Urology Department and the Radiology Department. The research protocol was approved by the Ethics Committee for Analysis of Research Projects (CAPPesq) of HC-FMUSP. In fact, 30 patients with moderate or severe symptoms (IPSS > 7), refractory to the clinical treatment for BPH, with a prostatic volume of 30 g and 100 g were selected by magnetic resonance imaging (MRI). Patients with the following conditions were excluded from the study: biopsy-proven prostate cancer; prostatitis or active urinary tract infection; surgery or previous intervention for BPH; diseases affecting the bladder function; impossibility to perform MRI; and clinically uncorrected coagulation disorders. Patients were evaluated according to clinical symptoms (IPSS and QoL), rectal examination, laboratory tests (PSA), uroflowmetry (Qmax) and imaging (MR) at different follow-up periods. Procedures were performed at the interventional radiology suite of the HCFMUSP, by means of unilateral puncture of the common femoral artery, under local anesthesia, using a microcatheter, microspheres type 100-300 um in 15 patients (Group A) and 300-500 um in 15 patients (Group B). Identification, catheterization and bilateral embolization of the prostatic arteries were considered technical success. Clinical success was defined as the removal of the bladder catheter and improvement of symptoms according to the IPSS score < 8 and QoL index < 3. Results: The PAE was technically successful in all cases. Both groups showed a significant improvement in IPSS, QoL and Qmax, as well as reduction of PSA and prostate volume in relation to demographic data (p < 0.05). There was a significant prostatic volumetric increase between 3 and 12 months in group A (p < 0.05). Differences observed between the two groups were not significant, with a higher number of adverse events (p = 0.066) and lower level of blood PSA at 3 months follow-up (p = 0.056) in Group A (100-300 um). Conclusion: Microspheres of 100-300 ?m and 300-500 ?m are safe and effective embolic agents in PAE for the treatment of LUTS related to BPH. Although functional results did not differ significantly between study groups, patients treated with 100-300 ?m reported more adverse events than those treated with 300-500 um. The prostate volume increased significantly between the third and the twelfth month post-PAE in the group treated with 100-300 um microspheres, although it remained significantly lower than pre-PAE

A deficiência da 21-hidroxilase é uma doença genética comum, causada por mutações no gene CYP21A2, que codifica a enzima 21-hidroxilase (P450c21). A deficiência da 21-hidroxilase afeta a síntese de cortisol e aldosterona e promove acúmulo de precursores, que são desviados para a síntese de andrógenos. Observa-se três principais fenótipos: a forma clássica virilizante simples (VS), na qual as meninas nascem com virilização da genitália externa e ambos os sexos apresentam virilização pós-natal; a forma perdedora de sal (PS), na qual além da virilização, ambos os sexos apresentam crise de perda de sal no período neonatal; e a forma não clássica (NC), na qual os sintomas de hiperandrogenismo iniciam-se mais tardiamente, na infância, adolescência ou idade adulta. Os estudos in vitro das mutações do CYP21A2 demonstram que existe uma boa correlação do grau de comprometimento da atividade enzimática conferido pelo genótipo com o fenótipo. Entretanto, existem algumas divergências como: pacientes que apresentam quadro clínico e hormonal de forma não clássica, nos quais mutações não são identificadas em um ou em ambos os alelos do CYP21A2, e pacientes que apresentam o fenótipo mais leve do que o predito pelo genótipo. Essas divergências sugerem a presença de fatores moduladores do fenótipo na deficiência da 21-hidroxilase. A primeira hipótese foi de que houvesse mutações no gene P450 óxido-redutase (POR), que codifica uma flavoproteína que doa elétrons para as enzimas microssomais P450, inclusive a P450c21, passo fundamental para a atividade enzimática das mesmas. A segunda hipótese foi de que outras enzimas P450, que não a P450c21, tivessem a capacidade de realizar a 21-hidroxilação extra-adrenal da progesterona e 17OH-progesterona (17OHP), sendo então capazes de modular o fenótipo da perda de sal e/ou virilização. Os citocromos P450 hepáticos CYP2C19 e CYP3A4, responsáveis pelo metabolismo de drogas, são capazes de realizar 21-hidroxilação da progesterona, porém essa atividade nunca foi comparada com a atividade de 21-hidroxilação da P450c21, a fim de que se possa extrapolar a importância dessa atividade extra-adrenal in vivo. A casuística desse estudo constou de 11 pacientes com a forma NC e genótipo incompleto, e 6 pacientes com fenótipo discordante do genótipo (5 com genótipo predizendo forma PS e manifestando forma VS, e 1 com genótipo predizendo VS e apresentando forma NC). O gene POR foi sequenciado em todos 17 pacientes e 10/30 alelos não relacionados apresentavam o polimorfismo A503V. O estudo funcional foi realizado através da expressão em bactéria do P450c21, do POR selvagem (PORwt) e da variante do POR A503V, e de estudo enzimático in vitro comparando a 21-hidroxilação da P450c21 promovida pela PORwt e POR A503V. Essa comparação foi realizada através de cálculos dos parâmetros que avaliam cinética enzimática (Km, Vmax e Vmax/Km). Apesar da variante POR A503V diminuir significativamente a atividade da P450c17 in vitro, nosso estudo demonstrou que ela não altera a capacidade de 21-hidroxilase da P450c21. Portanto, não existem substituições no POR que justifiquem as discordâncias de fenótipo/genótipo na deficiência da 21-hidroxilase nesta casuística. Para avaliarmos o papel da 21-hidroxilação extra-adrenal, as enzimas P450c21, as enzimas P450 hepáticas CYP2C19 e CYP3A4 e o POR foram expressos em bactéria. A capacidade das enzimas P450c21, CYP2C19 e CYP3A4 de 21- hidroxilar progesterona e 17OHP foram avaliadas in vitro e medidas através dos mesmos parâmetros de cinética enzimática. Comparado com a P450c21, o Vmax/Km da 21-hidroxilação da progesterona pelos CYP2C19 e CYP3A4 foram 17% e 10%, respectivamente. Os citocromos hepáticos não apresentaram atividade de 21-hidroxilação da 17OHP. Considerando que uma atividade residual mínima de 21-hidroxilação da progesterona é satisfatória para produzir quantidades suficientes de aldosterona para se evitar a perda de sal, este estudo sugere que a atividade de 21-hidroxilação extra-adrenal do CYP2C19 e CYP3A4 é capaz de melhorar o fenótipo de perda de sal, mas não o da deficiência de glicocorticóide. O gene CYP2C19, ao contrário do CYP3A4, é extremamente polimórfico, e são descritos vários haplótipos com diferentes atividades enzimáticas, os quais explicam as diferenças no metabolismo de várias drogas utilizadas na prática clínica. O único polimorfismo ultra-metabolizador é o CYP2C19*17, representado por duas substituições na região promotora que aumentam a transcrição do gene em 2-4 vezes. Os indivíduos que apresentam o haplótipo ultra-metabolizador podem ter maior atividade de 21-hidroxilação extraadrenal da progesterona e, dessa forma, não apresentarem a crise de perda de sal. O gene CYP2C19 foi sequenciado nos cinco pacientes com genótipo de forma perdedora de sal e que não desidrataram como predito, e encontramos o haplótipo ultra-metabolizador em homozigose em 1/5 pacientes e em heterozigose em 1/5 pacientes. Heterozigose para o CYP2C19*17 também foi encontrada no grupo controle (indivíduos perdedores de sal com genótipo/fenótipo concordantes). Portanto, o haplótipo CYP2C19*17 em heterozigose é insuficiente para modular a perda de sal e, provavelmente, em homozigose pode evitar a perda de sal. Em conclusão, pela primeira vez descrevemos o efeito modulador de uma variante alélica dos citocromos hepáticos P450 melhorando o fenótipo da forma perdedora de sal; no entanto, os demais casos permanecem com indefinição do genótipo. Estes resultados sugerem que não apenas uma única enzima, mas múltiplas enzimas extra-adrenais estão possivelmente envolvidas na modulação do fenótipo da deficiência da 21-hidroxilase. / Adrenal 21-hydroxylase deficiency is a common genetic disorder, caused by mutations in the CYP21A2 gene, which encodes the 21-hydroxylase P450c21. The 21-hydroxylase deficiency disrupts cortisol and aldosterone biosynthesis and leads to accumulation of androgen precursors. There are 3 main phenotypes: the simple virilizing (SV) form, in which girls present with virilized external genitalia at birth and both sexes present with precocious pseudopuberty; the salt wasting (SW) form, characterized by additional salt-wasting crisis in the neonatal period in both sexes; and the nonclassic (NC) form, in which the hyperandrogenic signs occur later in life, during childhood, adolescence or adulthood. In vitro studies show a good correlation between the degree of enzymatic impairment determined by genotype and phenotype. However, there are some discrepancies as: patients with clinical and hormonal profiles of nonclassic form in whom mutations are not found in one or both alleles, and patients with milder phenotype than the ones predicted by genotyping. These discrepancies suggest the existence of modulatory factors in 21- hydroxylase deficiency phenotype. The first hypothesis was that there were mutations in P450 oxidoreductase (POR), a gene which encodes a flavoprotein that donates electrons for all microsomal P450s, including P450c21, an essential step for P450s activity. The second hypothesis was that other enzymes that not P450c21 could perform extra-adrenal 21-hydroxylation of progesterone and 17OHprogesterone (17OHP), modulating salt balance and virilization. Hepatic drugmetabolizing P450 enzymes CYP2C19 and CYP3A4 can 21-hydroxylate progesterone; however, this activity was never compared to 21-hydroxylation performed by P450c21, in order to determine the importance of this extra-adrenal activity in vivo. The present cohort consisted of 11 patients with nonclassic form and incomplete genotype and 6 patients with genotype/phenotype discrepancies (genotype-predicted SW form and manifested SV form, n=5; genotyped-predicted SV form and manifested NC form, n=1). The POR gene was sequenced in these 17 patients, and 10/30 alleles presented the polymorphism A503V. P450c21, PORwt and POR A503V were expressed in bacteria, assayed in vitro, and the kinetics parameters Km, Vmax and Vmax/Km were calculated. Although POR A503V variant decreases the activity of P450c17, our study showed that it does not alter the 21-hydroxylation by P450c21. Therefore, there are no POR variants in this cohort that could explain discrepancies between genotype and phenotype in 21- hydroxylase deficiency. To evaluate the hypothesis of extra-adrenal 21- hydroxylation, P450c21, CYP2C19, CYP3A4, and POR were expressed in bacteria, assayed in vitro, and kinetic parameters assessed. Compared to P450c21, the Vmax/Km of 21-hydroxylation of progesterone by CYP2C19 and CYP3A4 was 17% and 10%, respectively. Neither CYP2C19 nor CYP3A4 were able to 21-hydroxylate 17OHP. Considering that little 21-hydroxylation activity is enough to produce sufficient amount of aldosterone to avoid the dehydration, this study suggests that extra-adrenal 21-hydroxylation by CYP2C19 and CYP3A4 may be able to ameliorate the mineralocorticoid, but not the glucocorticoid deficiency. CYP2C19 is very polymorphic, and some haplotypes can modify enzymatic activity. For example, the unique ultrametabolizer allele CYP2C19*17 has two polymorphisms in the promoter region that increase gene transcription in 2-4 times. Thus, patients harboring the CYP2C19 ultra-metabolizer allele could present an increased extraadrenal 21-hydroxylation of progesterone, and hence be able to avoid salt wasting crisis. CYP2C19 gene was sequenced in the 5 patients who did not present salt wasting crisis as expected, and 1/5 patients was homozygous and 1/5 patients was heterozygous for the CYP2C19*17 allele. Heterozygosity was also present in the control group (patients with salt wasting form and genotype/phenotype concordance). Therefore, heterozygosity for CYP2C19*17 seems to be insufficient to modulate salt balance but homozygosity might be able to avoid salt wasting crisis. In conclusion, we described for the first time the modulatory effect of an allelic variant of an extra-adrenal P450 enzyme ameliorating the salt wasting phenotype in a patient with 21-hydroxylase deficiency. Taken together with the remaining undefined genotypes, these results suggest that multiple extra-adrenal enzymes, rather than a single one, modulate the phenotypic expression of defects in 21-hydroxylase.

Introdução: A Hiperplasia Adrenal Congênita por deficiência da 21-hidroxilase (HAC) é uma doença com mortalidade neonatal elevada sendo elegível para programas públicos de Triagem Neonatal (TN). A HAC é causada por mutações no gene CYP21A2, as quais acarretam diferentes comprometimentos da atividade enzimática e resultam em espectro amplo de manifestações clínicas. Apesar da eficiência da TN para diagnosticar os casos graves, a taxa elevada de resultados falso-positivos (RFP), principalmente relacionados à prematuridade, é um dos maiores problemas. Porém, resultados falso-negativos também podem ocorrer em coletas antes de 24 horas de vida. No Brasil, a coleta da amostra neonatal difere entre os municípios, podendo ser no terceiro dia de vida como após. Objetivo: Avaliar se os valores da 17OH-progesterona neonatal (N17OHP) das coletas no terceiro dia de vida diferem significativamente das coletas a partir do quarto dia. Determinar qual percentil (99,5 ou 99,8) pode ser utilizado como valor de corte para a N17OHP, de acordo com o peso ao nascimento e tempo de vida na coleta, a fim de que proporcione taxa menor de RFP. Métodos: Foi avaliada, retrospectivamente, a N17OHP de 271.810 recém-nascidos (Rns) de acordo com o tempo de vida na coleta (G1: 48 - = 72h) e peso ao nascimento (P1: <= 1.500g, P2: 1.501-2.000g, P3: 2.001-2.500g e P4: >= 2.500g), pelo método imunofluorimétrico. Testes com resultados alterados foram confirmados no soro por Espectrometria de Massas em Tandem - LC-MS/MS. Rns afetados e/ou assintomáticos e com valores persistentemente elevados de 17OHP sérica foram submetidos ao estudo molécular, sequenciamento do gene CYP21A2. Resultados: os valores da N17OHP no grupo G1 foram significativamente menores do que em G2 em todos os grupos de peso (p < 0.001). A taxa de RFP em G1 e G2 foi de 0,2% para o percentil 99,8 e de 0,5% para o percentil 99,5 em ambos os grupos. O percentil 99,8 da N17OHP foi o melhor valor de corte para distinguir os Rns não afetados dos afetados, cujos valores são: G1 (P1: 120; P2: 71; P3: 39 e P4: 20 ng /mL) e em G2 (P1: 173; P2: 90; P3: 66 e P4: 25 ng/mL). Vinte e seis Rns do grupo G1 apresentaram a forma perdedora de sal (PS) (13H e 13M), nestes a N17OHP variou de 31 a 524 ng/mL e vinte Rns no grupo G2 (8H e 12M), nestes a N17OHP variou de 53 a 736 ng/mL. Para ambos os grupos foram encontrados três Rns com a forma virilizante simples (1H e 2M) e os valores da N17OHP variaram de 36 a 51 ng/mL. Resultados falso-negativos não foram relatados. O valor preditivo positivo (VPP) no teste do papel filtro foi de 5,6% e 14,1% nos grupos G1 e G2, respectivamente, ao se utilizar o percentil 99,8, e de 2,3% e 7% nos grupos G1 e G2 ao se utilizar o percentil 99,5. Dentre os casos com TN alterada (RFP), 29 deles também apresentaram 17OHP sérica elevada quando dosada por LC-MS/MS. Os casos assintomáticos foram acompanhados até normalização da 17OHP sérica e/ou submetidos ao estudo molecular, que identificou dois Rns com genótipo que prediz a forma não clássica. Conclusão: a melhor estratégia para otimização do diagnóstico da HAC na triagem neonatal é se padronizar valores de corte da N17OHP em dois grupos de acordo com o tempo de vida na coleta (antes e depois de 72 horas), subdivididos em quatro grupos de peso. A utilização dos valores de corte do percentil 99,8 se mantém eficaz no diagnóstico da HAC-21OH na triagem neonatal, reduzindo de forma significativa a taxa de RFP, sem perda do diagnóstico da forma PS / Introduction: Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase is disorder with high mortality rate, being eligible for Public Programs of Newborn Screening (NBS). It is caused by mutations in the CYP21A2 gene leading to different impairments of enzyme activity and consequently to a spectrum of clinical manifestations. Despite the efficacy of NBS in diagnosing the severe clinical forms, the main concern is the high rate of false-positive results (FPR), mainly related to prematurity. False-negative results can also occur due to precocious sample collections, especially before 24 hs of life. Neonatal samples are collected at different times across our country, at third day of life or after. Objective: To determine if the values of neonatal 17OH-progesterone (N17OHP) collected on the third day of life differ significantly to the ones collected after the fourth day. To evaluate the best percentile of N17OHP values, according to birth-weight and age at the sample collection, to be used as a cut-off in NBS, in order to result in lower rate of FPR. Methods: N17OHP of 271,810 newborns (NB) according to sample collection time (G1: 48 - = 72 hs) and birth-weight (P1: <= 1,500g, P2: 1,501-2,000g, P3: 2,001-2,500 and P4: >2,500g) were retrospectively evaluated. N17OHP was measured by immunofluorimetric assay. N17OHP tests with altered values were confirmed through serum 17OHP by Tandem Mass Spectrometry - LC-MS/MS. Affected newborns (NB) and those asymptomatic with persistently increased serum 17OHP levels were submitted to molecular analysis, entire CYP21A2 gene sequencing. Results: N17OHP values of G1 on the third day of life were significantly lower than those of G2, in all birth-weight groups (p < 0.001). The FPR rate in G1 and G2 was 0.2% using the 99.8th and 0.5% in G1 and G2 using the 99.5th. The 99.8th percentile of N17OHP values was the best cut-off for distinguishing unaffected from affected NBs: G1 (P1: 120 ng/mL; P2: 71; P3: 39 and P4: 20 ng/mL) and G2 (P1: 173 ng/mL; P2: 90; P3: 66 and P4: 25 ng/mL). Twenty six (13M and 13F) NB were diagnosed with the salt wasting (SW) form, their N17OHP values ranged from 31 to 524 ng/mL. Twenty (8M, 12F) NB were diagnosed with the SW form in G2 group, N17OHP values ranged from 53 to 736 ng/mL. Three NB were diagnosed with the simple virilizing form (1M and 2F) in G1 and G2, their N17OHP values ranged from 36 to 51 ng/mL. False-negative results were not reported. The positive predictive value (PPV) of an altered neonatal test using the 99.8 percentile was 5.6% and 14.1% in G1 and G2, respectively, and using the percentile 99.5 was 2.3% and 7% in G1 and G2, respectively. Among cases with abnormal N17OHP result (RFP), 29 of them still presented with increased serum 17OHP levels through LC-MS/MS. Asymptomatic cases were followed up until normalization of serum 17OHP and/or submitted to molecular analysis, which identified two Rns with genotype that predicts the nonclassical form. Conclusions: the best strategy to optimize the CAH-NBS is to adjust N17OHP levels into two groups according to age at sample collection (before and after 72 hs), subdivided into four birth-weight groups. The use of N17OHP values according to the 99.8th remains effective to perform the CAH diagnosis CAH and significantly reduces the RFP rate without loss of diagnosis of the severe clinical forms

Introdução: O desenvolvimento de novos procedimentos cirúrgicos minimamente invasivos para o tratamento dos sintomas do trato urinário inferior (LUTS), relacionados à hiperplasia prostática benigna (HPB), está se tornando importante campo de pesquisa, na medida em que tenta minimizar os efeitos adversos e complicações decorrentes dos tratamentos convencionais. A embolização das artérias prostáticas (EAP) vem sendo utilizada como alternativa para o tratamento de pacientes com HPB. O objetivo deste trabalho é avaliar e comparar a segurança e eficácia da EAP para o tratamento dos LUTS em pacientes com HPB, utilizando microesferas (Embospheres®) de 100-300 um e 300-500 um. Métodos: Realizou-se estudo de ensaio clínico fase II, prospectivo, no período entre agosto de 2011 e junho de 2013, pela Disciplina de Urologia e Departamento de Radiologia do HCFMUSP. O protocolo de pesquisa foi aprovado pela Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) do HCFMUSP. Foram selecionados 30 pacientes com sintomas moderados ou graves (IPSS > 7), refratários ao tratamento clínico para HPB, com volume prostático entre 30g e 100g pela ressonância magnética (RM). Foram excluídos os pacientes com câncer de próstata comprovado por biópsia; prostatite ou infecção ativa do trato urinário; cirurgia ou intervenção prévia para HPB; doença com impacto sobre funcionamento da bexiga; impossibilidade para realizar RM; e distúrbio de coagulação não corrigido clinicamente. Os pacientes foram avaliados de acordo com os sintomas clínicos (IPSS e QoL), toque retal, exames laboratoriais de rotina incluindo o antígeno prostático específico (PSA), urofluxometria livre (Qmax) e RM em diferentes períodos de acompanhamento. Os procedimentos foram realizados no Serviço de Radiologia Intervencionista do HCFMUSP, por meio de punção unilateral da artéria femoral comum, sob anestesia local, usando-se microcateter, agente embolizante do tipo microesferas 100-300 ?m em 15 pacientes (Grupo A) e 300-500 ?m em 15 pacientes (Grupo B). Foi considerado sucesso técnico a identificação, cateterismo e embolização bilateral das artérias prostáticas. Definiu-se como sucesso clínico a retirada da sonda vesical nos pacientes em retenção urinária, melhora dos sintomas de acordo com o escore IPSS < 8 e índice QoL < 3. Considerou-se o valor de p < 0,05 como estatisticamente significante. Resultados: Sucesso técnico foi obtido em todos os casos. Ambos os grupos apresentaram melhoria significativa do IPSS, QoL e do Qmax, assim como redução do PSA e do volume prostático em relação aos dados demográficos (p < 0,05). Houve um aumento volumétrico prostático significativo entre 3 e 12 meses no grupo A (p < 0,05). As diferenças observadas entre os dois grupos não foram significativas, com maior ocorrência de eventos adversos (p = 0,066) e maior redução do PSA no acompanhamento de 3 meses (p = 0,056) nos pacientes tratados com microesferas de 100-300 um. Conclusão: As microesferas de 100-300 ?m e 300-500 um demonstraram serem agentes embolizantes seguros e eficazes na EAP para o tratamento dos LUTS relacionados à HPB. Embora os resultados clínicos e por imagem não tenham diferido significativamente entre os grupos de estudo, os pacientes tratados com 100-300 um apresentaram mais eventos adversos do que aqueles tratados com 300-500 um. O volume da próstata aumentou significativamente entre o terceiro e o décimo segundo mês após EAP no grupo tratado com microesferas 100-300 um, embora se mantivesse significativamente menor que antes da EAP / Introduction: The development of new minimally invasive surgical procedures for the treatment of low urinary tract symptoms (LUTS), related to benign prostatic hyperplasia (BPH), is becoming an important field of research as it attempts to minimize adverse effects and complications resulting from conventional treatments. Prostatic artery embolization (PAE) is increasingly being used as an alternative for the treatment of patients with BPH. The aim of this study was to evaluate and compare the safety and efficacy of PAE for the treatment of LUTS in patients with BPH, using microspheres (Embosphere®) of 100-300 um and 300-500 um. Methods: A prospective Phase II clinical trial was conducted between August 2011 and June 2013 by the Urology Department and the Radiology Department. The research protocol was approved by the Ethics Committee for Analysis of Research Projects (CAPPesq) of HC-FMUSP. In fact, 30 patients with moderate or severe symptoms (IPSS > 7), refractory to the clinical treatment for BPH, with a prostatic volume of 30 g and 100 g were selected by magnetic resonance imaging (MRI). Patients with the following conditions were excluded from the study: biopsy-proven prostate cancer; prostatitis or active urinary tract infection; surgery or previous intervention for BPH; diseases affecting the bladder function; impossibility to perform MRI; and clinically uncorrected coagulation disorders. Patients were evaluated according to clinical symptoms (IPSS and QoL), rectal examination, laboratory tests (PSA), uroflowmetry (Qmax) and imaging (MR) at different follow-up periods. Procedures were performed at the interventional radiology suite of the HCFMUSP, by means of unilateral puncture of the common femoral artery, under local anesthesia, using a microcatheter, microspheres type 100-300 um in 15 patients (Group A) and 300-500 um in 15 patients (Group B). Identification, catheterization and bilateral embolization of the prostatic arteries were considered technical success. Clinical success was defined as the removal of the bladder catheter and improvement of symptoms according to the IPSS score < 8 and QoL index < 3. Results: The PAE was technically successful in all cases. Both groups showed a significant improvement in IPSS, QoL and Qmax, as well as reduction of PSA and prostate volume in relation to demographic data (p < 0.05). There was a significant prostatic volumetric increase between 3 and 12 months in group A (p < 0.05). Differences observed between the two groups were not significant, with a higher number of adverse events (p = 0.066) and lower level of blood PSA at 3 months follow-up (p = 0.056) in Group A (100-300 um). Conclusion: Microspheres of 100-300 ?m and 300-500 ?m are safe and effective embolic agents in PAE for the treatment of LUTS related to BPH. Although functional results did not differ significantly between study groups, patients treated with 100-300 ?m reported more adverse events than those treated with 300-500 um. The prostate volume increased significantly between the third and the twelfth month post-PAE in the group treated with 100-300 um microspheres, although it remained significantly lower than pre-PAE

Introdução: A hiperplasia prostática benigna (HPB) é apontada como um dos mais comuns problemas de saúde associado ao envelhecimento dos homens. A incidência da doença começa a aumentar a partir dos 40 anos de idade, e se torna frequente em cerca de 50% dos homens com 50 anos e em quase 90% dos homens após a oitava década. A etiopatogenia da HPB ainda não foi totalmente elucidada, mas sabe-se que alguns fatores aumentam os riscos de aparecimento do problema. Seu melhor entendimento contribuiria substancialmente para o estabelecimento de um consenso terapêutico para a doença. Nesse sentido, os marcadores moleculares têm sido pesquisados na tentativa de auxiliar ou mesmo suplantar a eficiência dos métodos tradicionais. MicroRNAs (miRNAs) são uma classe de pequenos RNA regulatórios (19-25 nucleotídeos), não codificadores que possuem um papel fundamental no controle da expressão gênica. Essas pequenas moléculas estão envolvidas em vários processos celulares fisiológicos e patológicos. Alguns estudos demonstraram que os miRNAs 143 e 145 têm papel fundamental na diferenciação e proliferação celular da musculatura lisa. A ação de miRNAs na HPB ainda foi pouco explorada. Objetivos: Analisar a expressão do miR-143 e de seus genes e proteínas alvo ERK5 e KRAS e do miR-145 e dos seus genes e proteínas alvo MAP3K3 e MAP4K4, em pacientes portadores de HPB e comparar os perfis de expressão destes com parâmetros clínicos dos pacientes. Material e Métodos: Para análise dos miRNAs e dos seus genes alvo, foram estudados 44 pacientes diagnosticados com HPB submetidos à ressecção transuretral da próstata ou prostatectomia aberta. A análise da expressão foi realizada pela técnica de RT-PCR quantitativo. O grupo controle foi composto de tecido prostático normal de dois pacientes jovens doadores de órgãos. A análise proteica foi feita a partir de 38 pacientes, pela técnica de Western Blotting. Resultados: Os miRNA 143 e 145, apresentaram superexpressão em 62,5% e 73,8% dos casos, respectivamente. O gene ERK5 apresentou subexpressão de 59,4%, evidenciando um possível controle negativo por parte do miR-143. O gene MAP4K4 apresentou subexpressão na totalidade das amostras estudadas, demonstrando um possível controle por parte do miR-145. Os genes KRAS e MAP3K3 apresentaram superexpressão de 79,4% e 61,5% das amostras, respectivamente. De acordo com a expressão proteica, encontramos perfis semelhantes aos da expressão gênica. Foi encontrada maior expressão das proteínas KRAS e MAP3K3. Considerando a expressão gênica e proteica comparadas aos parâmetros clínicos, somente a proteína ERK5 apresentou significância (p=0,019), estando mais presente em pacientes com próstatas > 60 gramas. Conclusão: A superexpressão dos miRNAs 143 e 145 encontrada neste estudo pode estar envolvida na etiopatogenia da HPB alterando a homeostase do tecido fibromuscular principalmente, controlando proliferação e diferenciação. A superexpressão gênica e a forte expressão proteica de KRAS também pode estar envolvida na etiopatogenia da HPB, já que esta molécula quando ativada é responsável pelo estímulo de vias que resultam na proliferação, sobrevivência, motilidade celular e tráfego intracelular. A superexpressão do MAP3K3 pode estar sendo responsável pela angiogênese que ocorre em HPB. A subexpressão de MAP4K4, neste caso possivelmente controlada por miR-145, pode estar deixando de regular negativamente mTOR, gerando uma proliferação celular irregular responsável pela HPB. A detecção das proteínas em níveis semelhantes aos que foram encontrados na expressão gênica reforça estas hipóteses. / Introduction: Benign prostatic hyperplasia (BPH) is one of the most common male health problems associated with aging. The incidence of disease starts to increase after 40 years, and compromises half of men in the fifths and almost 90% over 80 years. The pathogenesis of BPH has not been fully elucidated, but it is known that some factors increase the risk of occurrence of the problem. A better understanding of BPH pathogenesis would substantially contribute to the establishment of a therapeutic consensus for the disease. Thus, molecular markers have been investigated attempting to help or even overcome the efficiency of traditional methods. MicroRNAs (miRNAs) are a class of small non-coding regulatory RNA (19-25 nucleotides) that plays a key role in gene expression control. These small molecules are involved in various physiological and pathological cellular processes. Some studies have shown that miRNAs 143 and 145 play a fundamental role in cellular differentiation and proliferation of smooth muscles. The action of miRNAs in BPH has been poorly explored. Objectives: Analyze the expression of miR-143 and its target genes and proteins ERK5 and KRAS and miR-145 and its target genes and proteins MAP3K3 and MAP4K4, in patients with BPH and compare their expression profiles with clinical parameters of patients. Material and Methods: For analysis of miRNAs and its target genes, we studied 44 patients diagnosed with BPH undergoing transurethral resection of the prostate or open prostatectomy. The expression analysis was performed by quantitative RT-PCR. Control group consisted of normal prostate tissue from two young patients organ donors. Protein analysis was done from of 38 patients using Western Blotting technique. Results: miR-143 and 145 presented overexpression in 62.5% and 73.8% of cases, respectively. The ERK5 gene demonstrated underexpression in 59.4%, indicating a possible control by the miR-143. MAP4K4 gene showed underexpression in 100% of samples and could be under a potential control by the miR-145. KRAS and MAP3K3 genes revealed overexpression of 79.4% and 61.5% of cases, respectively. According protein expression, to find similar profiles of gene expression. We found an increased expression of the proteins MAP3K3 and KRAS. Considering the gene expression and protein compared to clinical parameters, only the protein ERK5 showed significance (p = 0.019), being more present in patients with prostates > 60 grams. Conclusions: Overexpression of miRNAs 143 and 145 found in this work may be involved in the pathogenesis of BPH mainly by changing the fibromuscular tissue homeostasis, controlling proliferation and differentiation. Overexpression of KRAS may also be involved in the pathogenesis of BPH, since this molecule when activated can trigger cell proliferation, survival, intracellular trafficking and motility. Overexpression of MAP3K3 can be responsible for BPH angiogenesis. The MAP4K4 underexpression, in this case possibly controlled by miR-145 overexpression, could inhibit mTOR pathway, leading to irregular cell proliferation responsible for disease. Detection of proteins at similar levels to those found in gene expression reinforce our hypothesis.

Efeitos adversos das emissões geradas pela queima da cana-de-açúcar representa um problema que afeta principalmente os países em desenvolvimento. Estudos prévios têm demonstrado que, durante o período de queima, há um aumento das admissões hospitalares e atendimentos de emergência nas cidades do Brasil próximas às plantações de cana. Entretanto, até o momento, não há estudos que avaliaram os efeitos sobre a superfície ocular. O presente trabalho avalia o impacto causado pela queima da cana sobre a superfície ocular em cortadores de cana e na população da região de Tatuí-SP. Vinte e dois cortadores de cana e dezenove voluntários do perímetro urbano de Tatuí-SP, localizada no Estado de São Paulo, foram recrutados para o estudo. Medidas ambientais das concentrações de material particulado de 2,5 Vm (MP2,5), temperatura e umidade foram mensuradas durante os períodos de queima e entresafra. Ao mesmo tempo, avaliações histológicas e clínicas da superfície ocular, tais como, citologia de impressão da região tarsal, tempo de rotura do filme lacrimal (TRFL), teste de Schirmer I, colorações vitais por rosa bengala e fluoresceína, biomicroscopia e sintomas oculares foram realizadas durante os dois períodos. Níveis de MP2,5 durante a atividade de corte da cana queimada foi 3,5 vezes mais elevados do que o limite de 25Vg/m3 sugerido pelo órgão de regulamentação. Nas avaliações oculares, observamos que os valores médios das áreas coradas por ácido periódico de Schiff (PAS) das amostras dos cortadores foram menores durante o período de queima (57±6,8%) do que na entresafra (64,3±12%; p=0,014) e quando comparadas com as amostras dos voluntários da cidade (63,9±6.8%; p=0,009). Modelo de regressão não-linear revela uma forte associação entre os valores médios das áreas PAS positivas e os anos de trabalho no corte da cana queimada. Detectamos um aumento nas áreas PAS positivas conforme os anos de trabalho acumulados no corte da cana queimada durante o período da entresafra (r=0,99; p=0,015). Teste de Schirmer I revela uma diminuição dos valores conforme os anos de trabalho no corte da cana queimada observados durante o período de queima. (r=0,99; p=0,026). Valores médios de TRFL dos cortadores de cana durante o periodo de queima (6,48±3.47s) foram menores do que na entresafra (10,16±7,79) e quando comparadas com o TRFL dos voluntários da cidade (8,6±4,6s; p<0,05). Não houve diferenças estatísticas em relação às outras variáveis oculares. Nossos resultados sugerem que a exposição sazonal às altas concentrações das emissões geradas pela queima da cana-de-açúcar pode causar efeitos tóxicos sobre a mucosa epitelial e afetar a estabilidade do filme lacrimal, permitindo que o epitélio torne-se menos protegido aos agentes deletérios. Por outro lado, a exposição crônica às emissões da cana parece induzir uma resposta adaptativa do epitélio ocular, associado a um aumento da densidade de muco para compensar a perda de células caliciformes durante o período da queima, todos os anos. Em conclusão, esses achados reforçam a importância de futuras investigações para melhor compreender as consequências da poluição atmosférica sobre a superfície ocular e sugere medidas para proteção da superfície ocular durante este período. / The adverse effects of particle emissions produced by sugar cane burning represent a problem that affects mostly developing countries. Previous studies have shown that, during the burning period, there is an increase in respiratory hospital admissions and emergency room visits in communities surrounded by sugar cane plantations in rural cities of Brazil. However, until this date, no previous studies have evaluated the effects on the ocular surface. The aim of the present work is to study the impact of the sugar cane burning on the ocular surface of cane workers and the people at the city of Tatuí, near the burning crops. Twenty-two healthy sugar cane workers and nineteen volunteers from Tatuí region located at the State of Sao Paulo, Brazil, were recruited to the study. Measurements of the average concentrations of particulate matter 2.5 Vm, temperature and humidity were done during the burning and non-burning periods. Concurrently, histological and clinical assessments of the ocular surface such as, inferior tarsal impression cytology, tear film break-up time, Schirmer´s I test, fluorescein and rose bengal staining, biomicroscopy and eye irritation symptoms were evaluated during the two periods. PM2.5 exposure levels in the crops during the activity of burnt cane cutting were 3.5-fold higher than the suggest limit of 25Vg/m3 proposed by governmental regulation. On ocular assessments, we observed that the average of periodic acid-Schiff (PAS) positive areas of sugar cane workers samples were lower during the burning (mean 57%, SD 6.8) than the non-burning period (mean 64.3%, SD 12; p=0.014) and the downtown volunteers samples (mean 63.9%, SD 6.8; p=0.009). A non-linear regression model reveals a strong relationship between average PAS positive areas and years working in sugar cane harvesting. We noticed an increase in PAS positive areas as long as the years accumulated in sugar cane harvesting labor during non-burning period (r=0.99, p=0.015). Schirmer test t reveals impairment at the values across the years of labour in sugar cane harvesting observed during the burning period (r=0.99, p=0.026). Mean TBUT values of sugar cane workers during the burning period (mean 6.48s; SD 3.47) were lower than non-burning period (mean 10.16s; SD 7.79) and than TBUT of the volunteers of downtown (mean 8.6s, SD 4.6; p<0.05). There were no statistically differences among the groups for the other ocular variables. Our results suggest that seasonal exposition of higher concentrations of emissions generated by sugar cane burning may cause toxic effects on the mucosal epithelium and affect tear film stability that may leave underlying ocular epithelium less protected to harmful agents. On the other hand, chronic occupational exposure to sugar cane emissions during harvest may induce an adaptive response of ocular epithelium associated with an increase of mucus density in order to compensate loss of goblet cells every year during burning period. In conclusion, these findings reinforce the importance for further investigations to better understanding the consequences of air pollution on the ocular surface and suggest procedures to protect ocular surface during this period.

A indicação de biópsia para o diagnóstico precoce do câncer prostático baseia-se na dosagem sérica do PSA e nos achados do toque retal. O PSA é uma kalecreina estando seus genes reguladores ligados aos andrógenos. Drogas que afetam o metabolismo dos andrógenos podem afetar a produção de PSA. A finasterida é uma droga sintética que inibe a conversão de testosterona em DHT pela enzima 5 AR. O uso da finasterida na dose de 5mg/dia para o tratamento da HPB causa redução do volume prostático de 20 a 30% e diminuição dos valores dos PSA em aproximadamente 50% do seu valor inicial após 6 meses. O uso da finasterida na dose de 1mg/dia para o tratamento da AAM foi aprovado pelo FDA em 1997. Um estudo realizado em 2007 avaliou a alteração do nível do PSA em homens com mais de 40 anos fazendo uso de finasterida 1mg/dia para tratamento da AAM. Os resultados revelaram redução dos valores do PSA semelhante à verificada nos pacientes portadores de HPB. Não existem estudos prospectivos sobre o tema incluindo pacientes mais jovens. O objetivo do nosso trabalho foi verificar as alterações da dosagem do PSA, da testosterona sérica total e do volume prostático em indivíduos com menos de 40 anos de idade com em uso de finasterida 1mg/dia. Selecionamos 52 pacientes que após avaliação inicial preenchiam os critérios de inclusão. Foram dosados os níveis séricos do PSA e da testosterona, e mensurado o volume prostático através da ultrassonografia transabdominal, no início do estudo (T0) e um ano após o uso da finasterida (T2). No intervalo, 6 meses após o início da droga, foi solicitada apenas nova dosagem de PSA (T1). O valor médio na avaliação inicial (T0) da dosagem do PSA, da testosterona total plasmática e do volume prostático mensurado pela ultrassonografia transabdominal foi de 0,398 ng/ml (0,14- 0,78); 735,77 ng/dl (548-927) e 21,35 ml (15-31ml) respectivamente. Foi observada uma redução do valor médio do PSA de 9,21% após 6 meses do uso da droga (p=0,001). Após 12 meses do uso da finasterida verificamos uma redução de 10,51% do valor do PSA em relação à dosagem inicial (p<0,001) e uma diminuição do valor médio do volume prostático 21,37 ml para 20,03 ml (p<0,001). Não foi detectada alterações nos níveis de testosterona. Diferentemente de estudos anteriores em que, em homens fazendo uso de finasterida 1mg/dia, houve redução de 40% e 50% dos valores do PSA nas faixas etárias de 40 a 49 anos e 50 a 59 anos, nosso trabalho revelou reduções inferiores. Nosso estudo traz importantes questionamentos em relação a como deve ser feita a correção dos valores do PSA nos pacientes que começaram a utilizar finansterida 1mg antes dos 40 anos de idade e que se apresentam para avaliação prostática. Outro ponto de interesse é se a hiperplasia do componente epitelial observada durante envelhecimento masculino poderia ser inibida pelo uso da finasterida desde a juventude, pois sabemos que indivíduos portadores de deficiência congênita de 5AR não apresentam alopecia e nem tão pouco desenvolvem HPB. / The indication of biopsy for early diagnosis of prostate cancer is based on serum PSA levels and digital rectal examination findings. PSA is a kalecreine and its regulatory genes are modulating by androgens. Drugs affecting the androgens metabolism can affect the production of PSA. Finasteride is a synthetic drug, which inhibits the conversion of testosterone to DHT by the enzyme 5 AR. There are two subtypes of 5AR enzymes, Type 1 that predominates in non-prostatic tissues such as liver and skin, and Type 2, which predominates in the prostate and scalp but is also expressed in other tissues. The use of Finasteride 5mg / day for the treatment of BPH is well known. After six months we observe a decrease in prostate volume by 20 to 30% and also a decrease in total serum PSA concentration of approximately 50%. The use of Finasteride at 1mg / day for the treatment of MAA has been approved by the FDA in 1997. In 2007 a study evaluated the change in total serum PSA concentration in men over 40 years taking Finasteride 1 mg / day to treat MAA. The results showed a reduction in PSA values similar to that observed in patients treated of BPH. There are no prospective studies including younger patients. The aim of our study was to assess the changes in total serum PSA concentration, total serum testosterone concentration and prostate volume in patients younger than 40 years of age in use of Finasteride 1mg / day for MAA. We prospectively selected 52 patients with MAA and indication for treatment with Finasteride who met the inclusion criteria. Serum levels of total PSA and total testosterone and prostate volume, measured by transabdominal ultrasound, were obtained at baseline (T0) and one year after started the drug (T2). In the interval, 6 months after started drug, only serum total PSA concentration was measured (T1). The median value at baseline (T0), for total PSA, total testosterone and prostate volume was 0.398 ng / ml (0.14 to 0.78); 735.77 ng / dl (548-927) and 21.35 ml (15-31ml) respectively. A reduction of 9.21% on total PSA concentration was detected 6 months after started the drug (p = 0.001). After 12 months we observed a 10.51% decrease in total serum PSA concentration, when compared with the baseline value, (p <0.001). A reduction in the median value of prostate volume from 21.37 ml to 20.03 ml (p < 0.001) was also detected at the same period. There were no detectable changes in testosterone levels. They reported a decrease of 40% and 50% in total PSA concentration for groups between 40-49 and 50-59 of age respectively. In our study we observed lower reductions. Our finding may be explained by the fact that the epithelial component of the prostate gland has not yet started the hyperplasia process, so the conversion of testosterone into DHT by blocking 5AR by Finasteride would cause less impact. The fact that the values of plasma testosterone not have changed is not surprising since Finasteride is not considered an anti androgenic drug, it means that the synthesis of the testosterone is not affected by its use. Our study highlights important questions about how the adjustment of PSA values should be done in patients who began taking Finasteride 1mg / day before 40 years of age and present for prostate evaluation. Another point of interest is whether the hyperplasia of the epithelial component, observed during the aging process, could be inhibited by the use of Finasteride. This hypothesis can be corroborate by the fact that individuals with congenital deficiency of 5AR do not present alopecia or develop BPH. In conclusion the use of Finasteride 1mg /day reduces the total serum PSA value by 10,51% after one year. Prostate volume is also reduced by 6,3% in the same period.