Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2009. / Submitted by Elna Araújo (elna@bce.unb.br) on 2010-03-25T18:36:00Z No. of bitstreams: 1 2009_HugoAlvesdeSousa.pdf: 783475 bytes, checksum: 4979e26ea2601796facb0ce890eed2b6 (MD5) / Approved for entry into archive by Carolina Campos(carolinacamposmaia@gmail.com) on 2010-04-09T13:14:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_HugoAlvesdeSousa.pdf: 783475 bytes, checksum: 4979e26ea2601796facb0ce890eed2b6 (MD5) / Made available in DSpace on 2010-04-09T13:14:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_HugoAlvesdeSousa.pdf: 783475 bytes, checksum: 4979e26ea2601796facb0ce890eed2b6 (MD5) Previous issue date: 2009 / Introdução: A Síndrome de Down é a mais comum e bem conhecida de todas as Síndromes mal formativas da espécie humana. Os portadores da Síndrome de Down exibem características marcantes, das quais a hipotonia muscular e a frouxidão ligamentar se tornam evidentes por impedirem que a força muscular resultante da atividade de diferentes grupos musculares e articulações seja eficiente para atingir o resultado esperado, pelo fato de um frouxo sistema de alavancas consumir todo o esforço. Existem poucos estudos analisando as características da força muscular em indivíduos com Síndrome de Down. Objetivo: O objetivo do presente trabalho foi avaliar a força isocinética do joelho e a força de preensão manual em indivíduos do sexo masculino portadores da Trissomia 21 e correlacionar os dados obtidos com indivíduos normais. Método: O presente estudo contou com a participação de 26 indivíduos distribuídos em dois grupos, dos quais 13 formaram o grupo de portadores da Trissomia 21 - Síndrome de Down (GE) e 13 indivíduos normais sem síndrome de Down formaram o grupo controle (GC). Cada grupo foi constituído de indivíduos do gênero masculino, com idade compreendida entre 16 e 40 anos. Para avaliar a força de preensão palmar foi utilizado o dinamômetro JAMAR© e para a força do joelho o dinamômetro isocinético Biodex System 3 Pro©. Para a análise estatística dos dados foi utilizado o teste t-Student e a correlação de Pearson. Resultados: A média e o desvio padrão da idade, peso, altura e índice de massa corporal (IMC) de cada grupo constituinte da amostra estudada foi (21,31 ± 6,20; 86,96 ± 21,53; 1,79 ± 0,07 e 27,05 ± 5,64, para o grupo GC respectivamente) e (22,15 ± 6,47; 71,73 ± 17,54; 1,53 ± 0,09 e 30,47 ± 7,27, para o grupo GE respectivamente). Para a força de preensão palmar, observou-se que houve predomínio da força de maneira significativa no grupo controle GC em relação ao grupo de estudo GE para ambas as mãos. Não foi observada diferença estatisticamente significativa para força da mão direita e esquerda dentro dos grupos. Em relação ao pico de torque, pico de torque corrigido pelo peso corporal, trabalho total e potência média no grupo controle demonstram valores estatisticamente significativos em função do grupo de estudo. Observou-se alta correlação entre pico de torque e trabalho total e entre trabalho total e potência média no GC e no GE. Houve baixa correlação entre força de preensão palmar e pico de torque em extensão nos indivíduos do grupo controle (GC) e nos indivíduos do grupo de estudo (GE). Conclusão: Existe um predomínio da força de preensão palmar e da força isocinética de joelho de maneira significativa no GC em relação ao GE. Notou-se baixa correlação entre força de preensão palmar e pico de torque no GC e no GE. Constatou-se alta correlação entre pico de torque e trabalho total e entre trabalho total e potência média da força isocinética de joelho no GC e no GE. ________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Backgroung: The Down's syndrome is the most common and well known of genetic cause of developmental disability of the human species. Holders of the Down's syndrome exhibit characteristics, which the muscular hypotonia and ligamentous laxity become obvious by preventing that the muscle strength from the activity of different muscle groups and joints is efficient to achieve the expected result, because of a loose system levers to consume the entire effort. There are few studies analyzing the characteristics of muscular strength in individuals with Down syndrome. Objective: The aim of this study was to evaluate the isokinetic strength of knee and handgrip strength in males carrying the Trisomy 21 and correlate the data obtained from normal individuals. Method: This study had the participation of 26 individuals divided into two groups, of which 13 formed the group of carriers of the Trisomy 21 - Down syndrome (GE) and 13 normal individuals without Down's syndrome formed the control group (CG). Each group consisted of male subjects, aged between 16 and 40 years. To assess the strength of handgrip dynamometer JAMAR© was used and the strength of the knee isokinetic dynamometer Biodex System 3 bow. For the statistical analysis of data was used the Student t-test and Pearson's correlation. Results: The mean and standard deviation of age, weight, height and body mass index (BMI) of each constituent group of the sample was (21.31 ± 6.20, 86.96 ± 21.53, 1.79 ± 0.07 and 27.05 ± 5.64, respectively for GC group) and (22.15 ± 6.47, 71.73 ± 17.54, 1.53 ± 0.09 and 30.47 ± 7, 27, for the GE group respectively). For the strength of handgrip, it was observed that there was a predominance of power in a meaningful way in the control group GC on the GE study group for both hands. There was no statistically significant difference in strength of the right and left hands within groups. For the peak torque, peak torque corrected for body weight, total work and average power values in the control group showed statistically significant according to a study group. There was high correlation between peak torque and total work and from work and total average power in the GE and GC. There was low correlation between handgrip strength and peak torque in extension in the subjects in the control group (CG) and in subjects of the study group (SG). Conclusion: There is a predominance of handgrip and isokinetic strength of the knee in a meaningful way in the GC in the GE. There was low correlation between handgrip strength and peak torque in the GE and GC. It was high correlation between peak torque and total work and from work and total average power of knee isokinetic strength in GC and GE.

Introdução: As Distrofias Musculares Congênitas (DMCs) são um grupo clínica e geneticamente heterogêneo de doenças musculares que se manifestam ao nascimento ou no primeiro ano de vida, sendo caracterizadas por hipotonia, fraqueza muscular, retardo do desenvolvimento motor e retrações fibrotendíneas. O músculo esquelético apresenta-se distrófico, mas sem alterações estruturais específicas. Em quase metade dos casos a doença é causada pela deficiência da laminina alfa;-2 (merosina). Outras deficiências proteicas descritas incluem: colágeno VI, selenoproteína N1, várias glicosiltransferases responsáveis pela glicosilação da alfa- distroglicana e lamina A/C. Vários genes já foram identificados. Objetivo: o objetivo deste estudo foi a caracterização clínica, histológica e molecular das crianças com DMC por deficiência de lamina A/C. Método: Foram incluídos 13 pacientes com diagnóstico clínico e histológico de DMC, com expressão muscular normal para distrofina, sarcoglicanas, merosina, colágeno 6 e disferlina. Os pacientes foram reavaliados segundo protocolo clínico e neurológico. As biópsias musculares realizadas previamente foram revisadas e o estudo das mutações no gene da lamina A/C foi realizado através de sequenciamento de toda região codificadora do gene. Resultados: Identificamos mutações em 30,7% dos pacientes (quatro casos) com fenótipo clínico de DMC por deficiência de lamina A/C. Todas as mutações encontradas (p.E358K, p.R249W, e p.N39S) ocorreram em heterozigose e de novo e já haviam sido descritas na literatura em pacientes com distrofias musculares. Em geral, estes pacientes apresentavam um grave comprometimento motor com o característico aspecto de cabeça caída, com início dos sintomas nos primeiros dois anos de vida. A CPK estava elevada entre 2 a 6 vezes o padrão superior da normalidade. O padrão histológico variou desde um músculo levemente até gravemente distrófico. Curiosamente, no estudo histológico do músculo, um dos pacientes apresentou agregados intracitoplasmáticos. Um outro paciente apresentava associadamente alterações neurogênicas ao estudo eletroneuromiográfico. Em todos os casos observamos complicações respiratórias, cardíacas e distúrbios de deglutição. Houve um caso de morte súbita, provavelmente em decorrência de arritmia cardíaca. Conclusões: A correlação genótipo-fenótipo permanece difícil, mas todos os casos apresentaram sinal da cabeça caída, comprometimento respiratório, cardíaco e biópsia muscular distrófica. A ampliação do conhecimento clínico e histológico pode orientar o diagnóstico e direcionar para o estudo molecular adequado, além de permitir o diagnóstico precoce das complicações, tão frequentes na DMC por deficiência de lamina A/C. Os exons 1, 4 e 6 são os mais frequentemente mutados e devem ser pesquisados inicialmente. Esta série de casos contribui também por demonstrar a distribuição universal da doença / Background: The Congenital Muscular Dystrophies (CMD) are a clinically and genetically heterogeneous group of myopathies characterized by muscle hypotonia, delayed motor development and early onset of progressive muscle weakness with dystrophic pattern on muscle biopsy. The clinical course is broadly variable and can comprise the involvement of the brain and eyes. Almost half of the cases is caused by deficiency of laminin-alfa 2 (merosin). Other protein deficiencies described include: collagen VI, selenoprotein N1, several glycosyltransferases responsible for glycosylation of alfa-dystroglycan and lamin A/C. Several genes have been identified and the increased knowledge of new clinical and histological forms of CMD can guide diagnosis and direct appropriate molecular studies. LMNA-related CMD is often characterized by muscle weakness and a dropped head developed in the early years of life. Regarding lamin A/C deficiency, the immunohistochemical findings can be normal, probably because the protein change is functional only; this makes diagnosis using muscle samples more difficult. Objectives: The aim of this study was to characterize the clinical, histological and molecular aspects in patients with CMD related to deficiency of lamin A/C. Methods: thirteen children with clinical and histological diagnosis of CMD with normal muscle expression for dystrophin, merosin, collagen 6, sarcoglycans and dysferlin were included in this study. The LMNA gene was sequenced after amplification of all coding exons. In addition, the muscle biopsies were revised. Results: In 30.7% (four cases) of our patients with typical clinical phenotype of lamin A/C deficiency were detected mutations on LMNA gene and all of them presented dropped-head syndrome, restrictive ventilator insufficiency, cardiac changes, increased serum CPK level and myopathic/dystrophic aspect on muscle biopsy. Two of the patients had normal motor development milestones in the first months of life and subsequently developed cervical and limb weakness. The other two patients presented a more severe motor involvement and failure to walk. One patient showed associated peripheral neuropathy. Curiously one case had myofibrillar aggregates on muscle biopsy. All mutations (p.E358K, p.R249W and p.N39S) were heterozygous and de novo and had been previously described in patients with muscular dystrophy. Conclusion: Genotype/phenotype correlation in CMD remains difficult. However patients with LMNA mutation and CMD seems to have a more homogeneous phenotype characterized by dropped head, severe motor disability, and cardiac and pulmonary involvement. Mutations on exons 1, 4 and 6 should be tested first. This case series also contributes for showing the universal distribution of the disease

A síndrome de Prader-Willi é uma desordem complexa neurogenética associada a três mecanismos genéticos distintos: deleção paterna da região 15q11-q13, dissomia uniparental materna do cromossomo 15 e defeitos no centro de imprinting genômico. As principais características da síndrome na primeira fase são a hipotonia de causa desconhecida em neonatos, dismorfismos, dificuldades de alimentação e hipogonadismo. O principal objetivo deste trabalho foi identificar portadores da síndrome de Prader-Willi em neonatos (pacientes com até 28 dias de vida) que apresentaram hipotonia neonatal em maternidades de São Paulo. Neste estudo foram analisados por teste de metilação dois pacientes com suspeita da síndrome de Prader-Willi que apresentavam os requisitos de inclusão do trabalho. Para que o teste fosse feito de maneira menos invasiva possível foi realizada a coleta de saliva dos pacientes por swab de bochecha, para extração de DNA. Em um período de um ano, foi confirmada a síndrome em um paciente do grupo. Mesmo com um número amostral reduzido já esperado pelo curto período de coleta, foi diagnosticado um caso precocemente, o que reforça a importância da inclusão da pesquisa para a síndrome de Prader-Willi no grupo de neonatos hipotônicos de causa desconhecida. / Prader-Willi syndrome is a complex neurogenetic disorder associated with three distinct genetic mechanisms. They are: the 15q11-q13 paternal deletion, maternal uniparental disomy of chromosome 15 and defects in the imprinting center. The main characteristics of the syndrome in the first phase are the hypotonia of unknown cause in neonates, dysmorphisms, feeding difficulties and hypogonadism. The main objective of this study was to identify neonates with Prader-Willi syndrome (patients up to 28 days old) that presented neonatal hypotonia. Two hospitals, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade São Paulo and Hospital Maternidade Amador Aguiar, collaborate with this investigation. In this study, two patients with hypotonia and poor suck satisfied the diagnostic criteria and were analyzed by methylation test. In order to make the test less invasive, saliva was collected from patients by swab. During a period of one year, the syndrome was confirmed in one patient in the group. Even with a reduced sample, already expected due to the short collection period, a case was early diagnosed, which reinforces the importance of including the genetic tests for Prader-Willi syndrome in the group of hypotonic neonates of unknown cause.

INTRODUÇÃO: Treinamento muscular inspiratório (TMI) tem se mostrado capaz de aumentar a espessura diafragmática. Sabe-se que o diafragma crural age como um esfincter externo do esfíncter inferior do esôfago (EIE), mas é desconhecido se pacientes com hipotonia do EIE se beneficiariam do TMI, a fim de aumentarem a pressão respiratória média (PRM), consequentemente havendo melhora dos sintomas de refluxo gastroesofágico. OBJETIVO: Determinar o resultado dos efeitos do TMI nas pressões respiratória média nos pacientes com doença do refluxo gastroesofágico e seu efeito no tônus do esfíncter inferior do esôfago e compará-los com o grupo controle. MÉTODOS: Vinte pacientes foram incluídos no grupo caso e nove no grupo controle. Todos pacientes tinham a pressão expiratória máxima (PEM) entre cinco e 10mmHg e foram submetidos à manometria esofágica e teste de função pulmonar antes e após oito semanas de treinamento utilizando o threshold IMT (Respironics, Cedar Grove, NJ) duas vezes ao dia. A medida da pressão inspiratória máxima (Pimax) foi aferida a cada duas semanas. O grupo caso teve o threshold IMT ajustado progressivamente, a cada quinze dias, sempre a 30% da nova Pimax. O grupo controle realizou o treinamento com o mesmo aparelho, sob uma pressão constante de 7cmH2O. O nível de significância estatística foi estabelecido a 5% (p £ 0,05). RESULTADOS: A média de idade do grupo caso foi 50,1 ± 18 e no grupo controle de 51,3± 11 anos. Após oito semanas de treinamento utilizando o threshold IMT houve uma melhora na PRM em 15 (75%) pacientes, representando um ganho médio de 46,6% (p<0,01), enquanto no grupo controle, seis (66%) pacientes obtiveram um aumento médio de 26,2% (p<0,01). Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos (p= 0,507). A PEM também aumentou quando comparada com a inicial (p<0,01), mas não diferiu entre os grupos (p= 0,727). Observou-se uma melhora na Pimax no grupo 1 (40% versus 19,6%). Houve um aumento na pressão expiratória máxima (Pemax) em ambos os grupos após as oito semanas de IMT (p< 0,05). CONCLUSÕES: O treinamento muscular inspiratório aumentou as pressões respiratória média e expiratória máxima ao longo das oito semanas em ambos os grupos. Não houve diferença com significância estatística entre os grupos sugerindo que o aumento na pressão do esfíncter inferior do esôfago ocorre independentemente da resistência aplicada ao threshold IMT. Mais estudos são necessários para determinar o impacto clínico desse aumento pressórico e confirmar ou afastar a manutenção dessas pressões a longo prazo / INTRODUCTION: Inspiratory muscle training (IMT) has been shown to increase diaphragm thickness. It is known that the diaphragmatic crural fibers act as an external LES, but it is unknown if patients with hypotensive lower esophageal sphincter (LES) would benefit from IMT increasing the mid-respiratory pressure (MRP), and as such relieving gastroesophageal reflux symptoms. AIM: Evaluate the effect of inspiratory muscle training on MRP in patients with gastroesophageal reflux disease and hypotensive LES and compare it with the control group. PATIENTS AND METHODS: Twenty consecutive patients (progressive loading group) and 9 controls (sham group) were included. All of them had end expiratory pressure (EEP) between 5 and 10mmHg and underwent esophageal manometry and pulmonary function tests before and after 8 weeks of training using a threshold IMT (Respironics, Cedar Grove, NJ) twice daily. The maximal inspiratory pressure (Pimax) measurement was repeated each 2 weeks. The progressive loading group had their threshold IMT set at 30% of their new Pimax. Sham-treated patients (same device but minimal resistance to the air flow) had their threshold set at 7cmH2O and it was maintained constant during the period. The significance level was set at 5% (p £ 0.05). RESULTS: The mean age of progressive loading group was 50.1 ± 11.3 years and sham group was 51.3± 6.3. Following eight weeks of training using a threshold IMT there was an increase in MRP in 15 (75%) patients, representing an average gain of 46.6% (p<0.01), while in the sham group, six (66%) patients had their MRP raised with mean increase of 26.2% (p< 0.01). There was no significant difference between the groups (p= 0.507). EEP also increased when compared with before measured (p<0.01), but did not differ between groups (p= 0.727). It has also been observed an improvement in the Pimax in progressive loading group (40% versus 19.6%). It was observed a gain in the maximal expiratory pressure (Pemax) as well in both groups after the 8-week program of IMT (p< 0.05). CONCLUSION: Inspiratory muscle training increased MRP and EEP in patients of active and sham-treated group after an 8-week program. There was no significant statistical difference between groups suggesting that the increase in pressure at LES occurs regardless to the resistance loading of threshold IMT. Extended follow-up is necessary to document the long-term benefits of such improvements

Introdução: As Distrofias Musculares Congênitas (DMCs) são um grupo clínica e geneticamente heterogêneo de doenças musculares que se manifestam ao nascimento ou no primeiro ano de vida, sendo caracterizadas por hipotonia, fraqueza muscular, retardo do desenvolvimento motor e retrações fibrotendíneas. O músculo esquelético apresenta-se distrófico, mas sem alterações estruturais específicas. Em quase metade dos casos a doença é causada pela deficiência da laminina alfa;-2 (merosina). Outras deficiências proteicas descritas incluem: colágeno VI, selenoproteína N1, várias glicosiltransferases responsáveis pela glicosilação da alfa- distroglicana e lamina A/C. Vários genes já foram identificados. Objetivo: o objetivo deste estudo foi a caracterização clínica, histológica e molecular das crianças com DMC por deficiência de lamina A/C. Método: Foram incluídos 13 pacientes com diagnóstico clínico e histológico de DMC, com expressão muscular normal para distrofina, sarcoglicanas, merosina, colágeno 6 e disferlina. Os pacientes foram reavaliados segundo protocolo clínico e neurológico. As biópsias musculares realizadas previamente foram revisadas e o estudo das mutações no gene da lamina A/C foi realizado através de sequenciamento de toda região codificadora do gene. Resultados: Identificamos mutações em 30,7% dos pacientes (quatro casos) com fenótipo clínico de DMC por deficiência de lamina A/C. Todas as mutações encontradas (p.E358K, p.R249W, e p.N39S) ocorreram em heterozigose e de novo e já haviam sido descritas na literatura em pacientes com distrofias musculares. Em geral, estes pacientes apresentavam um grave comprometimento motor com o característico aspecto de cabeça caída, com início dos sintomas nos primeiros dois anos de vida. A CPK estava elevada entre 2 a 6 vezes o padrão superior da normalidade. O padrão histológico variou desde um músculo levemente até gravemente distrófico. Curiosamente, no estudo histológico do músculo, um dos pacientes apresentou agregados intracitoplasmáticos. Um outro paciente apresentava associadamente alterações neurogênicas ao estudo eletroneuromiográfico. Em todos os casos observamos complicações respiratórias, cardíacas e distúrbios de deglutição. Houve um caso de morte súbita, provavelmente em decorrência de arritmia cardíaca. Conclusões: A correlação genótipo-fenótipo permanece difícil, mas todos os casos apresentaram sinal da cabeça caída, comprometimento respiratório, cardíaco e biópsia muscular distrófica. A ampliação do conhecimento clínico e histológico pode orientar o diagnóstico e direcionar para o estudo molecular adequado, além de permitir o diagnóstico precoce das complicações, tão frequentes na DMC por deficiência de lamina A/C. Os exons 1, 4 e 6 são os mais frequentemente mutados e devem ser pesquisados inicialmente. Esta série de casos contribui também por demonstrar a distribuição universal da doença / Background: The Congenital Muscular Dystrophies (CMD) are a clinically and genetically heterogeneous group of myopathies characterized by muscle hypotonia, delayed motor development and early onset of progressive muscle weakness with dystrophic pattern on muscle biopsy. The clinical course is broadly variable and can comprise the involvement of the brain and eyes. Almost half of the cases is caused by deficiency of laminin-alfa 2 (merosin). Other protein deficiencies described include: collagen VI, selenoprotein N1, several glycosyltransferases responsible for glycosylation of alfa-dystroglycan and lamin A/C. Several genes have been identified and the increased knowledge of new clinical and histological forms of CMD can guide diagnosis and direct appropriate molecular studies. LMNA-related CMD is often characterized by muscle weakness and a dropped head developed in the early years of life. Regarding lamin A/C deficiency, the immunohistochemical findings can be normal, probably because the protein change is functional only; this makes diagnosis using muscle samples more difficult. Objectives: The aim of this study was to characterize the clinical, histological and molecular aspects in patients with CMD related to deficiency of lamin A/C. Methods: thirteen children with clinical and histological diagnosis of CMD with normal muscle expression for dystrophin, merosin, collagen 6, sarcoglycans and dysferlin were included in this study. The LMNA gene was sequenced after amplification of all coding exons. In addition, the muscle biopsies were revised. Results: In 30.7% (four cases) of our patients with typical clinical phenotype of lamin A/C deficiency were detected mutations on LMNA gene and all of them presented dropped-head syndrome, restrictive ventilator insufficiency, cardiac changes, increased serum CPK level and myopathic/dystrophic aspect on muscle biopsy. Two of the patients had normal motor development milestones in the first months of life and subsequently developed cervical and limb weakness. The other two patients presented a more severe motor involvement and failure to walk. One patient showed associated peripheral neuropathy. Curiously one case had myofibrillar aggregates on muscle biopsy. All mutations (p.E358K, p.R249W and p.N39S) were heterozygous and de novo and had been previously described in patients with muscular dystrophy. Conclusion: Genotype/phenotype correlation in CMD remains difficult. However patients with LMNA mutation and CMD seems to have a more homogeneous phenotype characterized by dropped head, severe motor disability, and cardiac and pulmonary involvement. Mutations on exons 1, 4 and 6 should be tested first. This case series also contributes for showing the universal distribution of the disease

INTRODUÇÃO: Treinamento muscular inspiratório (TMI) tem se mostrado capaz de aumentar a espessura diafragmática. Sabe-se que o diafragma crural age como um esfincter externo do esfíncter inferior do esôfago (EIE), mas é desconhecido se pacientes com hipotonia do EIE se beneficiariam do TMI, a fim de aumentarem a pressão respiratória média (PRM), consequentemente havendo melhora dos sintomas de refluxo gastroesofágico. OBJETIVO: Determinar o resultado dos efeitos do TMI nas pressões respiratória média nos pacientes com doença do refluxo gastroesofágico e seu efeito no tônus do esfíncter inferior do esôfago e compará-los com o grupo controle. MÉTODOS: Vinte pacientes foram incluídos no grupo caso e nove no grupo controle. Todos pacientes tinham a pressão expiratória máxima (PEM) entre cinco e 10mmHg e foram submetidos à manometria esofágica e teste de função pulmonar antes e após oito semanas de treinamento utilizando o threshold IMT (Respironics, Cedar Grove, NJ) duas vezes ao dia. A medida da pressão inspiratória máxima (Pimax) foi aferida a cada duas semanas. O grupo caso teve o threshold IMT ajustado progressivamente, a cada quinze dias, sempre a 30% da nova Pimax. O grupo controle realizou o treinamento com o mesmo aparelho, sob uma pressão constante de 7cmH2O. O nível de significância estatística foi estabelecido a 5% (p £ 0,05). RESULTADOS: A média de idade do grupo caso foi 50,1 ± 18 e no grupo controle de 51,3± 11 anos. Após oito semanas de treinamento utilizando o threshold IMT houve uma melhora na PRM em 15 (75%) pacientes, representando um ganho médio de 46,6% (p<0,01), enquanto no grupo controle, seis (66%) pacientes obtiveram um aumento médio de 26,2% (p<0,01). Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos (p= 0,507). A PEM também aumentou quando comparada com a inicial (p<0,01), mas não diferiu entre os grupos (p= 0,727). Observou-se uma melhora na Pimax no grupo 1 (40% versus 19,6%). Houve um aumento na pressão expiratória máxima (Pemax) em ambos os grupos após as oito semanas de IMT (p< 0,05). CONCLUSÕES: O treinamento muscular inspiratório aumentou as pressões respiratória média e expiratória máxima ao longo das oito semanas em ambos os grupos. Não houve diferença com significância estatística entre os grupos sugerindo que o aumento na pressão do esfíncter inferior do esôfago ocorre independentemente da resistência aplicada ao threshold IMT. Mais estudos são necessários para determinar o impacto clínico desse aumento pressórico e confirmar ou afastar a manutenção dessas pressões a longo prazo / INTRODUCTION: Inspiratory muscle training (IMT) has been shown to increase diaphragm thickness. It is known that the diaphragmatic crural fibers act as an external LES, but it is unknown if patients with hypotensive lower esophageal sphincter (LES) would benefit from IMT increasing the mid-respiratory pressure (MRP), and as such relieving gastroesophageal reflux symptoms. AIM: Evaluate the effect of inspiratory muscle training on MRP in patients with gastroesophageal reflux disease and hypotensive LES and compare it with the control group. PATIENTS AND METHODS: Twenty consecutive patients (progressive loading group) and 9 controls (sham group) were included. All of them had end expiratory pressure (EEP) between 5 and 10mmHg and underwent esophageal manometry and pulmonary function tests before and after 8 weeks of training using a threshold IMT (Respironics, Cedar Grove, NJ) twice daily. The maximal inspiratory pressure (Pimax) measurement was repeated each 2 weeks. The progressive loading group had their threshold IMT set at 30% of their new Pimax. Sham-treated patients (same device but minimal resistance to the air flow) had their threshold set at 7cmH2O and it was maintained constant during the period. The significance level was set at 5% (p £ 0.05). RESULTS: The mean age of progressive loading group was 50.1 ± 11.3 years and sham group was 51.3± 6.3. Following eight weeks of training using a threshold IMT there was an increase in MRP in 15 (75%) patients, representing an average gain of 46.6% (p<0.01), while in the sham group, six (66%) patients had their MRP raised with mean increase of 26.2% (p< 0.01). There was no significant difference between the groups (p= 0.507). EEP also increased when compared with before measured (p<0.01), but did not differ between groups (p= 0.727). It has also been observed an improvement in the Pimax in progressive loading group (40% versus 19.6%). It was observed a gain in the maximal expiratory pressure (Pemax) as well in both groups after the 8-week program of IMT (p< 0.05). CONCLUSION: Inspiratory muscle training increased MRP and EEP in patients of active and sham-treated group after an 8-week program. There was no significant statistical difference between groups suggesting that the increase in pressure at LES occurs regardless to the resistance loading of threshold IMT. Extended follow-up is necessary to document the long-term benefits of such improvements

Orientadores: Cássio Luis Zannettini Riccetto, Simone Botelho Pereira / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T03:58:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lanza_AnaHelenaBarbosa_M.pdf: 1640627 bytes, checksum: c135a5857fcde47208c0a3c7f837045b (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Objetivo. Avaliar o efeito de um programa supervisionado de cinesioterapia sobre a contratilidade do assoalho pélvico, e sua eventual correlação com a função orgásmica feminina. Sujeito e Métodos. Para este estudo clínico, prospectivo, randomizado, controlado e cego, foram inclusas 20 mulheres, com média de idade de 26,6 ± 6,1 anos, com queixa de falta de orgasmo durante a atividade sexual, as quais foram divididas aleatoriamente em dois grupos. Grupo 1 (G1): 10 mulheres; avaliadas quanto à função orgásmica e quanto à contratilidade muscular do assoalho pélvico; realizaram um protocolo de exercícios cinesioterapêuticos (12 sessões individuais, com duração de 30 minutos, duas vezes por semana), focado no fortalecimento muscular pélvico; e reavaliada quanto à função orgásmica e quanto à contratilidade muscular; Grupo 2 (G2): 10 mulheres; avaliadas quanto à função orgásmica e quanto à contratilidade muscular do assoalho pélvico; não realizaram o protocolo de exercícios cinesioterapêuticos; foram reavaliadas quanto à função orgásmica e quanto à contratilidade muscular simultaneamente às mulheres do G1, sendo denominado G2-Controle. Após uma semana, esse grupo realizou o mesmo protocolo de exercícios cinesioterapêuticos, foi reavaliado quanto à função orgásmica e quanto à contratilidade muscular, sendo denominado G2-Tratado. A função orgásmica foi avaliada por meio do domínio orgasmo do questionário validado para língua portuguesa Female Sexual Function Index (FSFI), e por meio do cálculo do Coeficiente de Capacidade Orgásmica (CCO). As avaliações da contratilidade muscular do assoalho pélvico foram realizadas por segundo pesquisador, o qual não tinha conhecimento do programa de tratamento, através de palpação digital (PD) e de eletromiografia de superficie (EMGs - com sensor intravaginal), enquanto que, o programa de exercícios cinesioterapêuticos foi elaborado e supervisionado por pesquisador, o qual não participou das avaliações da contratilidade muscular do assoalho pélvico. O questionário International Consultation on Incontinence Questionnaire Short-Form, validado para a língua portuguesa, foi aplicado na avaliação inicial, no intuito de verificar a coexistência da incontinência urinária. Para análise estatística foram utilizados o Teste t de Student, o Teste de Correlação de Pearson, e o Teste Regressão Linear Simples, com nível de significância de 5%. Resultados. Em contraste com o grupo controle (G2-Controle), os grupos que realizaram o programa de exercícios cinesioterapêuticos proposto (G1 e G2-Tratado) apresentaram aumento significativo na contratilidade do assoalho pélvico, tanto a avaliada pela PD (p<0,001), quanto a mensurada pela EMGs (p<0,001), e este aumento de contratilidade se correlacionou de forma significativa com a melhora no escore do domínio orgasmo do FSFI (p<0,001), e no escore do Coeficiente de Capacidade Orgásmica (p=0,001). Conclusão. O programa de exercícios cinesioterapêuticos proposto promoveu aumento na contratilidade do assoalho pélvico, com concomitante melhora da função orgásmica, indicando que essa abordagem terapêutica possa ser adjuvante no tratamento da disfunção orgásmica feminina / Abstract: Objective. Evaluate the effect of a protocol supervised of the kinesiotherapy on the contractility of the pelvic floor, and its possible correlation with female orgasmic function. Subjects and methods. For this clinical, prospective, randomized, controlled, blind study, were included 20 women, mean age 26.6 ± 6.1 years, complaining of lack of orgasm during sexual activity, which were randomly divided into two groups. Group 1 (G1): 10 women, evaluated for orgasmic function and on the contractility of the pelvic floor, made a kinesiotherapy protocol (12 sessions, lasting 30 minutes, twice a week), focused on muscle strengthening, and reassessed as the orgasmic function and the contractility of the pelvic floor; Group 2 (G2): 10 women, evaluated for orgasmic function and on the contractility of the pelvic floor, did not realize the kinesiotherapy protocol, were reassessed on the orgasmic function and on the contractility of the pelvic floor while the women in the G1, and called G2- Control. After one week, this group received the same kinesiotherapy protocol, was reassessed as the orgasmic function and on the contractility of the pelvic floor, and called G2- Treaty. Orgasmic function was assessed using the orgasm domain of the validated questionnaire to portuguese Female Sexual Function Index (FSFI), and by calculating the Coefficient of Orgasmic Capacity (COC). The assessments of the pelvic floor muscle contractility were performed by the second researcher, which was not aware of the treatment program, by digital palpation (DP) and surface electromyography (sEMG - with intravaginal sensor), while kinesiotherapy program was drafted and supervised by a researcher no involved in the assessments of contractility of the pelvic floor. The International Consultation on Incontinence Questionnaire, validated for the portuguese language was used in the initial assessment, in order to verify the coexistence of urinary incontinence. Statistical analysis was performed using the Student t Test, the Pearson Correlation Test, and the Simple Linear Regression Test, with a significance level of 5%. Results. In contrast to the control group xvi (G2-control), groups that performed kinesiotherapy (G1 and G2-Treaty) showed a significant increase in contractility of the pelvic floor, assessed by PD (p <0,001), and measured by EMG (p <0.001), and this increase in contractility was positively correlated with the improvement in the orgasm domain score of the FSFI (p <0,001), and the score of the Coefficient Orgasmic Capacity (p = 0,001). Conclusion. The kinesiotherapy exercises program promoted increase in contractility of the pelvic floor, with concomitant improvement in orgasmic function, indicating that this therapeutic approach could be an adjunct in the treatment of female orgasmic dysfunction / Mestrado / Fisiopatologia Cirúrgica / Mestre em Ciências da Cirurgia

Made available in DSpace on 2011-05-04T12:36:24Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010 / Analisar as vantagens e limitações da definição de caso de episódio hipotônico-hiporresponsivo (EHH) baseada na revisão da literatura, e as implicações para o Sistema de Informação de Eventos Adversos Pós-Vacinação do Programa Nacional de Imunizações. Materias e métodos: Este trabalho é baseado em dados obtidos por um estudo de vigilância ativade eventos adversos pós-imunização com a vacina combinada contra difteria, tétano, coqueluche e Haemophilus influenzae tipo b (DTP/Hib), realizado no município do Rio de Janeiro, no ano de 2004 (VIGAT), cujo objetivo primário era determinar em crianças com menos de 1 ano de idade a incidência do episódio hipotônico-hiporresponsivo (EHH) que se inicia nas primeiras 48 horas após a aplicação da vacina DTP/Hib utilizada pelo Programa Nacional de Imunização. Foram analisados o desempenho das perguntas de triagem para potenciais casos de EHH aplicadas no VIGAT, a reprodutibilidade da sua definição de caso de EHH quando aplicada em diferentes níveis de avaliação, o seu valor preditivo positivo, assim como, o seu desempenho em relação a outras definições de caso presentes na literatura, considerando-se o grau em que esse desempenho afeta a vigilância de eventos adversos associados à vacina DTP/Hib. Foi realizada também uma análise demográfica e dos antecedentes pessoais dos casos de EHH, e da sua possível associação com fatores relacionados à vacina, sua aplicação e outros eventos adversos pós-vacinais (EAPV). Resultados: A freqüência de EHH encontrado no VIGAT foi de 8,1 por 10.000 vacinados (IC95 por cento 4,7 - 13,0 por 10.000). Não houve significância estatística para a associação entre o EHH e o sexo do lactente, baixo peso de nascimento, índice de Apgar abaixo do normal, dose da vacina aplicada e lotes dos componentes vacinais. A febre maior ou igual a 39°C foi considerada como fator de risco para a ocorrência de EHH, encontrando-se associação entre eles com risco relativo de 8,2 (IC 95 por cento = 2,6; 25,7). O valor preditivo positivo da definição de caso do EHH adotada no VIGAT (2004) para o diagnóstico de EHH, quando utilizada pelo coordenador local do estudo foi 0,68 (17/25). Houve 100 por cento de concordância no diagnóstico de EHH entre o Grupo de Revisão de Diagnóstico (GRD) e o Comitê de Monitoramento Externo (CME). O Valor Preditivo Positivo (VPP) das duas perguntas de triagem combinadas foi de 17/47 (36,2 por cento). A concordância entre a definição de caso de EHH do VIGAT e a de Braun et al (1998) foi de 0,84 (kappa = 0,68); de 0,8 (kappa = 0,61) em relação a Brighton (2004); de 0,84 (kappa = 0,66) para Vermeer et al (2006); e de 0,92 (kappa = 0,82) para Brighton (2007). Conclusões: A definição de caso de EHH do VIGAT, norteada por perguntas de triagem de elevada sensibilidade e aplicada por uma equipe capacitada, apresentou bom desempenho na vigilância ativa desse EAPV. Entretanto, observou-se uma dificuldade no processo de diagnóstico de EHH, em função das características inerentes a esse evento, chamando atenção para a necessidade de criterios a avaliação dos dados obtidos por vigilância passiva, principalmente, na comparabilidade entre eles. / Objectives: To analyze the advantages and limitations of the case definition for hypotonichyporesponsive episode (HHE) based on the literature review, and the implications for the Postvaccination Adverse Events (VAE) Information System of the National Immunizations Program. Materials and methods: This work is based on data obtained by an active surveillance study of post-vaccination adverse events with the combined diphtheria-tetanus-whole cell pertussis- Haemophilus influenzae type b vaccine performed in the Rio de Janeiro municipality in 2004 (VIGAT), whose primary objective was to determine the incidence of hypotonic-hyporesponsive episode (HHE) that began in the first 48 hours after the application of the DTP/Hib vaccine used by the National Immunization Program in children under the age of 1 year. The performance of the screening questions for potentials HHE cases performed in VIGAT were analyzed, the reproducibility of its definition for HHE cases when performed in different evaluation levels, its positive predictive value, as well as its performance in relation to other case definitions present in the literature, considering in what degree this performance affects adverse events surveillance associated to the DTP/Hib vaccine. A demographic analysis and of the personal antecedents of HHE cases was also accomplished, and of its possible association with vaccine-related factors, its application and other vaccine adverse events (VAE). Results: The frequency of HHE found in VIGAT was 8.1 for 10,000 vaccinated subjects (CI 95% 4.7 –13.0 for 10,000). There was no statistical significance for the association between HHE and the sex of the infant, low birth weight, below normal Apgar index, dosage of vaccine and lots of vaccinal components. Fever equal to or higher than 39°C was considered as risk factor for the occurrence of HHE, having found an association among them with the relative risk of 8.2 (CI 95% = 2.6; 25.7). The predictive positive value for the HHE case definition adopted in VIGAT (2004) for the HHE diagnosis, when used by the local study coordinator was 0.68 (17/25). There was a 100% agreement in the HHE diagnosis between the Diagnosis Review Group (DRG) and the External Monitoring Committee (EMC). The Predictive Positive Value (PPV) of the two combined screening questions was 17/47 (36.2%). The agreement between the HHE case definition of VIGAT and of Braun et al (1998) was of 0.84 (kappa = 0.68); 0,8 (kappa = 0.61) in relation to Brighton (2004); 0.84 (kappa = 0.66) for Vermeer et al (2006); and 0.92 (kappa = 0.82) for Brighton (2007). Conclusions: The case definition for HHE of VIGAT, orientated by screening questions of high sensibility and applied by a qualified team, presented good performance in the active surveillance of that VAE. However, a difficulty was observed in the HHE diagnosis process, due to the inherent characteristics to that event, highlighting the need for a criterial data evaluation obtained by passive surveillance, mainly, in the comparability among them.

Introdução: A miopatia centronuclear é uma doença muscular congênita com apresentação clínica heterogênea, caracterizada histologicamente pela proeminência de fibras musculares com núcleos centralizados. Três formas são reconhecidas: neonatal grave, com herança ligada ao X e envolvimento do gene MTM1; autossômica dominante, com início geralmente tardio e curso mais leve, associada a mutações no gene DNM2; e autossômica recessiva, com gravidade intermediária entre as outras formas e envolvimento dos genes BIN1, RYR1 ou TTN. Apesar da identificação dos principais genes responsáveis pela doença, os métodos usuais de diagnóstico genético não encontram mutações em cerca da metade dos casos. Objetivo: O objetivo deste estudo foi a caracterização clínica, histológica e molecular de pacientes brasileiros portadores de miopatia centronuclear. Métodos: Laudos de dois bancos de biópsia muscular foram usados para identificar pacientes com diagnóstico de miopatia centronuclear nos últimos dez anos. As lâminas das biópsias foram revisadas e analisadas, e as famílias correspondentes convocadas para aplicação de protocolo clínico e coleta de sangue periférico para extração de DNA genômico. As famílias foram estudadas para os genes conhecidos por sequenciamento Sanger, MLPA, painel de genes implicados em doenças neuromusculares ou sequenciamento de exoma. Resultados: Foram convocados 24 pacientes provenientes de 21 famílias, em 16 das quais foi possível estabelecer o diagnóstico molecular. As 7 famílias com a forma neonatal grave constituíam um grupo homogêneo clínica e histologicamente, e mutações novas e conhecidas foram encontradas no gene MTM1 em 6 destas. Dois meninos deste grupo, com evolução estável, tiveram óbito súbito por choque hipovolêmico subsequente a rompimento de cisto hepático. O gene MTM1 também foi implicado em uma menina portadora manifestante, com quadro mais leve, na forma de uma macrodeleção em heterozigose, detectada por MPLA. Duas famílias em cuja histologia foram encontradas fibras com aspecto em \"roda de carroça\" apresentaram mutações no gene DNM2, uma das quais, p.Phe372Cys, nunca havia sido descrita. Em 7 famílias, o gene RYR1 foi o responsável, em todas sob a forma de heterozigose composta, com 14 mutações, das quais 13 novas, encontradas ao longo de todo o gene. Este grupo, apesar de heterogêneo clinicamente, apresentou em comum a presença de falhas focais na atividade oxidativa das fibras musculares na maioria dos indivíduos. O gene TTN está provavelmente implicado em uma família com um único afetado, no qual o sequenciamento de exoma mostrou mutação nula em heterozigose composta. Nesta coorte de pacientes brasileiros, não houve famílias com alterações no gene BIN1, e três famílias seguem sem diagnóstico molecular, com prováveis novos genes implicados. Conclusões: Os achados clínicos e histológicos de pacientes brasileiros com miopatia centronuclear seguem os padrões descritos na literatura, e em conjunto podem direcionar o estudo molecular adequado. Nesta coorte de pacientes, o gene RYR1, estudado por sequenciamento de alto débito de exoma, foi o mais frequentemente acometido, sugerindo que sua implicação na miopatia centronuclear vem sendo subestimada. Novas mutações encontradas nos genes MTM1, DNM2 e RYR1 contribuíram para confirmar regiões de patogenicidade e ampliar o espectro de alterações nestes genes / Introduction: Centronuclear myopathy is a heterogeneous congenital muscle disease, characterized by the prominence of centralized nuclei in muscle fibers. Three disease forms are recognized: a severe neonatal, X-linked form caused by mutations in the MTM1 gene; an autosomal dominant, late-onset milder form, associated to the DNM2 gene; and an autosomal recessive form, with intermediate severity, so far with the BIN1, RYR1 or TTN genes implicated. In spite of the identification of these genes, usual molecular diagnostic methods don\'t yield a molecular diagnosis in about half of cases. Objetives: The aim of this work was to study clinical, histological, and molecular aspects of centronuclear myopathy Brazilian patients. Methods: Reports taken from two muscle biopsy banks were used to identify centronuclear myopathy patients in the last ten years. Biopsy slides were reviewed and analyzed, and corresponding families recruited to apply a clinical protocol and to draw peripheral blood to extract genomic DNA. Families were studied for known genes via Sanger sequencing, MLPA, panel of genes implicated in neuromuscular diseases, or exome sequencing. Results: Twentyfour patients out of 21 families were recruited, and in 16 families molecular diagnosis was established. The 7 families with the severe neonatal form amounted to a clinically and histologically homogeneous group, and mutations, both known and novel, were found in the MTM1 gene in 6 of these. Two boys of this group, with a stable course, died suddenly of hypovolemic shock due to a hepatic cyst rupture. The MTM1 gene was also implicated in the case of a mild manifesting carrier girl with a heterozygous macrodeletion detected via MLPA. Two families whose histology contained fibers with a \"spoke of wheels\" aspect had mutations in the DNM2 gene, one of which, p.Phe372Cys, had never been described. In 7 families, the RYR1 gene was the culprit, in all of them in a compound heterozygous state, with 14 mutations, 13 of which novel, found throughout the length of the gene. This group, despite clinically heterogeneous, had in common the presence of focal disruptions in the oxidative activity of muscle fibers in the majority of individuals. The TTN gene is probably implicated in a family with a single affected, whose exome sequencing showed compound heterozygous null mutations. In this cohort of Brazilian patients, no family was found to have alterations in the BIN1 gene, and three families remain without molecular diagnosis, with probable new implicated genes. Conclusions: Clinical and histological findings of Brazilian patients with centronuclear myopathy follow patterns already described in the literature, and taken as a whole can direct the adequate molecular study. In this patient cohort, the RYR1 gene, sequenced though hight-throughput techniques, was the most frequently involved, suggesting that its implication in centronuclear myopathy is underestimated. Novel mutations found in the MTM1, DNM2 and RYR1 genes contributed to confirm pathogenic regions and expand the spectrum of alterations in these genes

Introdução: A miopatia centronuclear é uma doença muscular congênita com apresentação clínica heterogênea, caracterizada histologicamente pela proeminência de fibras musculares com núcleos centralizados. Três formas são reconhecidas: neonatal grave, com herança ligada ao X e envolvimento do gene MTM1; autossômica dominante, com início geralmente tardio e curso mais leve, associada a mutações no gene DNM2; e autossômica recessiva, com gravidade intermediária entre as outras formas e envolvimento dos genes BIN1, RYR1 ou TTN. Apesar da identificação dos principais genes responsáveis pela doença, os métodos usuais de diagnóstico genético não encontram mutações em cerca da metade dos casos. Objetivo: O objetivo deste estudo foi a caracterização clínica, histológica e molecular de pacientes brasileiros portadores de miopatia centronuclear. Métodos: Laudos de dois bancos de biópsia muscular foram usados para identificar pacientes com diagnóstico de miopatia centronuclear nos últimos dez anos. As lâminas das biópsias foram revisadas e analisadas, e as famílias correspondentes convocadas para aplicação de protocolo clínico e coleta de sangue periférico para extração de DNA genômico. As famílias foram estudadas para os genes conhecidos por sequenciamento Sanger, MLPA, painel de genes implicados em doenças neuromusculares ou sequenciamento de exoma. Resultados: Foram convocados 24 pacientes provenientes de 21 famílias, em 16 das quais foi possível estabelecer o diagnóstico molecular. As 7 famílias com a forma neonatal grave constituíam um grupo homogêneo clínica e histologicamente, e mutações novas e conhecidas foram encontradas no gene MTM1 em 6 destas. Dois meninos deste grupo, com evolução estável, tiveram óbito súbito por choque hipovolêmico subsequente a rompimento de cisto hepático. O gene MTM1 também foi implicado em uma menina portadora manifestante, com quadro mais leve, na forma de uma macrodeleção em heterozigose, detectada por MPLA. Duas famílias em cuja histologia foram encontradas fibras com aspecto em \"roda de carroça\" apresentaram mutações no gene DNM2, uma das quais, p.Phe372Cys, nunca havia sido descrita. Em 7 famílias, o gene RYR1 foi o responsável, em todas sob a forma de heterozigose composta, com 14 mutações, das quais 13 novas, encontradas ao longo de todo o gene. Este grupo, apesar de heterogêneo clinicamente, apresentou em comum a presença de falhas focais na atividade oxidativa das fibras musculares na maioria dos indivíduos. O gene TTN está provavelmente implicado em uma família com um único afetado, no qual o sequenciamento de exoma mostrou mutação nula em heterozigose composta. Nesta coorte de pacientes brasileiros, não houve famílias com alterações no gene BIN1, e três famílias seguem sem diagnóstico molecular, com prováveis novos genes implicados. Conclusões: Os achados clínicos e histológicos de pacientes brasileiros com miopatia centronuclear seguem os padrões descritos na literatura, e em conjunto podem direcionar o estudo molecular adequado. Nesta coorte de pacientes, o gene RYR1, estudado por sequenciamento de alto débito de exoma, foi o mais frequentemente acometido, sugerindo que sua implicação na miopatia centronuclear vem sendo subestimada. Novas mutações encontradas nos genes MTM1, DNM2 e RYR1 contribuíram para confirmar regiões de patogenicidade e ampliar o espectro de alterações nestes genes / Introduction: Centronuclear myopathy is a heterogeneous congenital muscle disease, characterized by the prominence of centralized nuclei in muscle fibers. Three disease forms are recognized: a severe neonatal, X-linked form caused by mutations in the MTM1 gene; an autosomal dominant, late-onset milder form, associated to the DNM2 gene; and an autosomal recessive form, with intermediate severity, so far with the BIN1, RYR1 or TTN genes implicated. In spite of the identification of these genes, usual molecular diagnostic methods don\'t yield a molecular diagnosis in about half of cases. Objetives: The aim of this work was to study clinical, histological, and molecular aspects of centronuclear myopathy Brazilian patients. Methods: Reports taken from two muscle biopsy banks were used to identify centronuclear myopathy patients in the last ten years. Biopsy slides were reviewed and analyzed, and corresponding families recruited to apply a clinical protocol and to draw peripheral blood to extract genomic DNA. Families were studied for known genes via Sanger sequencing, MLPA, panel of genes implicated in neuromuscular diseases, or exome sequencing. Results: Twentyfour patients out of 21 families were recruited, and in 16 families molecular diagnosis was established. The 7 families with the severe neonatal form amounted to a clinically and histologically homogeneous group, and mutations, both known and novel, were found in the MTM1 gene in 6 of these. Two boys of this group, with a stable course, died suddenly of hypovolemic shock due to a hepatic cyst rupture. The MTM1 gene was also implicated in the case of a mild manifesting carrier girl with a heterozygous macrodeletion detected via MLPA. Two families whose histology contained fibers with a \"spoke of wheels\" aspect had mutations in the DNM2 gene, one of which, p.Phe372Cys, had never been described. In 7 families, the RYR1 gene was the culprit, in all of them in a compound heterozygous state, with 14 mutations, 13 of which novel, found throughout the length of the gene. This group, despite clinically heterogeneous, had in common the presence of focal disruptions in the oxidative activity of muscle fibers in the majority of individuals. The TTN gene is probably implicated in a family with a single affected, whose exome sequencing showed compound heterozygous null mutations. In this cohort of Brazilian patients, no family was found to have alterations in the BIN1 gene, and three families remain without molecular diagnosis, with probable new implicated genes. Conclusions: Clinical and histological findings of Brazilian patients with centronuclear myopathy follow patterns already described in the literature, and taken as a whole can direct the adequate molecular study. In this patient cohort, the RYR1 gene, sequenced though hight-throughput techniques, was the most frequently involved, suggesting that its implication in centronuclear myopathy is underestimated. Novel mutations found in the MTM1, DNM2 and RYR1 genes contributed to confirm pathogenic regions and expand the spectrum of alterations in these genes