Les papillomavirus humains (HPV), dont on dénombre plus de 300 types différents, infectent spécifiquement les épithéliums. Ces infections sont communes et généralement asymptomatiques. Cependant, lorsqu’elles persistent, elles peuvent donner lieu à des lésions bénignes, telles que les verrues, ou cancéreuses, telles que le cancer du col de l’utérus. Les facteurs de l’hôte impliqués dans la persistance et la pathogénie des infections par les HPV restent largement méconnus. Les premières évidences du rôle de l’axe de signalisation CXCL12/CXCR4 dans la pathogénie virale proviennent d’observations faites dans le contexte d’un déficit immunitaire rare, le syndrome WHIM. En effet, ce syndrome est dû à des dysfonctions de l’axe CXCL12/CXCR4 − causées par des mutations de CXCR4 conduisant à un gain de fonction de l’axe CXCL12/CXCR4 − et est caractérisé par une susceptibilité sélective des patients à des infections sévères, persistantes et parfois malignes par les HPV. Au vu de cette susceptibilité, l’objectif de ma thèse a été d’approfondir cet éventuel lien causal entre les dysfonctions de l’axe CXCL12/CXCR4 et la pathogenèse associée aux infections par les HPV et de caractériser les mécanismes moléculaires en jeu.Afin de répondre à cette problématique, je me suis intéressée dans la première partie de mes travaux de thèse aux conséquences des dysfonctions de l’axe CXCL12/CXCR4 − à travers le gain de fonction de CXCR4 associé au syndrome WHIM − sur le cycle biologique d’HPV18 étudié dans des cultures organotypiques épithéliales tridimensionnelles. Ces travaux nous ont permis de mettre en évidence que les dysfonctions de CXCR4 limitaient la production virale au profit de la mise en place d’un processus de transformation cellulaire. Les mécanismes en jeu impliquent une augmentation de la prolifération cellulaire et un changement du profil d’expression des protéines virales en faveur des oncoprotéines et au détriment de celles impliquées dans la réplication virale.Dans la seconde partie de mes travaux, je me suis attachée à déterminer les effets du blocage de l’axe CXCL12/CXCR4 dans un modèle murin de néoplasie épithéliale induite par HPV16 (souris K14-HPV16). Le traitement de ces souris par l’AMD3100, un antagoniste sélectif de CXCR4, induit une tendance à la normalisation se manifestant par une diminution significative de l’hyperplasie induite par HPV16. Cet effet est associé à une réduction de l’hyperprolifération des kératinocytes et de l’infiltrat de cellules immunitaires dans le derme.En conclusion, ce travail de thèse identifie l’axe CXCL12/CXCR4 comme un facteur de l’hôte impliqué dans la carcinogenèse induite par les HPV, et révèle le bénéfice de stratégies thérapeutiques basées sur le blocage de cet axe. / Human papillomaviruses (HPVs), which encompass almost 300 different types identified so far, specifically infect epitheliums. Most of the time, HPVs are associated with asymptomatic infections suggesting an efficient control by the host immune system. However, when these infections persist, HPVs can cause cutaneous warts but also mucosal lesions that can progress to dysplasia and cancer (e.g. cervical cancers). The host factors involved in HPV persistence and derived-pathogenesis remain quite obscure. The first evidence for a role of the CXCL12/CXCR4 signaling axis in HPV pathogenesis came from observations made in the context of a rare immunodeficiency disorder, the WHIM syndrome. This syndrome is caused by dysfunctions of the axis formed by the chemokine CXCL12 and its receptor CXCR4 – caused by inherited heterozygous mutations in CXCR4 leading to a gain-of-function of the CXCL12/CXCR4 axis – and featured by a high susceptibility to severe, persistent and sometimes malignant HPV infections. In light of this susceptibility, the aim of my thesis was to characterise the molecular mechanisms involved and to find out whether it extend to a more general interplay between the CXCL12/CXCR4 axis and HPV biological cycle and pathogenesis.In the first part of my work, I investigated the consequences of CXCL12/CXCR4 dysfunctions – through the CXCR4 gain-of-function – on the HPV18 life cycle in three-dimensional organotypic epithelial cultures. We found that CXCR4 dysfunctions limited the viral replication at the benefit of cell transformation. The mechanisms included an increased in cell proliferation and a change in viral protein expression profile in favour of oncoproteins and at the expense of proteins involved in viral replication.In the second part of my work, I determined the impact of the CXCL12/CXCR4 blockade on a murin model of HPV16-induced neoplasia (K14-HPV16 mice). Treatment of these mice by AMD3100, a selective antagonist of CXCR4, results in a normalisation of HPV-induced lesions manifested by a significant decrease of skin hyperplasia. This effect is associated with a reduction in keratinocyte hyperproliferation and immune cell infiltration in dermis.To conclude, this thesis work identifies the CXCL12/CXCR4 axis as a new host factor involved in human papillomavirus-induced carcinogenesis, and reveals the benefit of therapeutic strategies based on the blockade of this axis.

L'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) permet d'examiner l'organisation fonctionnelle du cerveau humain de manière non-invasive et chez les sujets sains. L'implémentation de cette technique chez des primates non-humains représente un progrès important dans les neurosciences des systèmes. D'une part, l'IRMf singe permet la réduction et le raffinement des protocoles invasifs impliquant des primates non humains, en révélant les régions d'intérêts dans lesquelles les approches focales invasives, électrophysiologiques ou anatomiques, devraient être menées. D'un autre côté, les connaissances acquises avec ces approches invasives peuvent être transposées plus aisément à l'homme, une fois que les homologies et différences interspécifiques ont été identifiées au travers de protocoles d'IRMf menées en parallèle chez les primates humains et non- humains. La 1ère partie de cette thèse présente les approches conventionnelles d'étude des fonctions cérébrales. Nous montrons que des études invasives chez l'animal demeurent nécessaires pour comprendre les mécanismes neuronaux qui sous-tendent nos fonctions cognitives, malgré le progrès des techniques d'investigation chez l'homme. Suit une revue sur l'évolution des techniques d'IRMf singe et certaines de ses réalisations majeures comme pont dressé entre les études non-invasives menées chez l'homme et les études invasives réalisées chez l'animal, notamment en ce qui concerne notre compréhension des mécanismes neuronaux permettant la saisie manuelle d'objets sous contrôle visuel. Purement méthodologique, la fin de cette 1ère partie décrit l'animalerie et la plate-forme d'IRM à Toulouse et expose les jalons de l'implémentation de l'IRMf chez le singe macaque vigile. La 2ème partie de la thèse présente les 4 études que nous avons menées en IRMf singe. La 1ère étude modélise la réponse hémodynamique chez le singe, un outil indispensable à l'analyses de données d'IRMf, acquises dans les études suivantes. La 2ème étude traite de l'organisation visuotopique du cortex visuel dorsal des primates, et y décrit un nouvel assemblage d'aires visuotopiques chez 2 animaux, grâce à l'usage de nouvelles techniques de stimulation visuelle et d'analyse de champ récepteurs. Ces résultats apportent un point de vue neuf sur l'organisation fonctionnelle de la voie visuelle dorsale et ouvrent de nombreuses perspectives pour les comparaisons entre espèces. La 3ème étude cartographie le réseau d'aires corticales impliqué dans le traitement du flux optique chez les primates non humains et le compare à celui décrit récemment chez l'homme. Grâce à la réplication d'une étude réalisée chez l'homme, nous avons confirmé chez 3 macaques l'implication de zones précédemment identifiées par des enregistrements électrophysiologiques. Nos résultats révèlent de nouvelles zones corticales impliquées dans le traitement du flux optique, dessinant l'image d'un réseau cortical partageant de nombreuses similitudes, mais ayant également des différences frappantes, avec celui documenté dans le cerveau humain. En résumé, l'ambition de cette thèse est double : (1) fournir des recommandations pour la mise en place de techniques IRMf chez le singe, tirées de notre propre expérience et (2) exposer les résultats d'un ensemble d'études que nous avons menées avec cette approche, traitant de l'organisation visuotopique du cortex visuel dorsal et de son implication dans le traitement du mouvement visuel. En plus d'apporter une perspective nouvelle sur l'organisation fonctionnelle du cortex visuel chez les primates non humains, ces études illustrent la contribution de l'IRMf singe comme pont entre études électrophysiologiques chez les primates non humains et études d'imagerie fonctionnelle chez l'homme. / Functional magnetic resonance imaging (fMRI) allows addressing the functional organization of the human brain with minimal invasiveness and in healthy individuals. The implementation of that technique in non-human primates represents an important achievement in systems neuroscience. On the one hand, monkey fMRI contributes to the reduction and refinement of invasive approaches in non-human primates, by revealing the regions of interest in which focal electrophysiological and/or anatomical investigations should be carried out. On the other hand, the knowledge acquired with such invasive approaches can be more safely transposed to humans, once inter-species homologies and differences have been identified through the use of similar fMRI protocols in human and non-human primates. The first part of this thesis reviews the most common approaches that have been used to study brain functions, either in humans or in non-human primates. It is shown that despite progresses in the human approaches, invasive studies in monkeys remain necessary for understanding the neuronal mechanisms underlying cognitive functions. Then follows a description of the evolution of the monkey fMRI techniques and some of its achievements in bridging the gap between non-invasive human studies and invasive animal studies, notably for deciphering the neural mechanisms supporting visually-guided grasping. The end of this first part is purely methodological. It undertakes the description of the monkey facilities and the MR platform in Toulouse, and details the necessary milestones for conducting fMRI research in macaque monkeys. The second part of the thesis presents the 4 studies we have conducted with monkey fMRI. The first study is a preparatory experiment for characterizing the monkey hemodynamic response function, which is a prerequisite for proper analysis of subsequent monkey fMRI data. The second study addresses the visuotopic organization of the primate dorsal visual cortex with a novel technique of wide-field (80°) phase-encoded visual stimulation, coupled with a state of the art surface-based analysis of population receptive fields. The results obtained in 2 animals uncover a new cluster of visuotopic areas in the posterior parietal cortex of the macaque monkey, bringing a fresh view to the functional organization of this piece of cortex and opening a promising avenue for inter-species comparisons. The third study unveils the cortical network involved in optic flow processing in non-human primates and it compares this network to that recently described in humans. To that end, we replicated in macaque monkeys an experiment previously conducted in human subjects with optic flow stimuli that are either consistent or inconsistent with egomotion. Besides confirming the involvement of areas previously identified through electrophysiological recordings, our results reveal new cortical areas involved in the processing of optic flow, drawing the picture of a network sharing many similarities, but also striking differences, with that documented in the human brain. In summary, the ambition of this thesis is two-fold: (1) providing guidelines for setting-up monkey fMRI techniques, drawn from our own experience and (2) exposing a set of studies we have conducted with this approach, dealing with the visuotopic organization of the dorsal visual cortex and its involvement in the processing of visual motion. Besides bringing a fresh view to the functional organization of the dorsal visual pathway in non-human primates, these studies illustrate how monkey fMRI bridges the gap between electrophysiological studies in non-human primates and functional imaging studies in humans.

L’état attentionnel de l’opérateur est un des précurseurs de l’erreur humaine dans les systèmes complexes. Cela est particulièrement vrai en aéronautique, où la sécurité dépend en premier lieu de la capacité à réagir rapidement et correctement. Les niveaux de complexité associés à la gestion de tels systèmes aboutissent à des niveaux de charge mentale et d’engagement de l’opérateur en constante variation, qui peuvent être prédicteurs de sa performance. Ce projet de recherche adopte une démarche de Neuroergonomie, et vise à estimer l’état attentionnel en conditions écologiques par l’utilisation de mesures cérébrales. Nous avons tout d’abord étudié le comportement de l’opérateur soumis à des niveaux de demande extrêmes à l’aide de mesures cérébrales et psycho-physiologiques. Les résultats de ces études nous ont conduits au développement d’un nouveau cadre théorique centré sur l’engagement de l’opérateur pour estimer son état attentionnel. De plus, nous avons étudié différentes techniques de traitement du signal de manière à rendre possible l’utilisation des mesures cérébrales en temps réel en situation écologique, en vue du développement d’interfaces cerveau-machine pour assister l’opérateur. / The attentional state of operators is one of the main reasons for errors during human control of complex systems, and controlling these errors is critical especially in aeronautics, where errors are directly linked to safety and lives might be at stake. In particular, excessively high or low task demands encountered during the operation of such systems result in varying levels of mental workload and engagement which are linked with the operator performance. This research project adopts a Neuroergonomics approach and investigates the use of brain measurement techniques to monitor the attentional state of the operator under ecological conditions. We studied the behavior of the operator under both excessively low and high task demands with the use of multiple physiological and neurophysiological measurement techniques. Our results show that it is possible to use such techniques to characterize the attentional state. We then analyze the potential of real time application for such techniques. We investigated signal processing and analysis tools to improve the real-time usability of brain signals in ecological conditions, and proposed solutions towards the development of brain computer interfaces for assisting the human operator.

Le système immunitaire inné est un mécanisme de défense commun à tous les métazoaires. Son activation peut être délétère lorsqu'elle est incontrôlée. L'étude des mécanismes qui sous-tendent cet équilibre entre l'activation ou non de la réponse immunitaire innée est à la base de mes travaux de thèse. La similarité entre les voies moléculaires - comme la voie NF-KB - relayant la réponse immunitaire innée chez les insectes et les mammifères fait de la drosophile un excellent modèle pour explorer la réponse immune. Après une stimulation immunitaire, l'arrêt des voies moléculaires de l'immunité est nécessaire pour éviter le développement de maladies auto-immunes ou du cancer. Mon premier projet s'est attaché à comprendre un mode de régulation original dépendant du temps, dans une des voies NF-KB de la drosophile. Mon deuxième projet··concerne l'activation de la réponse immunitaire. Une· protéine nucléaire contrôle l'implication de machinerie épigénétique dans le contrôle de l'expression d'une des voies NF-KB de la drosophile. Le tout permet de mieux saisir la dynamique de régulation de la réponse innée. / The innate immune system is a defense mechanism common to all metazoans. lts activation can be deleterious when it is uncontrolled. The study of the mechanisms underlying this balance between the activation or not of the innate immune response is the basis of my thesis work. The similarity of the molecular pathways - such as the NF-KB pathway - relaying the innate immune response in insects and mammals makes Drosophila an excellent model for exploring the immune response.After immune stimulation, stopping the molecular pathways of immunity is necessary to prevent the development of autoimmune diseases or cancer. My first project focused on understanding a time-dependent mode of regulation in one of Drosophila's NF-KB pathways. My second project concerns the activation of the immune response. A nuclear protein contrai the involvement of epigenetic machinery in controlling the expression of one of Drosophila's NF-KB pathways. Ali this makes it possible to better grasp the dynamics of regulation of the innate response.

Depuis une quarantaine d'années la place des animaux est devenue problématique et a été re-problématisée dans les sociétés occidentales contemporaines. La montée de la prise en compte sociale des intérêts des animaux, de la bienveillance à leur égard, recompose les représentations << traditionnelles " et " modernes " du monde animal. A travers l'exemple du développement des pratiques de soin par le contact animalier (Zoothérapie, Thérapie Assistée par l'Animal, Médiation Animale ... ), j'analyse les mécanismes de revalorisation de la présence animale auprès des humains. Ces pratiques contribuent à l'avènement d'un nouveau régime de compagnonnage anthropozoologique, dans lequel la bienveillance vis,à-vis de l'animal occupe une grande place. L'hypothèse de ce travail est que la reconnaissance d'une valeur thérapeutique au contact avec l'animal permet de rendre cette bienveillance légitime et d'enrôler tout un réseau d'acteurs autorisant le développement à grande échelle de ce nouveau régime relationnel. Ainsi, j'ai suivi comment la conviction selon laquelle l'interaction avec l'animal améliore une relation de soin "classique", a pu naître, être diffusée, mise à l'épreuve du travail scientifique, et s'actualiser dans des pratiques concrètes. La première partie aborde la constitution d'un champ de savoir autonome autour des questions de l'interaction avec l'animal à but thérapeutique, à travers une analyse bibliographique. La deuxième partie traite des réseaux d'acteurs qui ont promu le soin par le contact animalier,son développement, sa professionnalisation et sa standardisation. Enfin, une troisième partie décrit plus particulièrement les pratiques, en situation, à travers l'analyse d'observations ethnographiques et d'entretiens.

Dans la phase de conception d'un environnement virtuel (EV), il est nécessaire de prendre en compte plusieurs facteurs comme les périphériques d'entrées/sorties, la métaphore d'interaction ou encore le domaine d'application. En plus de ces considérations, un environnement virtuel collaboratif (EVC) doit prendre en compte l'aspect collaboratif de la métaphore d'interaction. Tout d'abord, la métaphore d'interaction doit pouvoir apporter la performance de la tâche la meilleure possible. Ensuite, l'influence de la métaphore d'interaction sur l'expérience des utilisateurs (au sens psychologique et social) constitue une importante question de recherche. Dans ce contexte, deux études expérimentales ont été menées : la première vise à étudier l'effet de métaphores de navigation sur l'expérience de l'utilisateur dans un EVC et la seconde s'intéresse à l'effet de métaphores de manipulation sur l'expérience de l'utilisateur dans un EVC. Les résultats obtenus dans ce travail de thèse nous amènent à proposer un ensemble de critères et de règles de conception des EVCs

La formation industrielle est un domaine applicatif émergent pour la réalité virtuelle. GVT (Generic Virtual Training) est une plateforme de création d'environnements virtuels permettant une formation individuelle à des procédures industrielles de type maintenance. Cependant, les demandes industrielles évoluent et un nouveau besoin concerne la formation à des procédures collaboratives. Dans cette thèse nous proposons des modèles pour étendre les possibilités de GVT à la formation à des procédures collaboratives où des utilisateurs réels collaborent avec des humains virtuels. Nous présentons un modèle de l'activité des acteurs permettant de remplacer dynamiquement un apprenant par un humain virtuel. Ce modèle permet à un acteur de réaliser des actions en tenant compte de ses caractéristiques, du scénario, de l'environnement ainsi que de l'activité de ses partenaires. Nous proposons également une extension du langage de scénario LORA afin de décrire un scénario collaboratif. Un tel scénario décrit l'assignation des personnes aux actions et intègre des actions collaboratives. Le scénario a également été simplifié en rendant implicites des actions basiques comme la prise et la pose d'outils. Enfin, nous présentons le mécanisme de sélection d'action que nous avons mis en place et dont l'objectif est double : permettre à un humain virtuel de sélectionner une action à réaliser et donner des conseils à l'apprenant sur l'action à choisir. Il se compose de deux parties~: un module global de répartition des actions, chargé de déterminer le meilleur candidat pour chaque action du scénario, et des modules décisionnels dont dispose chaque acteur. Un acteur va ainsi se servir de son profil collaboratif (ensemble de règles de comportement) et de la suggestion du module de répartition pour choisir la prochaine action qu'il souhaiterait réaliser.Ces différents modèles ont été intégrés à GVT au sein d'un prototype. Dans cette thèse nous présentons un scénario applicatif réalisé dans GVT qui consiste à monter collaborativement un meuble livré en kit.

Les anticorps monoclonaux représentent aujourd'hui un outil de choix en thérapeutique et en diagnostic. Les anticorps thérapeutiques sont des biomédicaments en plein essor depuis les années 1970 et représentent 10% du marché des produits pharmaceutiques. Les anticorps monoclonaux sont utilisés dans divers domaines : en cancérologie, pour lutter contre les maladies auto-immunes ou en infectiologie. Le nombre des anticorps monoclonaux en développement ne cesse d'augmenter. Les premiers anticorps monoclonaux utilisés en thérapie étaient d'origine murine et leur administration à l'Homme est susceptible de déclencher des effets secondaires. De nouveaux anticorps visant à limiter voir faire disparaitre ces effets indésirables tels que d'abord les anticorps chimériques, puis les anticorps humanisés et enfin les anticorps totalement humains ont été développés. 9 anticorps totalement humains sont actuellement sur le marché et d'autres sont en cours de développement. Le phage display, les souris transgéniques et l'utilisation de lymphocytes B humains sont les trois stratégies mises en œuvre pour produire des anticorps totalement humains. L'utilisation des lymphocytes B humains, peu étudiée à cause d'un faible rendement et de problèmes de stabilité, a connu ces dernières années un regain d'intérêt grâce à l'immortalisation virale par le virus Epstein-Barr et à la découverte de myélomes humains. Dans ce contexte, l'objectif de mon projet de thèse a été la production d'anticorps monoclonaux humains à partir de lymphocytes B humains. Pour ce faire, deux approches basées sur l'immortalisation virale par le virus Epstein-Barr couplée ou non à une immortalisation cellulaire par des myélomes ont été mises en œuvre. La première approche utilise des lymphocytes B mémoires isolés de sang périphérique de donneurs infectés ou vaccinés. L'entérotoxine B de Staphylococcus aureus (SEB) a été utilisée comme modèle.La deuxième approche implique une immunisation in vitro de lymphocytes B naïfs extraits de sang périphérique. Cette stratégie pourrait permettre la production d'anticorps humains contre des antigènes pour lesquels il n'existe pas de donneurs infectés ou vaccinés. Deux modèles, le peptide N-terminal de la neurotoxine A de Clostridium Botulinium A (BoNT/A) et la protéine de fusion ZZTat101, comportant le domaine ZZ de Staphylococcus aureus lié covalemment à la protéine transactivatrice Tat du virus de l'immunodéficience humaine VIH-1, ont été employés. Nous avons réussi à obtenir des IgMs dirigés contre la neurotoxine Clostridium Botulinium A, ainsi que des IgMs (et peut-être des IgGs) dirigés contre la protéine Tat. L'immortalisation par Epstein-Barr, nous a permis d'isoler 7 lignées de lymphocytes immortalisés sécrétant des anticorps IgMs anti-TBA-Nter humains. L'immunisation in vitro produisant essentiellement des IgMs, la possible production d'IgGs après stimulation par la protéine ZZTat101 se révèle un résultat très intéressant. Nous avons montré que la production d'anticorps par ZZTat101 impliquait les 7 cystéines, la région 22-57 et la liaison aux héparanes sulfates de Tat.

La place de plus en plus prépondérante qui occupe la défense des droits humains dans les organisations paysannes en Colombie est sans doute une transformation très importante. La présente recherche analyse les dynamiques qui ont amenées les organisations paysannes à s’engager dans cette voie et étudie les conséquences qui en découlent. Deux dynamiques ont retenu notre attention dans le but de comprendre pourquoi la défense des droits humains devient si importante au sein des organisations paysannes depuis le milieu des années 1980. D’un côté, la recrudescence de la répression et, d’un autre côté, la reconnaissance croissante des droits. En effet, à partir des années 1980, les relations sociales d’appropriation et de domination se caractérisent par le contrôle paramilitaire imposé à sang et feu; alors que sous l’auspice international une série des politiques néolibérales favorables au discours des droits sont mises de l’avant. Pour les organisations paysannes, ces deux dynamiques paradoxales se transforment en opportunité politique propice au déclenchement de mobilisations et d’organisation. Cette opportunité politique s’articule autour de la défense des droits humains. Pour les organisations paysannes, la défense des droits humains entraîne des effets paradoxaux qui vont de la radicalisation à l’institutionnalisation, tout en reléguant d’autres revendications parce que moins urgentes que la défense de la vie. Par ses caractéristiques, la dynamique de la lutte paysanne depuis les années 1990 correspondent à une lutte de résistance. La résistance, qui est initialement pour la défense de la vie, prend des routes différentes selon les communautés parviennent à rester sur le territoire ou contrairement sont obligées au déplacement. Les communautés qui restent sur le territoire, lient la défense des droits humains à la défense du territoire et ce faisant imprègnent la défense des droits d’une interprétation nouvelle axée sur la justice sociale et judiciaire. Les communautés déplacées et leurs organisations, doublement fragilisées, sont cantonnées à une dynamique défensive qui est très peu en continuité avec les luttes pour la terre et pour la construction d’une économie paysanne qu’elles menaient avant la recrudescence de la répression et la consécutive défense des droits humains.

Les dommages de l'ADN interfèrent avec sa réplication et sa transcription. Ils sont en général éliminés par des mécanismes de réparation, en particulier par la réparation par excision de nucléotides (NER). Ils peuvent également être tolérés grâce à la synthèse translésionnelle (TLS). Au cours de mon travail de thèse, nous avons étudié l'implication de la voie NER et de l'ADN polymérase η (Polη) associée à la TLS dans la réponse aux lésions de l'ADN induites par les rayons ultraviolet (UV) et par une drogue chimiothérapeutique, la doxorubicine. Les principales lésions induites par les rayons UV sont les dimères de pyrimidine cyclobutane (CPDs) et les pyrimidines (6-4) pyrimidones (6-4PPs) qui sont éliminées par la NER. Les données obtenues sur la formation de régions d'ADN simple brin et celles du cycle cellulaire suggèrent que les lésions 6-4PPs sont tolérées par un mécanisme de réparation post-réplicative dans des cellules XP-C déficientes en NER (xeroderma pigmentosum du groupe C). Dans un second temps, mon objectif a été de déterminer la contribution de Polη dans la prise en charge des lésions induites par les rayons UV dans les cellules XP-C. En effet, il est connu que Polη est responsable de la réplication des CPDs, mais l'absence de Polη dans des cellules proficientes en NER ne les rend pas hypersensibles aux rayons UV. De plus, il a été suggéré que Polη soit impliquée dans la TLS des 6-4PPs. En réprimant par shARN l'expression du gène codant Polη dans les cellules XP-C, j'ai réussi à établir la première lignée stable de fibroblastes humains déficients à la fois en NER et en Polη (XP-C/PolηKD). Cette réduction fonctionnelle de l'expression de Polη dans les cellules XP-C irradiées à faible dose d'UV a entraîné un arrêt irréversible du cycle cellulaire, la génération de cassures simple- et double-brin de l'ADN et une mortalité cellulaire significative. Ces résultats montrent un rôle crucial de Polη dans la survie des cellules déficientes en NER après irradiation UV et suggèrent que Polη puisse participer aussi à la TLS des 6-4PPs.Par ailleurs, nous avons montré que les cellules déficientes en NER ou en Polη ont été sensibilisées par un traitement à la doxorubicine indiquant que la NER et Polη participent également de la prise en charge des lésions induites par cet agent. Donc au cours de mon travail de thèse, j'ai mis en évidence des interconnexions complexes entre Polη et la voie NER en réponses à différents agents génotoxiques.