Problématique: Chaque année, plus de 18 millions de personnes mondialement consomment de la cocaïne. De ces consommateurs, 16% développeront un trouble de l'usage de la cocaïne (TUC). Le TUC est associé à des problèmes physiques, sociaux et psychologiques, représentant un problème majeur de santé publique. Chez les individus ayant un TUC, la consommation excessive et répétée de cocaïne induit un stress oxydatif favorisant une réponse inflammatoire systémique et une neuroinflammation. Le cannabidiol (CBD) a gagné en intérêt pour ses propriétés anti-inflammatoires dans les études précliniques ainsi que pour son profil sécuritaire et tolérable. À notre connaissance, une seule étude clinique a évalué les effets du CBD sur trois marqueurs inflammatoires spécifiques. Les propriétés anti- inflammatoires du CBD doivent être confirmées chez l’humain, et notamment chez les personnes avec un trouble lié à l'usage de substances. Objectifs: L'objectif de cette étude est de déterminer si l'administration de CBD module les concentrations plasmatiques de divers marqueurs inflammatoires comparativement au placebo chez les personnes ayant un TUC. Méthodologie: Nous avons réalisé une analyse exploratoire des données provenant d’un essai clinique randomisé contrôlé unicentrique dont l’objectif primaire était de déterminer l’effet du CBD sur la rechute et les envies intenses de consommer. 78 participants âgés de 18 à 65 ans et ayant reçu un diagnostic de TUC ont été randomisés (1:1), de manière stratifiée pour le sexe et la sévérité de la dépendance à la cocaïne, au traitement CBD ou placebo. Les participants ont reçu 800 mg/jour de leur traitement attitré pendant 92 jours. Des échantillons sanguins ont été prélevés avant le début du traitement, puis au jour 8, aux semaines 4 et 12. Ces derniers ont été analysés par immunodosage multiplexé pour déterminer les concentrations de diverses cytokines et par cytométrie de flux pour déterminer les phénotypes cellulaires. Des comparaisons entre les groupes ont été effectuées en utilisant des estimations d’équation généralisées. Résultats: Les niveaux de facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, d’interleukine-6, de monocyte intermédiaire et de cellule tueuse naturelle faiblement cytotoxique étaient significativement inférieurs chez les participants recevant du CBD que chez ceux recevant du placebo. Comparativement au groupe placebo, les lymphocytes CD25+CD4+T étaient augmentés dans le groupe CBD. Les niveaux de lymphocytes B étaient similaires dans les deux groupes. Conclusion: Le CBD démontre certaines propriétés anti-inflammatoires chez les personnes avec un TUC. D’autres études seront nécessaires pour répliquer les résultats et pour évaluer les bénéfices cliniques de la diminution des marqueurs inflammatoires par le CBD. / Issue: More than 18 million people worldwide use cocaine each year. Of these users, 16% will develop cocaine use disorder (CUD). CUD is associated with physical, social and psychological problems, representing a major public health problem. Repeated and excessive cocaine use induces oxidative stress leading to a systemic inflammatory response and neuroinflammation. Cannabidiol (CBD) has gained interest for its anti-inflammatory properties in preclinical studies as well as for its safe and tolerable profile. To our knowledge, only one clinical study has evaluated the effects of CBD on three specific inflammatory markers. The anti-inflammatory properties of CBD need to be confirmed in humans, particularly in people with substance use disorders. Objectives: The objective of this study is to determine whether CBD administration modulates plasma concentrations of various inflammatory markers compared to placebo in individuals with CUD. Methodology: We conducted an exploratory analysis of data from a single-center randomized controlled trial whose primary objective was to determine the effect of CBD on relapse and intense cravings. 78 participants aged 18 to 65 years with a CUD diagnosis were randomized (1:1) to CBD treatment or placebo. Randomization was stratified for gender and severity of cocaine dependence. Participants received 800 mg per day of their assigned treatment for 92 days. Blood samples were taken before the start of treatment and then at day 8, week 4 and week 12. These blood samples were analyzed by multiplexed immunoassay for concentrations of various cytokines and by flow cytometry for cellular phenotypes. Comparisons between groups were made using generalized estimating equations (GEE). Results: Levels of vascular endothelial growth factor, interleukin-6, intermediate monocyte, and low cytotoxic natural killer cell were significantly lower in participants receiving CBD than in those receiving placebo. Compared to the placebo group, CD25+CD4+T lymphocytes were increased in the CBD group. B-cell levels were similar in both groups. Conclusion: CBD demonstrates some anti-inflammatory properties in people with CUD. Further studies will be needed to replicate the results and to evaluate the clinical benefits of CBDmediated reduction of inflammatory markers.

Dans la région himalayenne du Dolpo au Népal, les routes vont au-delà de leur simple utilité fonctionnelle : elles s’insèrent dans un tissu socioculturel et ontologique dense, où les dimensions humaines et non-humaines s’entrecroisent. Cette recherche, ancrée dans une démarche ethnographique, explore non seulement les promesses et paradoxes actuels de ces projets infrastructurels, mais aussi comment les Dolpopa, ces habitants confrontés quotidiennement à ces transformations, imaginent et perçoivent le futur de leur vallée à travers ce prisme d’infrastructures. Bien plus que des vecteurs de développement, les infrastructures routières au Dolpo révèlent une toile où avantages économiques et défis sociaux, culturels, et religieux s’entremêlent, exposant un spectre d’émotions locales naviguant entre espoir et inquiétude. Les témoignages recueillis illustrent comment les routes, tout en promettant des avantages tangibles, peuvent aussi entraîner des conséquences inattendues. Cette étude insiste sur l’importance d’une approche inclusive et holistique de la planification, qui prend en compte les dimensions émotionnelles, culturelles, religieuses et les éléments sacrés du territoire. Elle montre aussi l’importance cruciale de la religion dans les débats d’aménagement, en particulier dans des régions comme le Dolpo. En fin de compte, cette recherche vise à offrir une perspective équilibrée des enjeux de l’infrastructure au Dolpo, soulignant la nécessité d’adopter une vision qui englobe à la fois les dimensions humaines et non-humaines pour une compréhension complète des impacts des projets d’infrastructure. / In the Himalayan region of Dolpo in Nepal, roads transcend their mere functional utility: they weave into a dense sociocultural and ontological fabric where human and non-human dimensions intertwine. This research, rooted in an ethnographic approach, not only delves into the current promises and paradoxes of these infrastructural projects but also explores how the Dolpopa— locals who daily experience these transformations—envision and perceive the future of their valley through the lens of infrastructure. Far more than just conduits of development, the road infrastructures in Dolpo unfurl a canvas where economic benefits and social, cultural, and religious challenges interlace, revealing a spectrum of local emotions ranging from hope to apprehension. The testimonies gathered highlight how roads, while promising tangible benefits, can also usher in unforeseen consequences. This study emphasizes the importance of an inclusive and holistic approach to planning that takes into account emotional, cultural, religious dimensions, and the sacred aspects of the territory. It also underscores the paramount role of religion in planning debates, especially in regions like Dolpo. Ultimately, this research seeks to provide a balanced insight into the stakes of infrastructure in Dolpo, underscoring the need to embrace a viewpoint that encompasses both human and non-human dimensions for a comprehensive understanding of the impacts of infrastructural projects.

Amener les robots à partager le même environnement que les humains apparaît l'évolution naturelle vers une robotique plus avancée, à mi-chemin entre la robotique industrielle d'aujourd'hui et les robots humanoïdes versatiles de demain. Cette éventuelle coexistence a le potentiel immense de produire un impact considérable sur plusieurs domaines liés à la vie de tous les jours tels que 1) la réhabilitation, où des thérapeutes et des robots pourront collaborer et offrir du soutien aux patients, 2) les dispositifs d'assistance robotique envers les personnes âgées ou handicapées, pour faciliter les tâches quotidiennes et 3) la chirurgie assistée. Outre ces trois domaines d'application, il est fort possible que l'impact le plus significatif de l'implantation d'un tel concept se fera au niveau du domaine manufacturier. Dans ce domaine, une synergie efficace entre l'humain et le robot peut être envisagée en combinant les formidables capacités humaines de raisonnement et d'adaptation face aux environnements non structurés avec l'inépuisable force d'un robot. Toutefois, la création d'une telle génération de robots coopératifs présente plusieurs défis, tant sur les plans mécaniques et sensoriels qu'au niveau de la commande. Cette thèse amène des réponses concrètes au défi que constitue la commande des robots destinés à interagir et coopérer avec les humains, proposant des solutions aux problèmes des mouvements coopératifs ou encore à la réaction aux collisions. Elle présente notamment une nouvelle méthode de commande basée sur l'analyse des intentions humaines en temps réel, permettant la production de mouvements coopératifs beaucoup plus intuitifs pour l'humain. Elle s'attaque aussi au problème de la stabilité du contrôleur, reconnu comme une difficulté inhérente aux robots évoluant en mouvement contraint. En effet, étant données les propriétés physiques variables de l'humain, telle la rigidité de ses bras, il est possible qu'un robot devienne instable subitement lorsque mis en contact direct avec celui-ci, engendrant ainsi d'évidents problèmes de sécurité. Au-delà des algorithmes de commande de haut niveau, cette thèse aborde de nouvelles techniques d'asservissement qui sont mieux adaptées à la mécanique particulière de ces robots. En effet, dans le but de coexister avec les humains sans risquer de les blesser, il est entendu que ces robots devront être conçus différemment, de manière à réduire leur impédance mécanique et leur capacité de transmettre de la puissance en cas de collision. Dans de telles circonstances, les régulateurs linéaires conventionnels seront bien peu efficaces dans le suivi des consignes demandées. La méthode introduite est une adaptation de la commande prédictive, bien connue dans l'industrie chimique, à la commande des manipulateurs.

**Introduction** : Plusieurs approches ont été développées pour impliquer les patients et le public dans le processus de prise de décision de l'évaluation des technologies en santé (HTA, health technology assessment en anglais). Cependant, obtenir une participation optimale des patients et du public dans les activités de HTA représente un défi requérant une recherche de nouvelles solutions. La méthode des choix discrets (DCE, Discrete Choice Experiment en anglais) est une approche qui mesure quantitativement les préférences pour les attributs d'une intervention, prédéfinis par la population cible de l'intervention. L'intérêt d'utiliser le même instrument pour mesurer les préférences de deux populations cibles-clés, les patients et les décideurs, à l'égard d'une intervention, n'a jamais été exploré. **Objectif de la thèse** : L'objectif principal de cette thèse était d'évaluer la faisabilité de l'élaboration et de l'administration d'un instrument DCE commun aux bénéficiaires et aux décideurs politiques. En outre, elle visait à étudier la perception des décideurs quant à la valeur ajoutée de l'utilisation d'un tel instrument pour soutenir la participation des patients et du public dans les décisions liées à la fourniture de services de santé à la population. **Méthodologie :** Pour atteindre les objectifs, quatre études consécutives ont été menées en utilisant un cas traceur, soit l'ajout de tests à un programme de dépistage des anomalies fœtales. La première étude porte sur l'analyse systématique de la littérature. Cette étude a été réalisée pour explorer l'état de l'utilisation de l'approche DCE dans les études sur le dépistage prénatal d'anomalies chromosomiques fœtales. L'extraction des données a porté sur les attributs utilisés dans les études DCE sur des programmes de dépistage prénatal. La deuxième étude vise à élaborer un instrument DCE de mesure commun aux bénéficiaires et décideurs politiques. L'instrument vise à pouvoir mesurer des niveaux de préférence de la part des femmes enceintes et des décideurs politiques pour un nouveau test de dépistage. Une troisième étude a été réalisée à l'aide de l'instrument auprès d'un échantillon représentatif de femmes enceintes et de décideurs. Finalement, une étude qualitative a été menée pour évaluer les perceptions des décideurs des comités scientifiques d'une agence d'évaluation des technologies en santé, concernant la valeur ajoutée de l'approche DCE pour leurs processus décisionnels. **Résultats :** La recherche montre qu'il est possible d'élaborer et d'utiliser un instrument DCE unique qui peut être administré à la fois aux femmes enceintes et aux décideurs politiques, bien qu'une validation complète de l'instrument ait été entravée par le nombre limité de décideurs politiques dans la juridiction de santé où l'étude a été menée. L'administration de l'instrument DCE aux deux groupes cibles a révélé des disparités significatives dans la manière dont ces deux groupes évaluent les attributs d'une nouvelle intervention de dépistage prénatal. Enfin, l'étude qualitative suggère que l'intérêt principal d'un instrument DCE commun est qu'il peut servir d'outil de sensibilisation aux éventuels préjugés inconscients découlant des intérêts personnels et des perspectives disciplinaires des décideurs politiques. **Conclusion :** L'élaboration et l'administration d'un instrument DCE commun aux patients et aux décideurs politiques demandent beaucoup de temps et de ressources. Cela peut limiter l'utilisation d'un tel instrument dans les études sur les préférences en matière de santé auprès de différentes parties prenantes concernées par une nouvelle intervention. Toutefois, un instrument DCE commun peut contribuer à sensibiliser des décideurs aux préjugés inconscients qui peuvent les conduire à négliger le point de vue des patients. / **Introduction**: A variety of approaches have been developed to involve patients and the public in the decision-making process of health technology assessment (HTA), however, obtaining an optimal patient and public participation is challenged. A need for new solution to support more effective patient and public participation in HTA activities is therefore warranted. Discrete Choice Experiment (DCE) is an approach that quantitatively measures preferences for attributes of an intervention, predefined by the intervention's target population. The value of using the same instrument to measure preferences for an intervention felt by two key target populations, patients and policymakers, has never been explored. **Objective**: The main objective of this thesis was to evaluate the feasibility of developing and administering a common DCE instrument for both beneficiaries and policymakers. Additionally, it aimed to investigate the added value of using such an instrument to support the participation of patients and the public in decisions related to the delivery of healthcare services to the population. **Methodology**: To reach the objectives, four consecutive studies were carried out on a tracer case, the addition of tests to a fetal anomaly screening program. A systematic literature review was first conducted to explore the state of use of DCE in studies related to prenatal screening for fetal chromosomal anomalies. The review explored the attributes used in DCE studies on prenatal screening program. A common DCE instrument development study was then conducted. The instrument aimed at eliciting preference levels from both pregnant women and policymakers. A third study was carried out with the developed instrument among a representative sample of pregnant women and policymakers. Finally, a qualitative study was conducted to evaluate the perceptions of policymakers at HTA scientific committees regarding the added value of the DCE approach in their decision-making processes. **Results**: The research shows that it is feasible to develop and use a single DCE instrument that can be administered to both pregnant women and policymakers, although a full validation of the instrument was hampered by the limited pool of policymakers in the health jurisdiction where the study was conducted. The administration of the developed DCE instrument to both target groups revealed significant disparities in how these two groups assess attributes related to their preferences for the new prenatal screening intervention. Finally, the qualitative study suggests that the main interest for a common DCE instrument is that it can serve as a tool for raising awareness of potential unconscious biases stemming from policymakers' personal interests and disciplinary perspectives. **Conclusion**: Developing and administrating a common DCE instrument for patients and policymakers is time-consuming and resource intensive. This may limit the use of such an instrument in health preference studies of different stakeholder groups for a new intervention. However, a common DCE instrument can help raise awareness of unconscious biases that may lead to the neglect of patient perspectives in the value assessments of new health interventions by HTA agencies.

Le territoire d'un ancien lac naturel, situé dans un cratère d'impact datant d'environ 214 millions d'années, a été submergé par la mise en service du barrage hydro-électrique Daniel-Johnson en 1969. Ce mémoire vise à mieux comprendre les impacts d'un barrage et de l'ennoiement sur la dynamique sédimentaire d'un lac boréal en définissant le régime sédimentaire récent (tardi-Holocène) et comparant les enregistrements sédimentaires avant et après l'ennoiement. Pour atteindre cet objectif, une carotte sédimentaire (MAN19-01B) de 130 cm a été prélevée dans l'un des bassins les plus profonds du réservoir Manicouagan, à 440 mètres. L'analyse multi-paramètres (granulométrie, géochimie organique et inorganique, teneur en mercure et analyse élémentaire CHNS) réalisée sur la carotte datée par les méthodes radiométriques ($^\textup{14}$C, $^\textup{210}$Pb et $^\textup{137}$Cs) a révélé la présence de quatre unités sédimentaires (U1-U4) et 21 couches événementielles identifiées selon leur classe granulométrique (EC1-EC2-EC3). De la base au sommet, U1 (1300 à 485 mm de profondeur) couvre la période avant et le début du XIXe siècle, U2 (485 à 165 mm) la fin du XIXe siècle au milieu des années 1950, U3 (165 à 120 mm) de 1953 à 1968 et U4 (120 à 0 mm) la fin des années 1970 à 2019. L'événement EC3-5 (à 120 mm de profondeur) est daté à 1969 ± 1 AD et est caractérisé par un enrichissement de la matière organique indiquant un changement de la dynamique sédimentaire par les activités hydroélectriques. L'événement EC2-4 (à 165 mm) est daté à 1953 AD, coïncidant avec les travaux du complexe hydroélectrique de la Hart-Jaune, suggérant que U3 aurait enregistré les activités anthropiques dans le bassin versant. Les mouvements de masse ont pu être engendrés par l'augmentation de la pression interstitielle accentuée par l'augmentation du niveau lacustre depuis le barrage. Les nombreux événements pré-ennoiement (EC3-6 à 21) reflètent les aléas naturels régionaux tardi-holocènes / The territory of a former natural lake, located in an impact crater dating back approximately 214 million years, was submerged by the commissioning of the Daniel-Johnson hydroelectric dam in 1969. This thesis aims to better understand the impacts of a dam on the sedimentary dynamics of a boreal lake by defining the recent sedimentary regime (late Holocene) and comparing sedimentary records before and after flooding. To achieve this goal, a sediment core (MAN19-01B) of 130 cm was extracted from one of the deepest basins of the Manicouagan reservoir, at 440 meters. The multi-parameter analysis (grain size distribution, organic and inorganic geochemistry, mercury content, and CHNS elemental analysis) conducted on the core, dated by radiometric methods ($^\textup{14}$C, $^\textup{210}$Pb, and $^\textup{137}$Cs) revealed the presence of four sedimentary units (U1-U4) and 21 event layers distinguished by their grain size class (EC1-EC2-EC3). From the base to the top, U1 (1300 to 485 mm depth) covers the period before and the beginning of the 19th century, U2 (485 to 165 mm) spans from the late 19th century to the mid-1950s, U3 (165 to 120 mm) represents the period from 1953 to 1968, and U4 (120 to 0 mm) spans from the late 1970s to 2019. The EC3-5 event (at 120 mm depth) is dated to 1969 ± 1 AD and is characterized by an enrichment of organic matter, indicating a change in the sedimentary dynamics due to hydroelectric activities. The EC2-4 event (at 165 mm) is dated to 1953 AD, coinciding with the construction of the Hart-Jaune hydroelectric complex, suggesting that U3 may have recorded anthropogenic activities in the watershed. Mass movements may have been triggered by an increase in interstitial pressure accentuated by the rise in lake level since the construction of the dam. The numerous pre-flooding events (EC3-6 to 21) reflect late Holocene regional natural hazards.

Cette recherche vise à analyser les conditions thermiques dans une chambre de CHSLD. L'analyse est réalisée en utilisant la simulation informatique (logiciel Bsim 2000). Une zone unique est simulée avec une fenêtre opérable recréant la ventilation latérale qui engendre la situation la plus critique en terme de potentiel de refroidissement. La période de simulation est la journée la plus chaude de l'année identifiée par le fichier climatique pour la ville de Québec, soit le 5 juillet. Le meilleur potentiel de ventilation naturel identifié comme cas de référence est l'auvent double et différentes stratégies de refroidissement passif y sont appliquées pour trois superficies de vitrage orientées principalement au nord, au sud et à l'ouest en vue d'atteindre la zone de confort thermique pré-établie pour les résidents de CHSLD. Les meilleures situations sont identifiées et intégrées dans des recommandations finales visant le maintien de la fenêtre opérable dans une chambre de CHSLD malgré l'adaptabilité limitée des résidents et le climat nordique de l'implantation de cette étude.

Bien qu'elle soit l'une des méthodes d'appréciation éthique de l'agir les plus largement répandues parmi les moralistes de renom des trois dernières décennies, la théorie proportionnaliste n'a été que trop rarement l'objet d'une analyse systématique. L'auteur du présent mémoire se propose de se livrer à pareil exercice. Après avoir exposé le fonctionnement de cette théorie, puis dégagé et présenté pour eux-mêmes les principes fondamentaux sur lesquels elle repose en sa teneur essentielle, il attire l'attention sur un certain nombre de sous-entendus et d'enjeux qui passent habituellement inaperçus, et en arrive à montrer qu'en dépit de sa simplicité et de sa portée universelle prétendue celle-ci se heurte à de sérieuses difficultés ; principalement en raison de la conception dualiste et chosifîante de l'agir qu'elle sous-tend. L'auteur montre enfin comment l'approche thomasienne de l'agir permet d'éviter ce double écueil, tout en accordant une part de vrai à l'intuition de fond voulant qu'il soit impossible de se prononcer d'une manière définitive sur la valeur morale d'un acte avant d'en avoir considéré toutes les circonstances.

La législation belge est reconnue comme l'une des meilleures en Europe. Elle est pourtant perfectible, surtout dans un souci d'aide aux victimes. Afin de renforcer la lutte contre la traite des êtres humains en Belgique, l'étude de la législation nationale sera éclairée de normes internationales, française, luxembourgeoise et suisse. L'introduction de la thèse, disponible ci-après, donne, entre autres, l'objet de l'étude et son postulat de départ. Nous y renvoyons le lecteur. / Doctorat en Sciences juridiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ce mémoire s’intéresse au changement de la notion d’asile à travers l’incorporation du concept de genre et son impact sur les processus de demande d’asile et l’octroi du statut de réfugié pour les personnes victimes de violences liées au genre au Canada. À partir d’une perspective diachronique sur les transmutations de l’asile et des transformations sociales et culturelles de ce phénomène social, nous enregistrons des tensions et des contradictions qui émanent de son application et des discours qui lui sont reliés. L’observation des dynamiques contradictoires qui s’enchevêtrent dans ce champ indique une tension dialectique entre les droits humains et la citoyenneté, une symbiose dans le développement des droits de la femme et les lois sur les réfugiés et des contradictions comme celles entre le relativisme et l’essentialisme. L’examen du processus de demande d’asile pour les femmes en particulier victimes de violences liées au genre à travers l’analyse des transformations sociales et culturelles signale le caractère éminemment politique de ce phénomène qui situe l’asile au carrefour du procès d’émancipation du sujet politique. / This thesis focuses on the change of the concept of asylum through the incorporation of the gender concept and its impact on the application process of asylum and the granting of status refugee for victims of gender violence in Canada. From a diachronic perspective on the transmutations of asylum and of social and cultural transformations of this social phenomenon, we record the tensions and contradictions be issued by its application and its related discourse. The observation that conflicting dynamics tied in this field displays a dialectical tension between human rights and citizenship, a symbiosis in the development of women’s rights and laws on refugees and contradictions as those between the relativism and essentialism. The review of asylum process especially for women in particular victims of gender violence through an analysis of social and cultural change signals the highly political nature of this phenomenon and lies asylum at the crossroads in the process of emancipation of the political subject.

En premier lieu, en utilisant des inhibiteurs pharmacologiques du NF-[kappa]B, nous avons constaté que l'inhibition du facteur de transcription NF-[kappa]B chez ces cellules diminue de beaucoup l'expression génique et la sécrétion de diverses cytokines et chimiokines (TNF-[alpha], IL-8 ou CXCL8, Mip-1[alpha]/[bêta] induites par des stimuli tels que TNF-[alpha] ou LPS. Nous montrons ensuite que le complexe IKK (IKK[alpha], IKK[bêta], et IKK[gamma]) est aussi partiellement localisé dans le noyau, alors que les kinases reliées à IKK (IKK[epsilon] et TBK-1) sont cytoplasmiques; la kinase NIK, quant à elle, est strictement nucléaire. Suite à une activation des neutrophiles, IKK[bêta] et IKK[gamma] deviennent transitoirement phosphorylées dans le cytoplasme et le noyau, alors qu'IKK[alpha] disparaît temporairement de ces deux compartiments cellulaires d'une manière qui semble dépendante de IKK[bêta]. Ces réponses s'accompagnent, dans les deux compartiments, de la dégradation d'I[kappa]B[alpha] et de la phosphorylation du RelA sur la sérine 536. Bien que les deux protéines puissent être des substrats de IKK, l'inhibition de ce dernier empêche la dégradation d'I[kappa]B[alpha], tandis que le niveau de phosphorylation du RelA est essentiellement inchangé. Nous apportons enfin une preuve que des isoformes de IKK nucléaires s'associent à la chromatine suivant l'activation des neutrophiles, ce qui suggère un rôle potentiel dans la régulation de gènes. Deuxièmement, nous rapportons que les neutrophiles expriment la MAP3K, TAK1, ainsi que ses partenaires associés, TAB1/2, dans le cytoplasme et le noyau. La kinase TAK1 est associée de façon constitutive aux protéines TAB1 et TAB2, ainsi qu'au complexe IKK[alpha]/[bêta] dans les neutrophiles au repos. Le niveau d'interaction de ces complexes demeure inchangé suite au traitement des neutrophiles avec le TNF-[alpha] ou le LPS. La kinase TAK1 devient rapidement et transitoirement activée suite à une stimulation des cellules avec le TNF-[alpha] ou le LPS. L'inhibition de l'activité kinase de TAK1 avec un inhibiteur hautement sélectif (5z-7-oxozeaenol) a empêché la phosphorylation d'IKK[alpha]/[bêta], de RelA, et la dégradation de I[kappa]B[alpha] dans les fractions cytoplasmiques et nucléaires, ainsi que la liaison à l'ADN du NF-[kappa]B dans des neutrophiles activés.En conséquence, l'expression et la sécrétion de cytokines inflammatoires induites par le TNF-[alpha] ou le LPS ont été profondément altérées suivant une inhibition de TAK1.En revanche, la phosphorylation de IKK[gamma] induite par le LPS n'a pas été affectée par l'inhibition de TAK1. Finalement, nos résultats indiquent que l'activation du NF-[kappa]B et les réponses cellulaires dépendantes du NF-[kappa]B sont indépendantes des ROS endogènes dans les neutrophiles humains primaires ou dans la lignée promyélocytaire PLB-985, qui peut être différenciée en granulocytes et se comporte comme les neutrophiles. Parallèlement, nous avons optimisé les conditions de transfection des PLB-985 différenciées, ce qui nous a permis de montrer pour la première fois l'activation de promoteurs [kappa]B-dépendants chez des granulocytes humains. Ces travaux rendent par ailleurs possibles les études portant sur l'activation des promoteurs chez les granulocytes. Dans leur ensemble, ces observations démontrent l'importance du NF-[kappa]B dans la génération inductible de cytokines et chimiokines par les neutrophiles. Il s'agit de la première étude qui montre la présence et l'activation (phosphorylation) du complexe IKK et la phosphorylation des protéines NF-[kappa]B/Rel dans les neutrophiles humains. Plus important encore, nos résultats dévoilent un mode d'activation de la cascade de signalisation IKK/I[kappa]B/NF-[kappa]B dans le noyau de cellules primaires. Nos données établissent également le rôle central de TAK1 dans le contrôle de la cascade de signalisation IKK/I[kappa]B/NF-[kappa]B cytoplasmique et nucléaire dans les neutrophiles primaires humains, ce qui pourrait représenter une cible prometteuse pour une intervention thérapeutique considérant le rôle critique des neutrophiles dans plusieurs conditions inflammatoires.