La prédiction des conditions thermiques confortables à l'intérieur d'une cabine de véhicule reste un défi en raison du comportement transitoire de cet environnement. Le développement des modèles d'écoulement reste toujours une préoccupation pour les chercheurs en raison de la géométrie complexe de la cabine et de la complexité du système de ventilation (débit, emplacement et géométrie des diffuseurs d'air). Le confort thermique a été largement étudié dans le bâtiment, alors que le confort thermique dans les véhicules est un sujet relativement nouveau, avec peu d'études qui y sont dédiées. La norme actuellement disponible destinée à l'évaluation de l'environnement thermique du véhicule, EN ISO 14505, propose des modèles d'évaluation des bâtiments, qui ne répondent pas aux exigences de l'évaluation de l'environnement cabine. Contrairement à l'environnement intérieur des bâtiments, le climat de la cabine de véhicule est dominé par des conditions transitoires thermiques: environnement thermique fortement non uniforme associé aux vitesses élevées de l'air localisé, des niveaux plus élevés d'humidité relative, le flux de chaleur solaire et le flux de chaleur radiatif des surfaces intérieures, l'intensité solaire et sa diffusion sur les différents types de matériaux et niches de surface de la cabine, les angles d'incidence du rayonnement solaire, etc. En l'absence de modèles d'évaluation adaptés à cet environnement, la littérature disponible est dispersée autour des articles traitant des conditions environnementales dans le véhicule susceptible d'affecter le confort thermique de l'homme ainsi que de celles concernant la réaction de l'homme et la perception de son interaction avec l'environnement. Dans ce contexte, nous avons décidé d'orienter le sujet de la thèse autour de la problématique complexe de l'environnement thermique de la cabine et de ses effets sur l'état thermique du conducteur et du passager. Le manuscrit présente des études numériques et expérimentales des effets de différentes grilles passives sur le confort thermique des passagers. Ainsi, les objectifs généraux du projet de recherche doctorale pourraient être résumés comme suit: approfondir les connaissances et comprendre les phénomènes thermiques qui se produisent dans l'environnement thermique de la cabine; développer un mannequin thermique avancé capable d'évaluer le confort thermique de la cabine; développer et valider un modèle numérique complexe afin de mieux comprendre les phénomènes complexes précédemment évoqués. Ces trois objectifs généraux visaient à soutenir l'objectif principal de la recherche doctorale, à savoir: l'amélioration de la sensation thermique des occupants du véhicule, par la mise en œuvre de diffuseurs d'air innovants. À cette fin, nous avons orienté nos recherches vers des diffuseurs à géométrie spéciale permettant des mécanismes de contrôle du débit et permettant d'améliorer le mélange entre l'alimentation en air par le système de ventilation et l'air ambiant dans la cabine. Au cours de la quête complexe, nous pourrions avoir l'opportunité de nous familiariser avec les phénomènes thermiques, afin d'analyser le rôle réel joué par les paramètres d'environnement transitoires, dans la perception du confort thermique et dans son estimation. Pendant toute cette quête, nous avons essayé de rester sur une ligne qui permettrait finalement de répondre à un ensemble de questions fondamentales, à savoir: dans quelle mesure ce type de paramètres peut affecter la perception du confort, ainsi que les conséquences d'une évaluation "incomplète" proposée par les modèles existants ? Dans ce contexte, comment la conception de la ventilation et de la climatisation est-elle affectée par l'utilisation des modèles actuels pour pré-évaluer le bon fonctionnement des systèmes CVC - en particulier pour les véhicules – et un environnement acceptable pour ses utilisateurs ? / Prediction of comfortable thermal conditions inside a vehicle cabin is still a challenge due to the transient behavior of this environment. Understanding flow patterns is still difficult nowadays for researchers due to the complexity of the interior cabin geometry and of the ventilation system (flow rate, location and geometry of the air diffusers). Thermal comfort has been widely studied in build environments, while thermal comfort in vehicles is a relatively new subject, with fairly few extensive studies that are exploring all possibilities of investigation in this direction. The currently available standard intended for the evaluation of vehicle thermal environment, EN ISO 14505, propose models extensively used for buildings, which do not seem to be entirely adapted for the vehicular space. Unlike the indoor environment from buildings, the vehicular cabin climate is dominated by thermal transient conditions: the strongly non-uniform temperature distributions, both in air and on the surfaces, associated with the high localized air speeds, the relatively higher levels of relative humidity compared to the buildings, the solar radiation intensity, and the radiative heat exchange from the interior surfaces, the angles of incidence of the solar radiation etc. In the absence of the evaluation models adapted to this environment, the available literature is dispersed around those papers dealing with environmental conditions inside the vehicle that might affect the human thermal comfort and those concerning the human’s response and perception of its interaction with the environment. In this context, we decided to orient the research work in this thesis around the complex problematic of cabin thermal environment and its effect on driver’s and passenger’s thermal state. The thesis presents numerical and experimental studies of the effects of an improved set of dashboard air diffusers over passengers’ thermal comfort. The general objectives of the doctoral research project could be summarized as following: to deepen the knowledge and to understand thermal phenomena that occur in cabin thermal environment; to develop and validate a complex numerical model in order to get insight into the complex phenomena previously evoked. These three general objectives were intended to sustain the main goal of the doctoral research that is: improvement of thermal sensation of vehicle occupants, by implementation of innovative air diffusers. To this end we oriented our research towards diffusers with a special geometry that allows flow control mechanisms resulting in the improvement of mixing between air supply by the ventilation system and the ambient air in the cabin. During the complex quest, we could have the opportunity to become familiar to the intricate thermal phenomena, to analyze the real role played by transient environment parameters perceiving thermal comfort and in its estimation. During all this quest we tried to stay on a line that would ultimately allow to respond to a set of fundamental questions, namely: To what extent this kind of parameters can affect the perceiving of comfort, and also the consequences of an "incomplete" assessment proposed by the existing evaluation models ? How is, in this context, affected the ventilation and air conditioning design due to the use of current models for pre-evaluating a good functioning of the HVAC systems – in particular for vehicles - and an acceptable environment for their users ?

Les contacts face-à-face entre individus permettent de caractériser les réseaux sociaux et jouent un rôle prépondérant dans la compréhension des mécanismes de propagation des épidémies dans une population. De récentes avancées technologiques ont rendu possible l'acquisition de données précises sur les interactions humaines. Cette thèse présente, dans un premier temps, l'analyse de données de contacts collectées trois années de suite (2011, 2012 et 2013) dans un lycée français entre des étudiants de classes préparatoires. L'analyse a montré que la plupart des contacts se produisent entre étudiants de même classe et que les structures des contacts sont très similaires d'un jour sur l'autre. Dans un second temps, on compare différentes méthodes de collecte de données qui permettent d'obtenir des informations de nature différente (par exemple existence d'un contact face-à-face vs existence d'une amitié).L'utilisation de données rapportant les amitiés entre les étudiants ne permet pas d'obtenir une bonne estimation du réseau de contact (i.e., les amitiés ne correspondent pas forcément à des contacts face-à-face et vice versa) résultant en une sous-estimation du risque épidémique dans cette population.Dans la dernière partie, nous essayons de reproduire les biais provenant du réseau d'amitié en échantillonnant le réseau de contact. Ceci pourrait nous donner des indications sur comment compenser ces biais et comment utiliser des données incomplètes pour obtenir des prédictions fiables sur le risque épidémique. / Face-to-face contacts between individuals contribute to shape social networks and play an important role in determining how infectious diseases can spread within a population. Recently, technological advances have made it possible to obtain accurate data on human interactions.This thesis first presents the analysis of contact data collected three years in a row (2011, 2012 and 2013) in a French high school among students of "classes préparatoires" (i.e., studies taking place after high school and preparing for admission to higher education colleges). The analysis showed that most contacts occur within students of same classes and that contact patterns are very similar from one day to the next.Then, we compare different methods of data collection which allow to gather information of different nature (for instance existence of a face-to-face contact vs existence of a friendship).The use of data reporting friendships does not allow to obtain a good estimation of the contact network (i.e., friendships do not correspond necessarily to face-to-face contacts and vice versa) resulting in an underestimation of the epidemic risk in that population.Finally, we try to reproduce the biases coming from the friendship network by sampling the contact network. This might give hints on how to compensate these biases and how to use the information contained in incomplete data sets to obtain accurate predictions of the epidemic risk.

Chez l’espèce humaine comme pour de nombreuses autres espèces animales, lorsque des stimuli environnementaux précèdent de façon régulière la présentation d’événements importants pour un individu, ces stimuli vont acquérir sous certaines conditions la capacité à évoquer des comportements dits d’anticipation. Cette capacité est considérée par de nombreux auteurs comme ayant une haute valeur adaptative, favorisant le contact avec des événements appétitifs et permettant l’évitement d’événements aversifs. Ces dernières décennies, deschercheurs ont initié un rapprochement entre le phénomène d’anticipation et le conditionnement Pavlovien. Ce rapprochement repose à la fois sur une similarité dans les caractéristiques des événements mis en jeux mais surtout sur de nombreux effets et phénomènes semblables, amenant ces auteurs à considérer que les comportements ditsd’anticipation, d’une façon générale, reposeraient sur le processus Pavlovien. Leconditionnement Pavlovien offre une littérature extrêmement riche dont l’une des principalesquestions de recherche concerne le problème des conditions à l’apparition du processus.Parmi les hypothèses existantes, l’Hypothèse de l’Information est sans aucun doute l’une desplus importantes par son influence. Selon cette hypothèse, un apprentissage associatifPavlovien n’aura lieu que lorsqu’un événement important sera présenté de façon inattendu à un sujet, et l’apprentissage, ou les associations apprises, ne porteront que sur des stimuli prédictifs de l’événement important (i.e. permettant son anticipation). A travers deux expériences appliquant une procédure de conditionnement rétrograde à une procédure de renforcement conditionné, nous avons cherché à tester les propositions faites par cette hypothèse. Nos résultats vont directement à l’encontre de ces propositions et vont au contraire dans le sens de deux autres propositions théoriques faites sur le conditionnement Pavlovien,illustrées par le modèle SOP et l’Hypothèse du Codage Temporel. Ces deux propositions sont testées au sein d’une troisième et dernière expérience, dont les implications pour ces modèles comme pour la conceptualisation du conditionnement Pavlovien et de l’anticipation de façon générale sont discutées. / In human and non-human animals, environmental stimuli that reliably accompany the presentation of significant events are able after repeated exposures of eliciting anticipatory behaviors. Many authors underlined the adaptive value of anticipatory responses, and suggested a connection with Pavlovian conditioning. Linking anticipatory behaviors to Pavlovian conditioning is supported by the similarity in procedure (i.e. a pairing between a neutral stimulus with a significant event), but also on the common effects and phenomena, and the authors assume that Pavlovian conditioning is the process underlying the anticipation of events. This assumption is at the heart of the Information Hypothesis, and more generally of a functional and predictive perspective of Pavlovian conditioning. According to the Information Hypothesis, Pavlovian conditioning only occurs when an unexpected significant event is presented, and learning (i.e. the formation of association) would be about stimuli that allow the anticipation of the significant event. Using a backward conditioning procedure in a conditioned reinforcement preparation, we tested the assumptions made by the Information Hypothesis. The results found argue against the Information Hypothesis and, in contrast, support the assumption made by two others types of leaning models, illustrated by the Temporal Coding Hypothesis and the SOP model. The Temporal Coding Hypothesis and SOP are tested in a third experiment. Implications for Pavlovian conditioning models and anticipatory behaviors in general are discussed.

Les papillomavirus humains (HPV) sont des virus à ADN double brin qui infectent la peau et les muqueuses. Les infections par les HPV, bien que majoritairement asymptomatique, provoquent des défauts de prolifération cellulaire pouvant parfois générer des cancers. Selon leur pouvoir carcinogène, on distingue les HPV à bas risque oncogène (HPV-BR) provoquant des lésions bénignes, et les HPV à haut risque (HPV-HR) responsables de l’apparition de nombreux cancers ano-génitaux et de certains cancers des voies aéro-digestives supérieures. Parmi les HPV-HR, HPV16 est le plus prévalent. La carcinogenèse induite par les HPV-HR est corrélée à l’expression des protéines virales E6 et E7, qui dérégulent de nombreux processus cellulaires. L’expression des gènes viraux, réalisée par la machinerie de la cellule hôte, est finement régulée particulièrement au niveau posttranscriptionnel. En outre, l’épissage alternatif génère une vingtaine de transcrits viraux, permettant l’expression des protéines virales. L’épissage au sein de la région codante E6 permettant de former l’isoforme E6*I est présent uniquement chez les HPV-HR, mais pas chez les HPV-BR, ce qui suggère son implication dans la carcinogenèse induite par les HPV-HR. Toutefois, le rôle biologique de la protéine E6*I produite par les HPV-HR est encore controversé.Afin de mieux appréhender les mécanismes de la carcinogenèse induite par les HPV-HR, nous nous sommes intéressés à : (i) l’étude des fonctions biologiques de l’isoforme E6*I, et (ii) aux mécanismes impliqués dans la régulation de l’expression de E6 et E7.Pour appréhender le rôle biologique d’E6*I d’HPV16, nous avons utilisé le séquençage de l’ARN afin d’identifier des cibles dérégulées par son expression ectopique. L’expression des isoformes E6 et E6*I d’HPV16 dans des cellules HPV négatives dérégule des transcrits impliqués dans des processus biologiques relatifs à l’expression des gènes viraux, la carcinogenèse virale, la transduction du signal et la traduction. L’expression d’E6*I seule, dérégule des transcrits impliqués dans l’organisation de la matrice extracellulaire, des voies de signalisation et d’adhérence cellulaire. De façon intéressante, il a été montré que ces gènes dérégulés par l’expression d’E6*I sont communément affecté par le niveau intracellulaire de ROS (espèces réactives de l’oxygène). Cela corrobore le rôle d’E6*I dans l’augmentation de la production de ROS. Le stress oxydatif associé aux ROS pourrait favoriser l’intégration du génome viral à celui de la cellule hôte, caractéristique de carcinogenèse associée aux HPV-HR. En somme, E6*I pourrait avoir un rôle oncogénique indépendant de celui d’E6, et interviendrait dans la carcinogenèse associée aux HPV-HR.Nous avons aussi étudié le rôle du complexe de jonction des exons (EJC), dans la régulation posttranscriptionnelle de l’expression d’E6 et E7. L’EJC est un complexe multiprotéique déposé sur les ARNm via l’épissage influençant ainsi leur devenir. Nous avons montré qu’un facteur de l’EJC, eukaryotic initiation factor 4A3 (eIF4A3), se liait aux ARNm viraux. Par ailleurs, nous avons observé que les composants de l’EJC affectent, certes de différentes façons, l’expression d’E6 et E7. Enfin, nous avons aussi étudié l’effet du nonsense-mediated mRNA decay (NMD), un mécanisme lié à l’EJC, sur l’expression d’E6 et E7. Non seulement nos résultats suggèrent que le NMD inhibe l’expression d’E6 et E7, mais nous avons aussi observé que la protéine E6 d’HPV16 réduit l’activité du NMD. Cette inhibition permettrait à HPV16 d’avoir un contrôle sur ses transcrits mais d’affecter aussi des cibles cellulaires du NMD. Etant donné l’implication des gènes régulés par le NMD dans le maintien de l’homéostasie et l’adaptation cellulaires, il serait intéressant d’appréhender le rôle de cette nouvelle activité d’E6 dans la carcinogenèse associée aux HPV-HR. / Human papillomaviruses (HPV) are double strand DNA viruses that infect skin and mucosa. HPV infections, although mostly asymptomatic, cause cell proliferation defects that can sometimes give rise to cancer. According to their carcinogenic potential, we distinguish low-risk HPVs (lr-HPV) causing benign lesions, and high-risk HPV (hr-HPV) responsible for the appearance of numerous anogenital and some head and neck squamous-cell cancers. Among the hr-HPV, HPV16 is the most prevalent. Hr-HPV-induced carcinogenesis is correlated with the expression of the viral oncoproteins, E6 and E7, which deregulate many cellular processes. Viral gene expression, performed by the host cell machine, is finely regulated particularly at the post-transcriptional level. Besides, alternative splicing generates about twenty viral transcripts, leading to the expression of viral proteins. The splicing within the E6 open reading frame that generates an E6*I mRNA only in hr-HPV, but not in the lr-HPV, suggests its involvement in hr-HPV-induced carcinogenesis. However, the biological role of E6*I protein produced by HPV-HR is still controversial.In order to better understand the mechanisms of hr-HPV-induced carcinogenesis, we have interested in: (i) the study of the biological functions of the E6*I isoform, and (ii) the mechanisms involved in the regulation of E6 and E7 expression.To get insight the biological role of HPV16 E6*I, we used RNA sequencing to identify targets deregulated by its ectopic expression. Expression of HPV16 E6 and E6*I isoforms in negative HPV cells deregulate several transcripts involved in biological processes related to viral gene expression, viral carcinogenesis, signal transduction and translation. The expression of E6*I alone, deregulates transcripts involved in the organization of the extracellular matrix, signaling pathways and cell adhesion. Interestingly, it was shown that the genes deregulated by E6*I expression are commonly affected by the intracellular level of ROS (reactive oxygen species). These results support the role of E6*I in increasing ROS production. The ROS-associated oxidative stress could favor viral genome integration with that of the host cell, a characteristic of hr-induced carcinogenesis. In sum, E6*I may have an oncogenic role independent of E6, and intervene in the carcinogenesis associated with hr-HPV.We also studied the role of the exon junction complex (EJC) in the posttranscriptional regulation of E6 and E7 expression. EJC is a multiprotein complex deposited on mRNAs via splicing, thus influencing their fate. We have shown that a factor of EJC, eukaryotic initiation factor 4A3 (eIF4A3), binds to viral mRNAs. Moreover, we have observed that the components of the EJC affected, in different ways, the expression of E6 and E7. Finally, we also studied the effect of nonsense-mediated mRNA decay (NMD), a mechanism linked to the EJC, on the expression of E6 and E7. Our results suggest that not only NMD inhibits the expression of E6 and E7, but we have also observed that HPV16 E6 protein reduces NMD activity. This inhibition would allow HPV16 to have control over its transcripts but also to affect NMD cellular targets. Given the involvement of NMD-regulated genes in the maintenance of cellular homeostasis and adaptation, it would be interesting to understand the role of this new E6 activity in carcinogenesis associated with HPV-HR.

La cognition sociale, i.e. notre capacité à attribuer des états mentaux à autrui et à identifier ses émotions, est souvent perturbée dans certaines pathologies telles que le traumatisme crânien (TC). Cette capacité est traditionnellement évaluée à l’aide de tâches sous format « papier-crayon » n’impliquant pas le participant dans une situation d’interaction sociale. Pourtant, la cognition sociale est fondamentale dans nos interactions sociales car elle nous permet de comprendre le discours et le comportement d’autrui. Ainsi, dans ce travail de thèse, nous avons évalué les capacités d’attribution d’états mentaux et de reconnaissance émotionnelle de personnes ayant subi un TC à l’aide de tâches les impliquant activement dans une situation de communication (tâche de communication référentielle et tâche EViCog), ce qui n’a jamais été fait dans cette pathologie. La tâche EViCog (Evaluation de la cognition sociale en interaction virtuelle), créée pour cette étude, permet d’avoir des conversations audio-visuelles avec des humains virtuels, qui expriment des émotions et produisent du discours nécessitant d’inférer leurs états mentaux. Les résultats ont montré que les difficultés des personnes TC étaient encore plus importantes pour la tâche en situation d’interaction (tâche EViCog) par rapport à des tâches traditionnelles au format « papier-crayon ». Par ailleurs, en situation d’interaction, les performances de cognition sociale semblent dépendre en partie des capacités mnésiques (mémoire autobiographique et du contexte), ainsi que des fonctions exécutives, alors que pour les tâches traditionnelles, les performances ne seraient expliquées que par certaines capacités exécutives. / Social cognition, i.e. the ability to attribute mental states to others and to identify emotions, is often impaired in various pathologies, such as traumatic brain injury (TBI). This ability is traditionally assessed with “paper-and-pencil” tasks that do not involve the participant in a social interaction situation. However, social cognition is central in our daily social interactions, as it helps us understand others’ speech and behavior. Thus, in this study, we assessed mental state attribution and emotion recognition abilities of TBI participants, using tasks that involve the participant in a communication situation (referential communication task and EViCog task). The EViCog task (social cognition evaluation in virtual interaction), designed for this research, provides audio-visual conversations with virtual humans, which express emotions and produce speech requiring mental state inference. The results showed that the difficulties of the TBI participants were even more important for the task in interaction situation (EViCog task) compared to traditional tasks in paper-and-pencil format. Moreover, in interaction situation, social cognition performance seemed to rely on mnemonic abilities (autobiographical memory and context memory), and on executive functions, while for traditional tasks, performances were only explained by some executive abilities.

Les Papillomavirus Humains (HPV) sont responsables de près de 100% des cancers du col utérin. Récemment, ces HPV sont apparus comme étant aussi la cause de certaines tumeurs des voies aérodigestives supérieures, et particulièrement des carcinomes épidermoïdes de l’oropharynx. En France, la proportion des tumeurs oropharyngées HPV-induites est mal connue, notamment parce que le dépistage viral n’est pas recommandé. De plus, il est difficile d’évaluer la proportion de tumeurs HPV positives dans les tumorothèques car les échantillons tumoraux sont fixés dans du formol puis inclus en paraffine (FFIP), ce qui complexifie les techniques de détection. Nous avons, au cours de nos travaux, testé une méthode de détection des HPV à haut risque oncogène indiquée pour le traitement des frottis en phase liquide. Nous l’avons mise à l’épreuve sur des prélèvements FFIP et comparée à la technique de référence qu’est la PCR (Polymerase Chain Reaction) suivie d’une électrophorèse sur gel. Nos résultats indiquent que cette technique est applicable aux prélèvements tissulaires et apparaît même comme étant plus sensible. En France, deux tiers des patients atteints de tumeurs des VADS sont pris en charge à des stades tardifs. Ceci s’explique en partie par l’absence de dépistage organisé de ces cancers. Nous avons donc mené une étude prospective sur des patients atteints d’une tumeur des VADS afin de tester le frottis oral comme technique de dépistage des cancers mais également des infections par les HPV. Nos résultats indiquent que le frottis a une spécificité proche de celle de la biopsie (94,4%) pour le dépistage des cancers des VADS, mais une moindre sensibilité (66,7%). Cette étude nous a permis de mettre en évidence une tumeur HPV-induite dans 12,2% des cas. Parmi eux, nous avons détecté grâce à un frottis buccal (en zone saine) une infection par un HPV à haut risque oncogène dans 53,3% des cas. L’OMS a classé les HPV comme agents carcinogènes depuis 1995, et a établi que les patientes ayant développé un cancer du col utérin avaient un risque 6 fois plus élevé de développer une autre tumeur HPV-induite. Dans ce contexte, nous avons prévu une étude prospective multi-centrique visant à dépister une infection orale par un HPV oncogène chez des patientes porteuses d’une lésion pré-néoplasique ou néoplasique du col utérin. Le taux de co-infection des deux sites anatomiques est inconnu chez les femmes infectées au niveau génital. Dans la mesure où l’infection orale pourrait être à l’origine d’une seconde localisation tumorale, il semble important d’en connaître la proportion afin de proposer par la suite un suivi particulier aux populations « à risque ». Au-delà des traitements des cancers avérés se pose la question de la vaccination préventive, qui existe contre les HPV 16 et 18 dans la prévention des cancers du col utérin. Le type 16 étant retrouvé dans 90% des tumeurs épidermoïdes de l’oropharynx HPV-induites, l’extension des recommandations vaccinales apparaît comme une nouvelle question de santé publique / The Human Papillomavirus (HPV) are involved in almost 100% of cervical cancers. Recently, HPVs have been recognized as the cause of tumors of the upper aerodigestive tract, especially of squamous cell carcinoma of the oropharynx. In France, the proportion of oropharyngeal HPV-related tumors is unknown, partly because viral testing is not in guidelines. Moreover, assess the proportion of HPV-positive tumors in tumor banks is difficult because the tumor samples were fixed in formalin and embedded in paraffin (FFPE), which complicates detection techniques. We tested a high risk HPV detection method, indicated for liquid based pap smear, on FFPE samples. We compared this technique to the gold-standard : PCR (Polymerase Chain Reaction) followed by electrophoresis. Our results indicate that this technique is applicable to FFPE samples and even appears to be more sensitive. The majority of French patients (2/3) with head and neck consult with an advanced stage of disease. This is explained in part by the lack of organized screening of these cancers, contrary to breast, prostate, cervical, or colorectal cancers. But an early treatment is essential to increase the survival rate. We therefore conducted a prospective study on patients with head and neck tumors to test the oral brushing as screening cancer and HPV detection. We found tumor and/or dystrophic cells in 97.8% of patients with biopsy, and in 88.9% of patients by brushing. Compared with biopsy, our results suggested that smear has similar specificity for HPV detection in tumors (94.4%), but lower sensitivity (66.7%). This study has shown an HPV-related tumor in 12.2% of cases. Among them, we detected by brushing (in healthy area) an oral infection by high-risk HPV in 53.3% of cases. WHO has classified HPV as carcinogenic agents since 1995, and determined that patients who developed cervical cancer are six-times more likely to develop another HPV-related tumor. In this context, we have planned a multicenter prospective study to detect oral HPV infection in patients with a pre-neoplastic or neoplastic lesion of the cervix. Co-infection rate of the two anatomical sites is unknown in women infected with genital level. Insofar oral infection could be the cause of a second tumor location, it seems important to know how much women are co-infected to propose thereafter a special monitoring. The preventive vaccination, which exists against HPV 16 and 18 in the prevention of cervical cancer, is a future perspective. Because HPV 16 is found in 90% of HPV-related squamous cell carcinoma of the oropharynx, extending vaccine recommendations emerge as a new public health issue

En Gaule méridionale la pratique des têtes coupées, décrite par la littérature antique, est attestée par les vestiges lapidaires et les restes humains mis au jour depuis plus d’un siècle. Des données inédites sur cette coutume ont été acquises suite à la découverte au Cailar (Gard, France), à partir de 2003, d’un ensemble de crânes humains fragmentés, d’armement manipulé et de plusieurs dizaines de monnaies, dispersés dans les phases de remblaiement d’une place publique entre la fin du IVe et la fin du IIIe s av. n. è. Cette dernière appartient à une agglomération fortifiée fondée dès le VIe s. av. n. è. Les fragments de crânes trouvés sur ce site constituent le sujet de cette étude. Ces os forment un corpus assez différent des restes généralement associés aux têtes coupées : ils sont nombreux, très fragmentés et largement mélangés et dispersés dans les couches. Pour comprendre les évènements qui ont conduit à la création d’un tel assemblage, il a été nécessaire de mettre en place des outils adaptés à leur étude. Après une remise en contexte archéologique régionale et locale, ce travail se propose de présenter les méthodes de l’archéothanatologie adaptées à l’étude de ce type d’ossements (quantification, modification osseuses). Dans un deuxième temps, sont détaillés l’outil d’enregistrement créé pour optimiser l’étude (base de données/géodatabase, SIG), et les méthodes d’analyses spatiales retenues pour étudier non seulement les traces et les fractures des pièces osseuses, mais aussi leur répartition sur le terrain. Les résultats obtenus sont multiples : données quantitatives et taphonomiques précises sur l’assemblage, proposition d’une méthode inédite pour l’analyse de la découpe et de la fragmentation sur des crânes humains fragmentés, analyse poussée de la répartition spatiale dans les trois dimensions. Tous ces éléments permettent de proposer des hypothèses solides quant à la chaîne opératoire qui concerne les têtes coupées : mode de récupération, traitement, rejet, mise en place du dépôt. Ce travail permet également de suggérer des pistes à approfondir ou à abandonner dans les méthodes usuelles d’analyses des grands ensembles fragmentés et dispersés. / Once only known from Classical accounts, the practice of collecting and curating human heads by certain Iron Age groups in southern France has, for more than a century now, been evinced by materials including stone carvings and human remains. In particular, new evidence has been brought to light at the site of Le Cailar (Gard), a fortified site occupied from the end of the 6th century BCE. Specially, excavations carried out since 2003 have revealed an extensive deposit accumulated from the end of the 4th until the end of the 3rd century BCE, comprising fragmented human crania, purposefully deformed armaments, and many dozens of coins scattered across a public plaza, beneath a thick layer of rubble. The human cranial fragments discovered on this plaza are the subject of this study. These bones form a corpus quite different from the remains generally associated with severed heads: they are numerous, very fragmented, and largely mixed and dispersed in the levels. In order to understand the events that led to the creation of the assemblage, it has been necessary to adapt tools to this study. After putting the site into its local and regional context, this work proposes to present bioarchaeological methods adapted to the study of these types of bone (especially, quantification and modification of the bone). In a second time, the recording tool created to optimize the study is presented (database / geodatabase, GIS), then the spatial analysis methods used to study, not only the traces and the fractures of the parts bones, but also their distribution on the field. There are a lot of results: precise quantitative and taphonomic data about the assemblage, proposition of new method to study cut marks and fracturing, a hitherto unparalleled understanding of the process of how crania were distributed across the site (this last measured in three dimensions). All these elements permit to propose solid hypotheses regarding the process by which these heads were produced: the means of recuperation, treatment, disposal, and deposition. This work also suggests which avenues of research will or won't be useful to pursue in future projects of a similar nature.

Le système immunitaire joue un rôle complexe, tantôt protecteur, tantôt facilitateur dans la relation hôte-tumeur. La souris transgénique pour le proto-oncogène humain RET développe un mélanome spontané et métastatique et constitue un remarquable modèle pour étudier les facteurs immunitaires et génétiques de la réponse de l’hôte. Ce modèle a été essentiellement examiné sur le fond C57BL/6. La tumeur primaire se situe au niveau de l’œil et se propage ensuite à la face et au dos ainsi qu’aux viscères. La pathogenèse du mélanome est cependant multifactorielle et le contexte génétique peut donc moduler de façon déterminante l’expression du transgène, la surveillance immunitaire et l’évolutivité des tumeurs. Par croisements en retour, nous avons transféré le transgène RET du fond génétique B6 sur le fond NOD (Non-Obese Diabetic), connu par sa propension à l’auto-immunité. Une accélération du développement tumoral a été observée chez les souris NOD.RET+, au site primitif et surtout à distance, par comparaison aux souris B6.RET+. L’objectif de ce travail était ensuite de caractériser les modifications immunitaires en relation avec le fond pro-inflammatoire de la souris NOD et l’accélération du développement tumoral. Nous avons observé une augmentation des cellules T régulatrices, CD4+Foxp3+ dans les tumeurs des souris NOD.RET+ comparées aux souris B6.RET+. Cette augmentation était corrélée avec celle des cellules CD8 exprimant l’interféron-gamma (IFNγ). Surtout, le phénotype agressif chez les souris NOD.RET+ était associé à une perte de l’expression de la Dectin-1 sur les cellules myéloïdes. La Dectin-1 est un récepteur de type C-lectine, connu pour son rôle essentiel dans la réponse anti-infectieuse. De ce fait, le traitement des souris avec le curdlan, un ligand de la Dectin-1, prévenait le développement des métastases. Par ailleurs, l’inactivation du gène Nos2, codant la synthase du monoxyde d’azote de type 2, protégeait également les souris vis-à-vis des métastases. De façon remarquable, l’expression de la Dectin-1 était restaurée chez les souris Nos2-KO, suggérant pour la première fois un lien entre ce récepteur et la voie Nos2. Parallèlement, une étude de la valeur pronostique de l’expression quantitative du gène NOS2 a été entreprise par qPCR sur des biopsies de tumeurs humaines obtenues chez 108 patients tunisiens (sein, n=27 ; côlon/Rectum, 24 ; cavum, 28 ; mélanome, 29). D’une façon générale, l’expression de NOS2 était plus élevée dans les tumeurs du sein comparées à celle du côlon et du cavum, et surtout aux mélanomes où NOS2 était faiblement exprimé. De plus, l’expression de NOS2 était plutôt de mauvais pronostic. En effet, elle était corrélée avec l’indice de Breslow, le niveau de Clark et le sous-type histologique dans les mélanomes. Dans le cancer du cavum, elle était corrélée avec l’âge, le stade TNM, la présence de métastases, la réponse au traitement et l’expression de COX-2. Dans les cancers coliques, elle était corrélée avec le stade TNM, la taille et la localisation des tumeurs et leur type histologique. Dans le cancer du sein, elle était associée avec la taille des tumeurs, le stade tumoral, le grade SBR et les cas triples négatifs. Notre étude a ainsi permis d’établir un nouveau modèle murin de mélanome spontané et agressif, la souris NOD.RET+, qui devrait permettre de mieux comprendre les facteurs de l’hôte qui influencent le pronostic des mélanomes murins et donc peut-être humains et plus généralement la relation hôte-tumeur. Par ailleurs, le rôle de NOS2 a été souligné et surtout relié à l’expression de la Dectin-1. Ces deux protéines pourraient constituer des cibles thérapeutiques intéressantes, d’autant plus que nous avons confirmé la valeur de mauvais pronostic de l’expression de NOS2 dans quatre cancers humains d’origine épithéliale. / Mice transgenic for the RET oncogene provide a remarkable model for investigating the mechanisms underlying the promotion and the development of melanoma. This model was established on the C57BL/6 genetic background. In the present study, we investigated an effect of the strongly proinflammatory and autoimmune genetic makeup of the non-obese diabetic (NOD) strain. We bred (NODxB6)F1 mice and backcrossed them with NOD mice. F1 mice and mice at subsequent generations of backcrossing showed marked acceleration of tumor development, in particular with a more frequent and earlier extension of the primary uveal melanoma. In close relation with this severe evolution, we observed a profound drop in Dectin-1 expression on CD11b+Ly6G+ granulocytic myeloid cells correlating with an expansion of CD4+Foxp3+ T regulatory cell and of interferon (IFN)-γ producing CD8+ T cell subsets in tumors. IFNγ is a major inducer of the type 2 nitric-oxide synthase (Nos2) gene whose products are known to be tumorigenic. Germline inactivation of the Nos2 gene was associated with a dramatically improved tumor prognosis and a restoration of Dectin-1 expression on myeloid cells. Moreover, in vivo treatment of (NODxB6)F1.RET+ mice with curdlan, a glucose polymer that binds Dectin-1, prevented tumor extension and was associated with marked reduction of the CD4+Foxp3+ T cell subset. In parallel, we study the prognostic value of iNOS expression in four types of human tumors of 108 Tunisian patients: (breast n=27, colorectal=24, nasopharyngeal=28, and melanoma=29). The level of iNOS was measured by RT-QPCR in tumor specimens. We showed that the expression of iNOS was higher in breast compared to colorectal and nasopharyngeal tumors whereas in melanoma, the level of iNOS expression was low. Furthermore, iNOS expression correlated with the Breslow thickness, Clark level and histological subtype in melanoma while in nasopharyngeal carcinoma, significant association was seen with age at diagnosis, TNM, metastasis, response to treatment and expression of COX-2. Furthermore, the expression of iNOS correlated with tumor size, TNM, tumor location, and histological type in colorectal cancer, and with tumor size, tumor stage, SBR grade and triple negative cases in breast cancer. These observations highlight the (NODxB6)F1.RET+ mice as a new model to investigate the role of the immune system in the host-tumor relationship. Furthermore, the role of NOS2 was emphasized and mainly related to the expression of the Dectin-1. These two proteins could constitute a potentially promising therapeutic target, especially as we confirmed the poor prognostic value of the expression of NOS2 in four epithelial human cancers.

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:46:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 LUCIANO FERREIRA DORNELAS.pdf: 1777491 bytes, checksum: 3cf253fdf6c20391f9f1b23ee7b6c9de (MD5) Previous issue date: 2011-06-21 / Ce travail est focalisé sur la coopération juridique internationale, en particulier sur la modalité d'aide directe, outil essentiel de combat contre la traite internationale d'êtres humains aux fins d'exploitation sexuelle. La demande de coopération directe a remarquablement gagné du terrain dans les traités conclus par la République Fédérative du Brésil, grâce à la désignation des dénommées Autorités Centrales, dans le corps des conventions internationales, en vue d'accélérer l´envoi de réponses aux demandes de coopération internationale, que le pays agisse de manière active (solliciteur) ou passive (sollicité), rendant extrêmement précieuse l'activité d'investigation du crime de traite internationale d'êtres humains en vertue de la nécessité de traitement rapide de ces actions criminelles. La demande de coopération directe, lorsque correctement appliquée par les autorités des pays impliqués dans la voie du crime, permet l'acheminement immédiat d´informations de manière valide dans les affaires criminelles des pays d´origine et de destination des victimes, permettant une action commune afin de démanteler totalement les organisations criminelles simultanément dans les deux États Parties. La coopération internationale est nécessaire en raison du fait que, lorsque débarassées dans un seul pays, que ce soit celui d´origine ou de destination, les organisations criminelles créent des liens vers d'autres régions du monde, persévérant dans leur activité. / O trabalho está focado na cooperação jurídica internacional, especificamente na modalidade de auxílio direto, ferramenta essencial de combate ao tráfico internacional de pessoa para fins de exploração sexual. O pedido de auxílio direto ganhou notável força nos tratados celebrados pela República Federativa do Brasil, mediante a designação das chamadas Autoridades Centrais, no corpo das convenções internacionais, com a finalidade de agilizar o envio das respostas aos pedidos de cooperação internacional, quer o país aja numa condição ativa (solicitante) ou passiva (solicitado), tornando-se sobremaneira valioso à atividade repressiva contra o crime de tráfico internacional de pessoa em virtude da necessidade da tramitação célere dessas ações criminais. O pedido de auxílio direto, se corretamente aplicado pelas autoridades dos países envolvidos no percurso do crime, possibilita o fluxo imediato de informações de maneira válida nos processos penais dos Estados-parte, permitindo uma ação concatenada de forma a desestruturar completamente as organizações criminosas simultaneamente em ambos os Estados envolvidos. A cooperação internacional é necessária em razão de que, quando alijadas somente em um país, na origem ou no destino, essas organizações de tráfico de pessoa voltam a criar elos em outras regiões do mundo, persistindo em sua atividade.

Le photo-vieillissement cutané est en partie dû aux effets néfastes des rayonnements UV qui induisent un stress oxydant. Celui-ci joue un rôle promoteur dans l’installation d’un statut micro-inflammatoire lié à la production de médiateurs tels que des cytokines pro-inflammatoires, des métalloprotéinases de la matrice extracellulaire (MMPs) et des prostaglandines E2. Mes travaux ont été effectués sur le kératinocyte, cellule majeure de l’épiderme et acteur du processus de vieillissement cutané. Dans une première partie, nous décrivons différentes expériences menées pour évaluer l’association de plusieurs molécules anti-oxydantes connues afin d’en potentialiser l’activité. Cette étude a mis en évidence que dans certains cas, un effet pro-oxydant pouvait être observé. Dans une seconde partie, grâce à un système de multiplexing, nous avons pu identifier 39 cytokines et 4 MMPs sécrétées par les kératinocytes suites à une irradiation par des UVB. Nous avons également pu mettre en évidence une différence entre donneurs jeunes et âgés, avec une augmentation des cytokines pro-inflammatoires et une diminution des cytokines anti-inflammatoires pour ces derniers. Dans une dernière partie, l’activité d’un extrait de fleurs de Butea monosperma a été étudiée. L’extrait présente une activité anti-oxydante en piégeant les EORs intracellulaires, anti-inflammatoire en diminuant la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL-1; IL-6 et IL-8) et protectrice du derme en inhibant la production de MMP-1 ; 2 ; 9 et 10. Cette étude multifactorielle a permis d’expliquer les utilisations traditionnelles de cette plante comme anti-inflammatoire. En conclusion, afin de comprendre et de limiter les effets des radiations UVB sur le vieillissement cutané, il est nécessaire d’avoir une approche multifactorielle. Comme nous l’avons observé, le stress oxydant n’est pas le seul responsable du statut micro-inflammatoire cutané mais en est le promoteur. Il faut donc agir en amont en limitant la production d’EORs et en aval en contrôlant la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et de MMPs. / Early signs of skin aging are related amongst others by UV irradiation that induces an oxidative stress. This one is associated with a skin micro-inflammatory status which is the consequence of mediator productions as pro-inflammatory cytokines, matrix metalloproteinases (MMPs) and prostaglandin E2. Studies reported in this thesis were mainly conducted with human keratinocyte, one of the cells involved in the skin aging process. In a first part, we describe various experiments led to evaluate the association of several antioxydant molecules in the aim to increase their activities. This study has shown that in certain cases, a pro-oxidizing effect could be observed. In a second part, through a multiplexing system, we have identified 39 cytokines and 4 extracellular MMPs that are secreted upon UVB irradiation. We have also found a difference between the cytokines secreted by keratinocytes from young and old donors; the latter has an increase of pro-inflammatory cytokines and a decrease in anti-inflammatory cytokines. Finally, in a last part, an extract of flowers of Butea monosperma has been studied. The extract present an anti-oxidant activity by scavenging intracellular ROS, an anti-inflammatory effect by reducing the secretion of pro-inflammatory cytokines (IL-1 , IL-6 and IL-8) and a protective effect of the dermis by inhibiting the production of extracellular MMP-1, 2, 9 and 10. These results explain the strong protective anti-inflammatory activity of this plant which is widely used. In conclusion, in order to understand and limit the impact UVB radiations on skin aging, it is necessary to have a multifactorial approach. As we have observed, oxidative stress is not solely responsible for the micro-inflammatory status associated with photo-aging, but is the proponent. We must act upstream by limiting production of ROS and downstream by controlling the secretion of pro-inflammatory cytokines and MMPs.