Cette étude cherche à analyser la gestion sociomédicale et quotidienne de l’intersexualité, ainsi que les représentations et pratiques sociales en jeu dans les décisions concernant l’assignation sexuelle des enfants intersex. D’une part, il s’agit de comprendre les perspectives, les pratiques et les discours des professionnels de santé; d’autre part, ceux des jeunes intersex et de leurs familles. A partir d’une ethnographie réalisée à la fois dans un hôpital brésilien et un hôpital français, j’examine comment différents arguments (hormonaux, génétiques, sociaux, morphologiques, psychologiques, entre autres) contribuent à la prise de décision, comment s’organise le travail collectif, et comment fonctionnent les relations entre les différentes spécialités médicales. En ce qui concerne les familles des enfants/jeunes intersex et les jeunes personnes intersex elles-mêmes, j’analyse la manière dont elles sont insérées dans ces négociations, leur relation à la logique biomédicale, la façon dont elles perçoivent le corps intersex et dont elles gèrent l’intersexualité dans leur vie quotidienne. a recherche révèle que le sexe, dans le contexte de la prise de décision, émerge en tant qu’une «catégorie médico-diagnostique» construite à partir d’une combinaison d’éléments. Au Brésil autant qu’en France, la question est traitée de manière plus ou moins homogène: bien que l’accent soit mis de manière différente vis-à-vis d’aspects spécifiques impliqués dans les décisions, dans les deux pays la génétique et la biologie moléculaire sont devenues de plus en plus importantes dans le processus. Il existe également des conflits à l’égard de l’utilisation de la nomenclature «intersex», qui mettent en lumière des «ambiguités» et des tensions autour de la thématique. Enfin, l’étude démontre que les personnes intersex et leurs familles ne partagent pas toujours les mêmes perspectives que les médecins ou bien qu’elles n’utilisent pas les mêmes critères de classification sexuelle que ces derniers. Entre autres questions, tout au long de trajectoires de «corrections» et «régulations» corporelles, se révèle l’insuffisance d’un modèle basé sur des catégories sexuelles dichotomiques. En interrogeant ces dichotomies, les débats autour de l’intersexualité soulignent les limites éthico-théoriques qui circonscrivent le champs de la bioéthique et des droits sexuels en tant que droits humains. Plus loin, ces débats participent à la redéfinition d’autres catégories binaires telles que sexe versus genre, nature versus culture, réel versus artificiel et humain versus non-humain. / Este estudo busca analisar o gerenciamento sociomédico e cotidiano da intersexualidade, bem como as representações e as práticas sociais acionadas nas decisões envolvendo a designação do sexo em crianças intersex. De um lado, tratase de compreender as perspectivas, práticas e discursos de profissionais de saúde e, de outro, aqueles das famílias e jovens intersex. A partir da etnografia realizada em dois hospitais (um hospital brasileiro e outro francês), examino de que modo diferentes argumentos (hormonais, genéticos, sociais, morfológicos, psicológicos, entre outros) concorrem para as tomadas de decisão, de que forma acontece a organização do trabalho coletivo e as relações entre as diferentes especialidades médicas. No que se refere às famílias de crianças/jovens intersex e aos próprios jovens, analiso a maneira como estão inseridos nessas negociações, a forma de se relacionarem com a lógica biomédica, como percebem o corpo intersex e lidam cotidianamente com a intersexualidade. A pesquisa revela que, no contexto das decisões, o sexo surge enquanto uma “categoria médico-diagnóstica”, construída a partir de uma combinação de diferentes elementos. Há um tratamento mais ou menos homogêneo da questão no Brasil e na França e, embora se possa identificar ênfases diferenciadas em relação a determinados aspectos envolvidos nas decisões, nos dois contextos a genética e a biologia molecular vêm ganhando cada vez mais importância no processo. Identificam-se, ainda, embates em torno da nomenclatura “intersex”, os quais, entre outros aspectos, apontam para as “ambigüidades” e tensões que rondam a temática. Finalmente, o estudo demonstra que nem sempre as famílias e as pessoas intersex compartilham com os médicos a mesma perspectiva ou os mesmos critérios de classificação do sexo. Entre outras questões, no decorrer das trajetórias de “correções” e “regulações” corporais denuncia-se a insuficiência de um modelo que prevê categorias sexuais dicotômicas. Ao interpelar essas dicotomias, os debates em torno da intersexualidade escrutinam os limites ético-teóricos que circunscrevem o campo da bioética e dos direitos sexuais enquanto direitos humanos. Além disso, concorrem para a revisão de outras categorias binárias como sexo versus gênero, natureza versus cultura, verdadeiro versus artificial e humano versus não humano. / This study seeks to analyze the sociomedical and day-to-day management of intersexuality, as well as the representations and social practices brought into action in decisions involving sex assignment with intersex children. On the one hand, it aims to understand the perspectives, practices and discourses of health professionals and on the other, those of intersex youth and their families. Starting from an ethnography carried out in one Brazilian and one French hospital, I examine how different arguments (hormonal, genetic, social, morphological, psychological, among others) compete during decision making, in what ways collective work organization takes place and the relationships between the different medical specialties. Regarding the families of intersex children/youth and the young people themselves, I analyze the manner in which they are inserted into these negotiations, the way they are related to the biomedical logic, how they perceive the intersex body and how they deal with intersexuality in their day-to-day lives. The research reveals that sex arises as a “medical-diagnostic category” in the decision making context and that it is constructed from a combination of elements. In both Brazil and France, the question is given a more or less homogeneous treatment; although it is possible to identify some differences in emphases regarding specific aspects involved in the decisions, in both countries genetics and molecular biology have become increasingly important in the process. There are conflicts around the use of "intersex" nomenclature as well, which point to the "ambiguities" and tension surrounding the theme. Finally, the study demonstrates that intersex people and their families do not always hold the same perspectives or use the same sex classification criteria as doctors do. Among other questions, over the course of the various bodily “corrections” and “regulations”, the insufficiency of a model in which the categories are based on a sexual dichotomy is revealed. By questioning these dichotomies, the debates around intersexuality scrutinize the ethical-theoretical limits which circumscribe the field of bioethics and of sexual rights as human rights. Moreover, they compete for a revision of other binary categories, such as sex versus gender, nature versus culture, real versus artificial and human versus non-human.

Les facteurs humains et l’ergonomie (HF/E) sont devenus une discipline scientifique fournissant des contraintes pour la conception d’interaction entre l’homme et le système (le produit). La plupart des études sur HF/E couvrent non seulement les aspects d’ergonomie physique, mais aussi les sciences cognitives et organisationnelle. De nombreux travaux attestent que l’intégration insuffisante d’informations HF/E mène à une conception « pauvre ». Intégrer que ces informations de la phase de conception peuvent améliorer la performance du produit ou du système et de l’expérience utilisateur. Les méthodes existantes pour l’intégration de l’information HF/E (HF/EII) sont catégorisées par deux types de conception : la conception Centrée sur la Technologie (TCD) et la conception Centrée sur l’Utilisateur (UCD). Les méthodes TCD intègrent des informations HF/E dans la phase de conception détaillée ou plus tard, ce qui peut causer des modifications et des itérations de conception. Par contre, les approches UCD prennent en considération les informations HF/E dès la première phase de conception et sont consommatrices de temps à cause de l’intégration des exigences HF/E. L’objectif de cette thèse est de développer une nouvelle méthodologie de conception et un outil pour l’intégration de HF/E dès la première phase de conception dans le but de réduire le temps de conception, notamment en ayant moins de boucles itératives. Au cours de ce travail de recherche, un cadre « fonction-tâche-comportement » (FTB) a été développé, fournissant un guide systématique et détaillé pour l’intégration de HF/E dès la première phase de conception. Une étude de cas est présentée pour valider la faisabilité de la méthode et permettre une assistance pour la mise en œuvre. Ainsi, un module de Centre de Conception d’Interaction (IDC) a été développé et intégré dans un logiciel de CAO pour aider le travail de conception, en fournisant une procédure pratique de mise en œuvre du cadre FTB. Il permet aux concepteurs (1) d’intégrer les exigences fonctionnelles et non fonctionnelles dès la première phase de conception, et (2) de les convertir en des paramètres de conception pour effectuer au mieux le travail de conception. En utilisant le module d’IDC, les modifications et les boucles d’itération de conception peuvent être significativement réduits, fournissant ainsi une expérience utilisateur plus satisfaisante lors du respects les exigences fonctionnelles. De plus, les méthodologies actuelles de génération de solutions de conception s’appuient trop sur l’expérience des concepteurs, c’est pourquoi un « modèle de d’aide à la génération de solution » a commencé à être développé pour produire les solutions de conception recherchées. Différentes approches de résolution de problèmes existent, ce modèle proposé est plus facile à appréhender et à utiliser par les concepteurs. Ce modèle offre une pensée divergente pour la génération de solution de conception basée sur la tâche de conception individuelle. En résumé, dans les conclusions, les contributions majeures et les limitations de notre étude sont présentées et les perspectives de recherche future sont proposées. / Human factors and ergonomics (HF/E) as a scientific discipline provide constraints for the engineering design of human and system (product) interactions. Most existing studies on HF/E cover the specialization of physical, cognitive, and organizational ergonomics. Numerous evidences show that insufficient consideration of HF/E information leads to poor design, and fully considering this information in the design phase can improve both the user experience and system performance. Existing methods for HF/E information integration (HF/EII) can be categorized into two types: Technology-Centred Design (TCD) and User-Centred Design (UCD). TCD methods integrate HF/E information from the detailed design phase or later, which may cause design modifications and iterations. UCD approaches address HF/E information from the early design phase, which are time-consuming for HF/E requirements collection. The objective of this thesis is dedicated to a new design methodology and tool for HF/EII from the early design phase in a systematic, time-saving, less expensive, and less iteration way. In this thesis, a function-task-behaviour framework has been developed, which provides a systematic and detailed guide for HF/EII from the early design phase. A case study has been presented to validate its feasibility, which offers the theoretical support for method implementation. Thus, an Interaction Design Centre (IDC) module was developed and integrated in CAD software to aid the design work, which provides a practical way for the implementation of FTB framework. It enables designers to (1) catch both functional requirements and non-functional requirements from the early design phase, and (2) convert them into design parameters to carry out the design work. By using IDC module, design modifications and iterations due to belated effort for HF/E consideration can be significantly reduced, thereby providing a satisfactory user experience in the case of meeting the functional requirements. Regarding current method of design solution generation overly relies on designers’ experience, a design solution generation model is developed for producing design solution. Different from current problem solving approaches, this model is easy for designers to cognize and operate. It offers a divergent thinking for design solution generation based on the individual design task. Finally, the major contributions and limitations of our study are presented and the future studies are previewed.

Le travail de cette thèse se situe dans le domaine de la sémantique nominale et porte sur un échantillon de noms dénotant les humains (NH) pendant les différentes phases de vie : bébé, enfant, adolescent, adulte, vieillard (N-[âge]). Elle poursuit un triple objectif. D’abord, il s’agit d’offrir une description linguistique fine d’un ensemble de N-[âge] dont le fonctionnement est resté méconnu jusqu’à présent. En démontrant leur caractère hybride – les N-[âge] dénotent à la fois des propriétés référentiellement essentielles et intrinsèquement transitoires – nous mettons en évidence des paramètres inédits pour la description des NH en général. Enfin, notre thèse explore la possibilité d’un élargissement notionnel du domaine aspectuel vers la sémantique nominale en interrogeant la notion de phase et en démontrant que l’ensemble des N-[âge] bénéficie d’une structure phasale. / This thesis research lies in the field of nominal semantics and focuses on a sample of nouns denoting humans (HN) during different stages of life: infant, child, teenager, adult, elderly (N-[age]). It is three fold. First, this works aims at offering a linguistic description of a set of N-[age] whose operation has remained unknown until now. Demonstrating their hybrid nature - N-[age] denote both referentially essential and intrinsically transient properties - we provide novel parameters for the description of HN in general. Finally, this thesis explores the possibility of notional extension of the aspectual domain to nominal semantics by questioning the concept of phase and by demonstrating that all N-[age] have a phasal structure.

La consécration du droit à l'autodétermination par la Cour européenne des droits de l'Homme, à l'occasion de deux arrêts figurant désormais au sein des« grands arrêts» de cette juridiction, appelait, en elle-même, une étude Elle l'appelait d'autant plus que le droit à l'autodétermination semble à même de permettre un véritable renouvellement du droit français quant à l'appréhension juridique des pouvoirs de la personne sur son corps. En l'état actuel du droit interne, ces pouvoirs ne sont pas clairement identifiés, de sorte que la frontière entre actes licites et illicites est poreuse, voire insaisissable. Utile, en sus d'être obligatoire, l'intégration du droit à l'autodétermination en droit interne est essentielle: elle permet de régir harmonieusement les pouvoirs de la personne sur son corps. Vérifier cette hypothèse supposait de s'assurer des potentialités du droit à l'autodétermination et d'identifier les lignes directrices de son exercice. À l'étude, le droit à l'autodétermination peut être défini comme le pouvoir d'exiger d'autrui le respect de ses choix effectués dans le cadre de sa vie privée lorsqu'ils sont amenés à se réaliser sur son corps. L'émergence d'un nouveau droit à dans l'ordre juridique implique nécessairement de savoir comment l'exercer, c'est-à-dire de saisir ses contours et ses limites et de s'assurer de sa garantie: sans limite, l'exercice du droit à l'autodétermination serait indéniablement un danger pour le maintien de l'ordre juridique interne; sans garantie, il serait stérile. / No English summary available.

Cette étude cherche à analyser la gestion sociomédicale et quotidienne de l’intersexualité, ainsi que les représentations et pratiques sociales en jeu dans les décisions concernant l’assignation sexuelle des enfants intersex. D’une part, il s’agit de comprendre les perspectives, les pratiques et les discours des professionnels de santé; d’autre part, ceux des jeunes intersex et de leurs familles. A partir d’une ethnographie réalisée à la fois dans un hôpital brésilien et un hôpital français, j’examine comment différents arguments (hormonaux, génétiques, sociaux, morphologiques, psychologiques, entre autres) contribuent à la prise de décision, comment s’organise le travail collectif, et comment fonctionnent les relations entre les différentes spécialités médicales. En ce qui concerne les familles des enfants/jeunes intersex et les jeunes personnes intersex elles-mêmes, j’analyse la manière dont elles sont insérées dans ces négociations, leur relation à la logique biomédicale, la façon dont elles perçoivent le corps intersex et dont elles gèrent l’intersexualité dans leur vie quotidienne. a recherche révèle que le sexe, dans le contexte de la prise de décision, émerge en tant qu’une «catégorie médico-diagnostique» construite à partir d’une combinaison d’éléments. Au Brésil autant qu’en France, la question est traitée de manière plus ou moins homogène: bien que l’accent soit mis de manière différente vis-à-vis d’aspects spécifiques impliqués dans les décisions, dans les deux pays la génétique et la biologie moléculaire sont devenues de plus en plus importantes dans le processus. Il existe également des conflits à l’égard de l’utilisation de la nomenclature «intersex», qui mettent en lumière des «ambiguités» et des tensions autour de la thématique. Enfin, l’étude démontre que les personnes intersex et leurs familles ne partagent pas toujours les mêmes perspectives que les médecins ou bien qu’elles n’utilisent pas les mêmes critères de classification sexuelle que ces derniers. Entre autres questions, tout au long de trajectoires de «corrections» et «régulations» corporelles, se révèle l’insuffisance d’un modèle basé sur des catégories sexuelles dichotomiques. En interrogeant ces dichotomies, les débats autour de l’intersexualité soulignent les limites éthico-théoriques qui circonscrivent le champs de la bioéthique et des droits sexuels en tant que droits humains. Plus loin, ces débats participent à la redéfinition d’autres catégories binaires telles que sexe versus genre, nature versus culture, réel versus artificiel et humain versus non-humain. / Este estudo busca analisar o gerenciamento sociomédico e cotidiano da intersexualidade, bem como as representações e as práticas sociais acionadas nas decisões envolvendo a designação do sexo em crianças intersex. De um lado, tratase de compreender as perspectivas, práticas e discursos de profissionais de saúde e, de outro, aqueles das famílias e jovens intersex. A partir da etnografia realizada em dois hospitais (um hospital brasileiro e outro francês), examino de que modo diferentes argumentos (hormonais, genéticos, sociais, morfológicos, psicológicos, entre outros) concorrem para as tomadas de decisão, de que forma acontece a organização do trabalho coletivo e as relações entre as diferentes especialidades médicas. No que se refere às famílias de crianças/jovens intersex e aos próprios jovens, analiso a maneira como estão inseridos nessas negociações, a forma de se relacionarem com a lógica biomédica, como percebem o corpo intersex e lidam cotidianamente com a intersexualidade. A pesquisa revela que, no contexto das decisões, o sexo surge enquanto uma “categoria médico-diagnóstica”, construída a partir de uma combinação de diferentes elementos. Há um tratamento mais ou menos homogêneo da questão no Brasil e na França e, embora se possa identificar ênfases diferenciadas em relação a determinados aspectos envolvidos nas decisões, nos dois contextos a genética e a biologia molecular vêm ganhando cada vez mais importância no processo. Identificam-se, ainda, embates em torno da nomenclatura “intersex”, os quais, entre outros aspectos, apontam para as “ambigüidades” e tensões que rondam a temática. Finalmente, o estudo demonstra que nem sempre as famílias e as pessoas intersex compartilham com os médicos a mesma perspectiva ou os mesmos critérios de classificação do sexo. Entre outras questões, no decorrer das trajetórias de “correções” e “regulações” corporais denuncia-se a insuficiência de um modelo que prevê categorias sexuais dicotômicas. Ao interpelar essas dicotomias, os debates em torno da intersexualidade escrutinam os limites ético-teóricos que circunscrevem o campo da bioética e dos direitos sexuais enquanto direitos humanos. Além disso, concorrem para a revisão de outras categorias binárias como sexo versus gênero, natureza versus cultura, verdadeiro versus artificial e humano versus não humano. / This study seeks to analyze the sociomedical and day-to-day management of intersexuality, as well as the representations and social practices brought into action in decisions involving sex assignment with intersex children. On the one hand, it aims to understand the perspectives, practices and discourses of health professionals and on the other, those of intersex youth and their families. Starting from an ethnography carried out in one Brazilian and one French hospital, I examine how different arguments (hormonal, genetic, social, morphological, psychological, among others) compete during decision making, in what ways collective work organization takes place and the relationships between the different medical specialties. Regarding the families of intersex children/youth and the young people themselves, I analyze the manner in which they are inserted into these negotiations, the way they are related to the biomedical logic, how they perceive the intersex body and how they deal with intersexuality in their day-to-day lives. The research reveals that sex arises as a “medical-diagnostic category” in the decision making context and that it is constructed from a combination of elements. In both Brazil and France, the question is given a more or less homogeneous treatment; although it is possible to identify some differences in emphases regarding specific aspects involved in the decisions, in both countries genetics and molecular biology have become increasingly important in the process. There are conflicts around the use of "intersex" nomenclature as well, which point to the "ambiguities" and tension surrounding the theme. Finally, the study demonstrates that intersex people and their families do not always hold the same perspectives or use the same sex classification criteria as doctors do. Among other questions, over the course of the various bodily “corrections” and “regulations”, the insufficiency of a model in which the categories are based on a sexual dichotomy is revealed. By questioning these dichotomies, the debates around intersexuality scrutinize the ethical-theoretical limits which circumscribe the field of bioethics and of sexual rights as human rights. Moreover, they compete for a revision of other binary categories, such as sex versus gender, nature versus culture, real versus artificial and human versus non-human.

Que ce soit dans un contexte industriel ou quotidien, les robots deviennent de plus en plus présents dans notre environnement et sont désormais capables d'interagir avec des humains. Dans les milieux industriels, des robots viennent notamment assister les opérateurs des chaînes d'assemblage pour des tâches fatigantes et dangereuses. Robots et opérateurs sont alors amenés à partager le même espace physique (coprésence) et à effectuer des tâches en commun (collaboration). Alors que la sécurité des humains à proximité des robots doit être garantie à tout instant, il convient également de déterminer si le travail collaboratif est accepté par les opérateurs, en termes d'utilisabilité et d'utilité.La première problématique de la thèse consiste à déterminer quelles sont les composantes importantes rentrant en jeu dans l'acceptabilité de la collaboration homme-robot, du point de vue des opérateurs. Différents facteurs peuvent influencer cette acceptabilité : l'apparence des robots et leurs mouvements, la distance de sécurité ou encore le mode d'interaction avec le robot.Afin d'étudier le maximum de facteurs, nous proposons d'utiliser la réalité virtuelle pour mener des tests utilisateurs en environnement virtuel. Nous utilisons des questionnaires pour recueillir les impressions subjectives des opérateurs et des mesures physiologiques pour estimer leur état affectif (stress, effort). La deuxième problématique de la thèse consiste à déterminer si une méthodologie utilisant la réalité virtuelle est pertinente pour cette évaluation : les résultats issus des tests en environnement virtuel rendent-ils bien compte de la situation réelle ?Pour répondre aux problématiques de la thèse, trois cas d'étude ont été mis en place et quatre expérimentations ont été menées. Deux de ces expérimentations ont été reproduites à la fois en environnements réel et virtuel afin d'évaluer la pertinence des résultats issus de la situation virtuelle par rapport à la situation réelle. / Either in the context of the industry or of the everyday life, robots are becoming more and more present in our environment and are nowadays able to interact with humans. In industrial environments, robots now assist operators on the assembly lines for difficult and dangerous tasks. Then, robots and operators need to share the same physical space (copresence) and to manage common tasks (collaboration). On the one side, the safety of humans working near robots has to be guaranteed at all time. On the other hand, it is necessary to determine if such a collaborative work is accepted by the operators, in terms of usability and utility.The first problematic of the thesis consists in determining the important criteria that play a role in the acceptability, from the operators' point of view. Different factors can influence this acceptability: robot appearance, robot movements, safety distance or interaction modes with the robot.In order to study as many factors as possible, we intend to use virtual reality to perform user studies in virtual environments. We are using questionnaires to gather subjective impressions from operators and physiological measures to estimate their affective states (stress, effort). The second problematic of the thesis consists in determining if a methodology using virtual reality is relevant for this evaluation: can the results from studies in virtual environments be reproducible in equivalent physical situations?In order to answer the problematics of the thesis, three use cases have been implemented and four studies have been performed. Two of those studies rely on a physical situation and its virtual reality counterpart in order to evaluate the relevance of the results of the virtual situation compared to the real situation.

Cette thèse présente des travaux de deux natures différentes ; (1) l'étude approfondie des travaux de James Reason (Swiss cheese model) et (2) l'activité d'ingénierie d'un modèle (ECHO) pour l'étude des facteurs organisationnels et humains dans l'exploitation des barrages d'EDF. Ces travaux sont articulés autour de la question du rôle, de la valeur et de la place des modèles d'erreur humaine dans la gestion de la sécurité industrielle.Une revue de littérature montre que les dispositions de sécurité dans les barrages sont essentiellement techniques. Les considérations relatives au facteur humain, bien que prégnantes dans l'accidentologie, semblent faire défaut dans les pratiques. Constatant sa très large utilisation, nous présentons en détail le modèle de Reason. Nous mettons en lumière une « double » collaboration (peu documentée) entre recherche et industrie d'une part, sciences humaines et sciences de l'ingénieur d'autre part. Partant de cette double collaboration comme une condition de réussite à des évolutions culturelles de sécurité, nous présentons le processus d'ingénierie qui a permis la conception puis la mise en place d'un modèle facteur humain dans les études de dangers de barrages d'EDF. Nous tentons enfin de mesurer et de présenter les effets produits par ECHO sur les représentations et les pratiques. La discussion porte sur l'intérêt et les modalités de double collaboration dans la sécurité industrielle et espère contribuer à un recadrage du débat sur la nature et la valeur des modèles. / This thesis presents two different works: (1) an in-depth study of James Reason's work (Swiss cheese model) and (2) the engineering activity of a model (ECHO) of organizational and human factors in operation of EDF's dams. These works are articulated regarding the role, value and place of human error models in industrial safety management.A literature review shows that dams' safety is mainly based on technical issues. The considerations relating to human factors, although pervasively present in the accidents, seem to be lacking in practice. After its wide use, we present in detail the Reason's model. We highlight a double collaboration (poorly documented) between research and industry on the one hand, Humanities and engineering Sciences on the second hand. Based on this dual partnership as a success condition for efficient safety culture developments, we present the engineering process associated with the design and the implementation of a human factor model in EDF dams' hazards study. Finally, we try to measure and report the effects produced by ECHO on the representations and practices.The discussion focuses on the interest and modalities for double collaboration in industrial safety and, therefore hopes to contribute to reframe the debate on model's nature and value.

Les amines hétérocycliques aromatiques (AHA) sont des contaminants de l'environnement et de l'alimentation, majoritairement formés lors de la cuisson de viande et poisson ainsi que dans la fumée de cigarette et les gaz d'échappements. Les AHA sont mutagènes chez la bactérie, cancérogènes multi-sites chez le rongeur et sont classées comme cancérogènes possibles ou probables chez l'Homme par l'IARC. Il est aujourd'hui indispensable de caractériser des biomarqueurs d'exposition dérivés des AHA (adduits à l'ADN et métabolites) pour améliorer l'estimation du risque chez l'Homme. Des résultats de l'équipe ont démontré que le 2-amino-9H-pyrido[2,3-b]indole (AαC) forme des niveaux d'adduits à l'ADN élevés dans les hépatocytes humains. Ces niveaux sont plus élevés que ceux formés par les autres AHA. L'objectif de cette thèse est de mieux comprendre le potentiel génotoxique d'AαC chez l'Homme. Nos travaux ont démontré que les adduits à l'ADN dérivés d'AαC sont persistants dans les hépatocytes humains et formés à des doses aussi faibles que 1nM. De plus, le CYP1A2 a été confirmé comme enzyme majoritaire dans la bioactivation d'AαC dans le foie humain. Nous avons également caractérisé les métabolites majeurs dérivés d'AαC dans les hépatocytes humains. Cette étude a permis d'établir pour la première fois une corrélation entre l'activité catalytique du CYP1A2, la formation d'AαC-HN2-O-Gl et la formation des adduits à l'ADN dérivés d'AαC. Le métabolite AαC-HN2-O-Gl étant réactif vis-à-vis de l'ADN in vitro, nos travaux confortent l'hypothèse que la voie des UDP-Glucuronosyltransférases (UGTs) est une nouvelle voie de bioactivation d'AαC dans le foie humain. De plus, nous avons montré que les adduits à l'ADN dérivés des AHA sont formés dans les lymphocytes T humains activés et en particulier les adduits en position C8 de la guanine dérivés d'AαC. Au total, ces travaux ont permis l'identification de métabolites stables et des adduits à l'ADN, potentiels biomarqueurs d'exposition à AαC, qui sont indispensables pour une meilleure estimation du risque génotoxique d'AαC chez l'Homme. / Heterocyclic aromatic amines (HAA) are environmental and food contaminants, mainly formed during meat and fish cooking, but also in cigarette smoke and exhaust gaz. HAA are mutagenic in bacteria, carcinogenic in rodents and are classified as possible or probable human carcinogens by IARC. Today it is essential to characterize exposure biomarkers i.e. DNA adducts and metabolites, to assess the human risk associated with HAA. The research team has previously demonstrated that 2-amino-9H-pyrido[2,3-b]indole (AαC) form high levels of DNA adducts in human hepatocytes. These levels are greater that those derived from other HAAs. Thus, the aim of this thesis was to better understand the genotoxic potential of AαC in human. We demonstrated that in human hepatocytes, DNA adducts derived from AαC are persistent and formed at doses as low as 1nM. Moreover, we confirmed that CYP1A2 is the major enzyme implicated in the bioactivation of AαC in human liver. We have also characterized the major metabolites derived from AαC formed in human hepatocytes. This study allows, for the first time, the establishment of a correlation between the catalytic activity of CYP1A2, AαC-HN2-O-Gl formation and AαC derived DNA adducts formation. AαC-HN2-O-Gl being reactive toward DNA in vitro, our work reinforces the hypothesis that the UDP-glucuronosyltransferase (UGTs) pathway is a new bioactivation pathway for AαC in human liver. Moreover, we demonstrated the formation of HAA derived DNA adducts, especially those derived from AαC at position C8 of guanine, in activated human T lymphocytes. Taken together, our data lead to the identification of stable metabolites as well as DNA adducts which are potentials AαC exposure biomarkers in human. These biomarkers are essential for a better assessment of the genotoxic risk of AαC in human.

Le virus Chikungunya (CHIKV), arbovirus en pleine ré-émergence, a envahi rapidement de nombreuses zones géographiques du monde. La propagation mondiale de ce virus constitue une menace pour la santé humaine car il n'y a pas de vaccin ou d'agents antiviraux appropriés pour contrôler l'infection virale. La transmission du virus s’effectue lors de la piqure d’un moustique infecté du genre Aedes, qui injecte sa salive contenant le virus dans la peau de l’hôte humain. Afin de contrôler la dissémination du virus, il est primordial de développer des recherches sur l’identification de molécules antivirales et de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans les interactions hôte-virus et/ou vecteur-virus-hôte. En utilisant différentes stratégies moléculaires et cellulaires, nous avons étudié le potentiel antiviral de l'Imipramine, une molécule déjà commercialisée et qui a la capacité de perturber le transport du cholestérol intracellulaire. Nous avons démontré que cette molécule est capable d'inhiber la réplication du CHIKV dans les fibroblastes cutanés humains. Nous avons mis en évidence que l'Imipramine affectait à la fois les étapes de fusion et de réplication pendant le cycle de réplication du virus. En outre, la molécule a également fortement inhibé la réplication de plusieurs Flavivirus comme le virus Zika (ZIKV), le virus du Nil occidental et le virus de la Dengue. Nous avons également déterminé le profil protéomique global des fibroblastes humains infectés par le CHIKV ou le ZIKV. Cela nous a permis de mettre en évidence les modulations significatives de plusieurs protéines stimulées par l'interféron et de protéines impliquées dans à la défense anti-virale dans les cellules infectées. Plus important encore, nos résultats montrent pour la première fois le rôle de la protéine SAMHD1 dans l'infection des fibroblastes cutanés par les arbovirus. Enfin, compte tenu des fortes interactions entre l’hôte, le vecteur et le CHIKV, l'effet de la salive du moustique Ae. Aegypti sur l'infection virale a été étudié. À notre connaissance, cette étude est la première à montrer l’importance de la salive d’Ae. aegypti sur la facilitation de l’infection du CHIKV, dans des fibroblastes cutanés, à travers la régulation des gènes impliqués dans la réponse interféron de type I. / Chikungunya virus (CHIKV) is a re-emerging mosquito-borne alphavirus that has been spread worldwide. The dissemination of this virus is a threat to human health since there is no approved vaccine or appropriate antiviral agents to control viral infection. The global expansion of the virus is preceded by biting of infected Aedes mosquitos, which injects saliva containing the virus into the skin of the human host. Searching for effective antiviral compounds and understanding of the molecular mechanisms involved in host-virus or vector-virus-host interactions are crucial for controlling viral spread.Using different molecular and cellular strategies, we demonstrated that the FDA approved drug, imipramine, which has the capability to disturb intracellular cholesterol transport inhibits CHIKV replication in human skin fibroblasts. Imipramine was found to affect both the fusion and replication steps of the viral life cycle. Moreover, it also strongly inhibited the replication of several Flaviviridae family members, including Zika, West Nile and Dengue virus. We have also determined the global proteomic profile of Chikungunya and Zika virus infected human skin fibroblasts, and found that several interferon-stimulated proteins and antiviral response proteins are significantly up-regulated in the infected cells. More importantly, our results also provided for the first time a role of SAMHD1 in arbovirus infection of human skin fibroblasts. Finally, we demonstrated that Aedes aegypti saliva enhances CHIKV replication in human skin fibroblasts. To our knowledge, this is the first report showing the importance of Aedes aegypti saliva on promoting CHIKV infection via down regulation of the genes involving type I IFN secretion in the infected human cutaneous cells.

Doctorat en sciences psychologiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished