L'analyse des accidents aériens fait ressortir ces dernières années le rôle crucial desopérateurs humains, et leurs erreurs qui peuvent avoir des conséquences dramatiques. Uncas particulier d’erreur humaine reste cependant peu abordé : la surdité inattentionnelle,c’est-à-dire l’incapacité temporaire à entendre, à prendre conscience d’une informationauditive. Dans le domaine de l’aéronautique, cette défaillance cognitive est évidementcritique, car elle signifie l’omission d’alarmes auditives. Le premier enjeu de ce projet derecherche est de définir des métriques comportementales et physiologiquescaractéristiques de la surdité inattentionnelle. Pour cela, nous nous sommes intéressés enparticulier à deux postes de travail fondamentaux de la sécurité aérienne et soumis à desalarmes auditives : le pilotage et le contrôle aérien. Nous avons cherché à mettre enévidence les conditions contextuelles favorisant l’apparition de la surdité inattentionnelle,notamment la charge de travail des opérateurs. Un second enjeu était d’identifier despistes d’adaptation des interfaces avec les pilotes et les contrôleurs aériens, permettant deprévenir ou limiter la surdité inattentionnelle à ces postes spécifiques. Pour répondre àcette problématique, 3 expériences ont été menées. La première a étudié l’impact de lacharge de travail sur le traitement des alarmes auditives lors d’une tâche d’atterrissage.Elle a permis de déterminer que la P300 était un indicateur de la surdité. La secondeexpérimentation a porté sur l’impact du design des alarmes visuelles sur les capacités detraitement cognitif des alarmes auditives, dans le cadre du contrôle aérien. Les résultatsnous ont montré une restauration de la P3b auditive avec le design visuel amélioré. Enfinla dernière expérience a testé la pertinence de mesures oculaires pour détecter lescontextes favorisant la surdité inattentionnelle. Ces résultats ouvrent des pistesprometteuses de prévention et de détection de la surdité inattentionnelle aux postescritiques de la sécurité aérienne. / The analysis of airplane accidents has recently highlighted the crucial role of humanoperators, their mistakes having potential dramatic consequences. A specific type ofhuman error remains little discussed: inattentional deafness, which is defined as thetemporary inability to hear or to become aware of auditory information. In aeronautics,this cognitive failure is obviously critical because it can lead to the omission of auditoryalarms. The first challenge of this research project is to define behavioral and physiologicalcharacteristics of inattentional deafness. For this purpose, we focused on the twofundamental jobs in aviation safety and subjected to auditory alarms: piloting and airtraffic control. We planned to highlight the contextual conditions favoring the appearanceof inattentional deafness, in particular the operators' workload. A second challenge was toidentify potential adaptation in the interfaces with pilots and air traffic controllers toprevent or limit the apparition inattentional deafness. To address these issues, threeexperiments were conducted. The first experiment studied the impact of workload on thetreatment of auditory alarms during a landing task. It was determined that P3b was anindicator of deafness. The second experiment focused on the impact of design visualalarms on cognitive processing abilities auditory alarms, as part of air traffic control. Theresults showed a restoration of auditory P300 with the enhanced visual design us. Finally,the last experiment tested the relevance of eye measurements to detect contexts favoringinattentional deafness. These results open promising possibilities for prevention anddetection of inattentional deafness in critical positions of aviation safety.

Dans ce travail, nous aborderons la manière dont les diverses logiques et stratégies dentrée, de circulation et de flux frontaliers dans la région des Guyanes sont structurées. Lobjectif est donc de comprendre la dynamique de circulation migratoire des Brésilien-ne-s au Suriname, mais aussi la place du Guyana et de la Guyane Française dans cette mobilité. Il sagit alors danalyser les logiques, les trajectoires et les dynamiques de mobilité des Brésiliennes travaillant dans la prostitution. La dynamique de mobilité liée à la prostitution est ici analysée à partir de lexpérience des personnes circulant dans lunivers du marché du sexe. Cette recherche est avant tout qualitative en ce quelle repose sur des entretiens semi-directifs réalisés avec 74 personnes (44 femmes, 27 hommes et 3 travestis/transsexuels) et sappuie sur une approche ethnographique multi-située dans différents moments et lieux du Guyana, du Suriname, de la Guyane Française et de Hollande. Plus précisément, cette étude montre que les femmes passent par de multiples modalités déchange : sexuels, affectifs, matériels, économiques et symboliques. Pour les Brésiliennes qui migrent au Guyana ou au Suriname pour travailler dans les clubs de prostitution, leur sortie de ces derniers constitue soit une transition entre la menina de club et la ploc, soit une relation avec un fixe ou un mari ce sont là des catégories de référence pour comprendre le marché du sexe au Suriname et la dynamique migratoire de ces femmes dans la région des Guyanes. Or, chacune de ces catégories gravite autour du fait dêtre femme et étrangère, dêtre prostituée ou de passer par la prostitution, ou encore doccuper dautres rôles pour tenter de se détacher des étiquettes et des stigmates. / Este trabalho aborda a forma como são estruturadas as diversas lógicas e estratégias de entrada, de circulação e de fluxo fronteiriço na região das Guianas, e tem como objetivo compreender a dinâmica da circulação migratória de brasileiras/os no Suriname e a relação dessa mobilidade com a Guiana e a Guiana Francesa, analisar as lógicas, os circuitos e as dinâmicas de mobilidade de brasileiras na prostituição. A dinâmica de mobilidade ligada à prostituição foi analisada a partir da experiência das pessoas que vivenciaram o universo do mercado do sexo ou que estiveram inseridas no circuito desse espaço circulatório. O estudo é, sobretudo, qualitativo, realizado a partir de entrevistas semiestruturadas com 74 pessoas (44 mulheres, 27 homens e três travestis/transexuais), em uma abordagem etnográfica multissituada em diferentes momentos e lugares na Guiana, no Suriname, na Guiana Francesa e na Holanda. O estudo demonstra que as mulheres transitam entre várias modalidades de intercâmbio: sexuais, afetivos, materiais, econômicos e simbólicos; e que sua mobilidade é frequente tanto no que se refere à circulação espacial como à laboral. Para as brasileiras que migram para Guiana e o Suriname para atuar em clube de prostituição, a saída deste significa a transição entre menina de club e ploc, ou ter um fixo ou marido, categorias referenciais para compreender o mercado do sexo no Suriname e a dinâmica migratória delas na região das Guianas, uma vez que tais categorias giram em torno de ser mulher e estrangeira, de estar ou ser prostituta, de assumir outros papéis para tentar se distanciar de rótulos e estigmas.

Les travaux menés dans cette thèse CIFRE s’inscrivent dans le cadre d’une collaboration pérenne entre le CRAN et l'EDF R&D dont un des résultats majeurs a été le développement d'une méthodologie d’analyse de risques, appelée Analyse Intégrée des Risques (AiDR). Cette méthodologie traite des systèmes sociotechniques sous les angles technique, humain et organisationnel et dont les équipements sont soumis à des actions de maintenance et/ou de conduite. La thèse a pour objet ainsi de proposer une évolution du modèle dit de « barrière humaine » développé dans l'AiDR pour évaluer l'efficacité de ces actions humaines prises leur contexte organisationnel. Nos contributions majeures s'organisent autour de 3 axes : 1. Une amélioration de la structure préexistante du modèle de barrière humaine afin d’aboutir à un modèle basé sur des facteurs de forme appelés performance shaping factors (PSF) fournis par les méthodes d’Évaluation Probabiliste de la Fiabilité Humaine (EPFH) ;2. L’intégration de la résilience et la modélisation de l’interaction entre mécanismes résilients et pathogènes impactant l'efficacité des actions dans les relations causales probabilistes ;3. Un traitement global des jugements d’expert cohérent avec la structure mathématique du modèle proposé permettant d’estimer d’une manière objective les paramètres du modèle. Ce traitement se fonde sur la construction d’un questionnaire permettant de "guider" l’expert vers l’évaluation d’effets conjoints issus de l’interaction entre mécanismes pathogènes et résilients. L’ensemble des contributions proposées a été validé sur un cas d’application portant sur une barrière humaine mise en place dans un cas d’inondation externe d’une unité de production d’électricité d’EDF / The work carried out in this CIFRE PhD thesis is part of a long-term collaboration between CRAN and EDF R&D, one of the major results of which was the development of a risk analysis methodology called Integrated Risk Analysis (AiDR). This methodology deals with sociotechnical systems from technical, human and organizational points of view and whose equipment is subjected to maintenance and/or operation activities. This thesis aims to propose an evolution of the so-called "human barrier" model developed in the AiDR in order to evaluate the effectiveness of these human actions taken their organizational context. Our major contributions are organized around 3 axes: 1. Improvement of the pre-existing structure of the human barrier model to achieve a model based on performance shaping factors (PSF) provided by the Human Reliability Assessment (HRA) methods; 2. Integration of resilience and modeling of the interaction between resilient and pathogenic mechanisms impacting the effectiveness of activities in a probabilistic causal framework; 3. A global treatment of the expert judgments consistent with the mathematical structure of the proposed model in order to objectively estimate the parameters of the model. This treatment is based on a questionnaire to guide experts towards the evaluation of joint effects resulting from the interaction between pathogenic and resilient mechanisms. All of the proposed contributions have been validated on an application case involving a human barrier put in place during an external flooding occurring at an EDF power plant

La présente étude porte sur l’analyse de l’aspect normatif de l’interdiction de traite en droit international ainsi que sur la mise en oeuvre du principe de cette interdiction. Les recherches effectuées montrent que l’aspect normatif de la notion conditionne une protection renforcée, et que sa mise en oeuvre nécessite une approche axée sur les droits de l’homme. La notion juridique de « traite des personnes » fait son entrée littérale dans le droit international des droits de l’homme par l’adoption du Protocole additionnel à la Convention des Nations Unies contre la criminalité transnationale organisée visant à prévenir, réprimer et punir la traite des personnes, et en particulier des femmes et des enfants (2000). La première définition conventionnelle de traite, qui a un caractère composite, englobant aussi plusieurs autres notions, pose, en même temps, les premières difficultés dans l’appréhension juridique de la notion. Une protection renforcée et une mise en oeuvre axée sur les droits de l’homme, faisant également l’objet de cette étude, permettent, en fait, de voir que le droit positif donne, pour l’essentiel, une définition de la traite aggravée, tandis que la notion de « traite » tout court continue à évoluer à la lumière des exigences des droits de l’homme. La multiplication des instruments internationaux et celle des mécanismes de contrôle dans la lutte contre la traite s’avèrent, pour le moment, incapables de lutter efficacement contre l’augmentation constante du nombre des victimes de traite, ce qui ne cesse de susciter des interrogations. En réalité, une lutte efficace contre la traite ne peut passer que par la reconnaissance des spécificités du crime de traite dans son ensemble ainsi que par une mise en œuvre effective des droits des victimes de traite conformément aux exigences des droits de l’homme, les approches actuelles privilégiant plutôt la punition des bourreaux à la protection de leurs victimes. / This study focuses on the analysis of the normative aspect of the prohibition of trafficking in international law and on the implementation of the principle of the prohibition. Research shows that the normative notion of conditional strengthened protection and its implementation require an approach based on human rights. The legal concept of "trafficking in persons"entered in the international human rights law literature with the adoption of the Protocol to Prevent, Suppress and Punish Trafficking in Persons, Especially Women and Children, supplementing the United Nations Convention against Transnational Organized Crime (2000). The first conventional definition of trafficking, which has a composite characterencompassing several other concepts, poses simultaneously the first difficulties in addressing the legal concept. Reinforced protection and an implementation based on human rights, which have also been evaluated in this study, allow one to see that the positive law, in principal, gives a definition of aggravated trafficking while the term "trafficking" in short continues to evolve in light of the requirements of human rights. The proliferation of international instruments and control mechanisms in the fight against trafficking, for the moment, prove to be unable to effectively fight against the ever increasing number of victims of trafficking, which continues to raise questions. An effective fight against trafficking can only be achievedthrough the recognition of the specific crime of trafficking as a whole as well as an effective implementation of human trafficking victims’ rights in accordance with the requirements of human rights, while the current approaches favor instead the punishment of perpetrators to protect their victims.

La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie neuromusculaire qui touche 1 enfant sur 3500, liée au chromosome X, caractérisée par l’absence de dystrophine, protéine située sous le sarcolemme qui confère stabilité à la membrane cellulaire en connectant l’actine du cytosquelette avec la matrice extracellulaire. Elle fait partie d’un complexe multi protéique, nommé « dystrophin associated protein complex (DAPC)», qui contient, entre autre, le -dystroglycane et l’oxyde nitrique synthase (NOS). Son absence cause la dérégulation de l’homéostasie calcique, la nécrose tissulaire, l’accumulation de tissu graisseux et fibreux, l’incapacité de mouvement et des déficits cardiaques et respiratoires qui aboutissent au décès des patients. Mon travail avait comme objectif l’amélioration de différents aspects du phénotype dystrophique. J’ai utilisé des molécules capables d’activer deux voies de signalisations (la voie du NO et l’inhibition des histones deacetylase (HDAC)), connues pour induire l’amélioration du phénotype dystrophique chez la souris mdx, modèle de la maladie. Plus particulièrement, j’ai testé chez la souris, deux mode d’administration du butyrate d’arginine (AB), la drogue de référence car déjà utilisée en clinique sur des jeunes patients pour une autre indication, par gavage et par injection intrapéritonéale. J’ai étudié aussi deux nouvelles molécules dérivées du AB, qui pourraient être administrées par voie orale et être efficace à faible dose : le 3-Hydroxybutyrate arginate (ABE) et le N-butyril arginine (ABA). AB, ABE et ABA ont été testés in vitro sur les myotubes de patients dystrophiques et in vivo sur des souris mdx. L’administration orale du AB a les mêmes effets positifs que l’injection intrapéritonéale chez les souris mdx. Ces résultats démontrent que l’administration par voie orale doit être prise en considération lors des futurs essais cliniques. Dans un deuxième temps, je me suis focalisée sur les défauts cardiaques. Un suivi par échocardiographie mensuelle a été réalisé sur des souris de 8 mois traitées avec du AB. En parallèle nous avons analysé les effets de l’administration par voie orale du AB sur les déformations de la colonne vertébrale. Enfin, les altérations des signaux de l’électromyogramme (réalisé avec une méthode non invasive développée en clinique et appliquée pour les animaux) ont été également analysées. L’ensemble des résultats obtenus montre que le AB est capable de préserver l’activité cardiaque, d’empêcher la déformation de la colonne vertébrale et de rétablir les paramètres d’excitabilité axonale mesurés chez les souris traitées.Différentes concentrations des ABE et ABA ont été testé in vivo et observé à des faibles doses les mêmes résultats bénéfiques sur de nombreux paramètres structuraux et fonctionnels, que ceux obtenu avec une dose importante de AB (800mg/kg/j). Les deux nouvelles drogues peuvent être administrées à une dose 10 fois inferieur que la dose de AB pour obtenir les mêmes effets. J’ai testé aussi in vitro, sur des cellules musculaires humaines, la capacité des deux produits à induire une augmentation des niveaux intracellulaires d’utrophine et des protéines associées (β-dystroglycan et la myosine embryonnaire). J’ai aussi démontré qu’une augmentation de l’expression de l’utrophine et des protéines associées pouvait être induite par les inhibiteurs d’HDAC (le butyrate, la trichostatine A, l’acide valproique et l’isobutyramide). Enfin, une étude portant sur l’homéostasie calcique a été réalisé car des altérations de cet équilibre sont en partie responsables de la nécrose/dégénérescence du tissue musculaire. En particulier, l’activité spontanée du Ca2+, enregistrée sur le myotubes humaine, été fortement réduite après un traitement agissant sur la voie d’activation du NO et/ou par des inhibiteurs des HDAC. L’ensemble des résultats obtenus apportent la preuve des effets bénéfiques du AB et de ses dérivés sur la DMD, a travers la voie du NO et en inhibant les HDAC. / Duchenne muscular dystrophy is a X-linked progressive neuromuscular disease affecting 1:3500 boys at birth. It is caused by the absence of dystrophin, a subsarcolemmal protein that confers membrane stability linking cytoskeletal actin to the extracellular matrix. It is part of a multi-protein complex called dystrophin associated protein complex (DAPC), which contains, among the other components, -dystroglycan and nitric oxide synthase (NOS).The consequences of the absence of dystrophin are: deregulation of calcium homeostasis, tissues necrosis, progressive accumulation of fat and fibrosis, inability of the movements and cardiac and respiratory failures that lead to patient’s death, around the age of 20-30 years.The objective of my PhD work is to ameliorate different aspects of dystrophic phenotype. In particular I have tested two different ways of administration of arginine butyrate (AB), the reference drug, through feeding-force and intraperitoneal injection. Meanwhile I have studied two new pharmacological molecules, AB derived, which could be administered orally to DMD patients. These compounds are: 3-Hydroxybutyrate arginate (refer as ABE) and N-butyryl arginine (refer as ABA). All of these molecules partially restore dystrophic phenotype activating two independent pathways (both the nitric oxide pathway and the inhibition of the histone deacetilase), which are known to be beneficent for mdx mice.AB, ABE and ABA have been tested in vitro on human DMD myotubes and in vivo on the mdx mice. The first goal of my project is the observation that the positive effects obtained after intraperitoneal injections of AB can be detected also after oral protocol, promoting the idea that the oral way has to be developed for future clinical trials. I have focused my attention on heart defaults; in particular, starting from the 8th month, a monthly study on heart activity based on echocardiography has been performed on mdx mice treated with AB. We addressed the potential profits of the oral administration of arginine butyrate on vertebral column deformation and electromyogram defaults, with a non-invasive automatized method developed in clinic and then applied to animals. The results collected from these experiments show that AB preserve heart activity, reverse vertebral column deformity and all the axonal excitability parameters that were modified in saline-treated mdx mice.In complement, I have tested different concentrations of ABE and ABA in vivo. The positive effects on many structural and functional dystrophic parameters, previously obtained with high dose of AB administered per os (800 mg/kg/d), has been observed with doses 10 times lower with both new compounds.In parallel, both products were tested in vitro on human muscular cells cultures to investigate their capacity to increase utrophin level. Moreover, the potential ability of histone deacetylase inhibitors (byturate, valproic acid, trichostatin A and isobutyramide) to increase the expression of utrophin and related proteins (-dystroglycan and embryonic myosin) has been studied. Finally, the alteration of calcium homeostasis, largely implicated in the cascades resulting in muscle necrosis/degeneration, was investigated. The spontaneous Ca2+ activity recorded in patient myotubes, i.e. without sarcolemmal integrity was strongly reduced after treatment acting on the NO-pathway activation and/or with HDAC inhibitors. All together, these data constitute a proof of principle of the beneficial effects of arginine butyrate and its derivates on muscular dystrophy, by enhancing NO pathway and inhibiting HDAC.

Lorsque des vaisseaux autologues ne sont pas disponibles pour faire un pontage, des greffons synthétiques sont utilisés mais avec des taux d’échec élevés. En effet, malgré leurs bonnes propriétés mécaniques, la surface synthétique de ces greffons entraîne de la thrombose et de l’hyperplasie intimale ayant pour conséquence une mauvaise perméabilité du substitut à long terme pour de nombreuses applications. Par ingénierie tissulaire, des greffons vasculaires entièrement biologiques et humains ont déjà été produits par roulage de feuillets de matrice extracellulaire synthétisée par des fibroblastes dermiques humains in vitro. Grâce à une nouvelle méthode d’assemblage basée sur une approche textile, des greffons ont été produits trois fois plus rapidement. Pour ce faire, le feuillet a été découpé en fils afin de permettre la construction d’un substitut vasculaire par tissage. Cette thèse comporte trois articles. Le premier visait à montrer la composition riche de la matrice, décrire l’organisation de son réseau complexe de collagènes et démontrer que la dévitalisation par séchage de la matrice n’a pas affecté significativement cette organisation. Le deuxième avait pour but de décrire les propriétés mécaniques des fils en fonction du torsadage et/ou de l’âge de la matrice ainsi que l’effet sur la force de différents traitements nécessaires au processus de fabrication. Les différentes applications de l’approche textile dans la construction de structures complexes ainsi que les propriétés mécaniques des substituts tissés ont également été évaluées. Le troisième article a montré la faible réponse inflammatoire ainsi que le potentiel d’intégration et de remodelage de la matrice in vivo. Par ailleurs, la décellularisation n’a pas montré de résultats supérieurs à la dévitalisation, permettant ainsi de s’affranchir d’une étape de fabrication supplémentaire et potentiellement délétère à l’organisation biologique de cette matrice. En conclusion, cette thèse constitue la première démonstration de la fabrication de textiles humains mécaniquement très forts mais sans utilisation de matériel exogène. La dévitalisation couplée à l’approche textile ont permis de créer un modèle allogénique plus simple, plus rapide et moins coûteux mais avec un potentiel d’intégration in vivo intact. Ce modèle sera très prochainement étudié par implantation à long terme dans la circulation sanguine. / When autologous blood vessels are not available for bypass surgery, synthetic grafts are used but display high failure rates. Indeed, despite their good mechanical properties, their synthetic surface lead to thrombosis and intimal hyperplasia, which cause poor long-term patency in many applications. Using tissue engineering, completely biological and human vascular grafts have been produced by rolling sheets of extracellular matrix synthesized by dermal human fibroblasts in vitro. Using a new assembly technique based on a textile approach, grafts were produced three-time faster. To do so, sheets were cut into yarns to construct vascular substitute by weaving. This manuscript includes three articles. The first one aimed at showing the rich composition of the matrix, describing the organization of its complex network of collagens and demonstrating that the devitalization by drying the matrix did not significantly affect this organization. The second one described the mechanical properties of the yarns depending on the twisting, matrix age or different treatments useful for the manufacturing process. It also demonstrated some of the assembly techniques possible with this human yarn, as well as its possible use as a suture or to build a vascular graft. The third article showed the survival of the yarns subcutaneously implanted for 6 month in nude rats. The implants created little inflammatory response, were mildly remodeled and kept a significant mechanical strength. Decellularization did not show results improvement compared to the simple devitalization, demonstrating that the remaining cellular fragments were not a meaningful activator of the innate immune system. To conclude, this thesis is the first demonstration of the production of human textiles, without using any exogenous material and that are mechanically very strong. Both the devitalization and the textile approach have allowed to create a simpler allogeneic model, faster and cheaper but with an intact potential of integration in vivo, that will be studied very soon with a long-term implantation of the textile in the bloodstream.

Les rétrovirus endogènes (ERV) sont constitutifs du génome des eucaryotes et représentent environ 400000 loci dans le génome humain divisés en différentes familles. Ces HERV (Human ERV) sont pour la majorité silencieux en contexte physiologique excepté dans le placenta mais présentent une activité transcriptionnelle en contexte pathologique comme par exemple dans les cancers. Il est difficile de comprendre de façon systématique les mécanismes de régulation/dérégulation des HERV et leur implication en contexte physiopathologique car il n’existe à ce jour aucun critère permettant de distinguer qu’elles sont les longues terminaisons répétées (LTR) transcriptionnellement actives dans l’ensemble de ces éléments de régulation. Nous avons développé deux générations de puces à ADN haute densité afin d’appréhender quelles étaient les LTR réactivées dans les cancers et de comprendre les mécanismes sous-jacents à la transcription des HERV. Avec la première version de la puce HERV, nous avons notamment identifié six loci de la famille HERV-W différentiellement exprimés dans le cancer testiculaire dont le locus ERVWE1 qui code pour la syncytine-1 impliquée dans la morphogénèse placentaire. L’analyse de l’ADN des tumeurs et des tissus sains adjacents démontre que l’hypométhylation des régions U3 promotrices est un pré-requis à l’activation des HERV. La deuxième version de la puce HERV a été utilisée pour une recherche de biomarqueurs pronostiques dans le cancer du poumon non à petites cellules. Ceci a permis de mettre en évidence des réactivations de HERV dans certains échantillons cancéreux et illustre la difficulté d’une telle approche au regard des disparités inter-individus / Endogenous Retroviruses (ERVs) are inherited part of the Eukaryotic genomes, and represent about 400,000 loci in the Human genome divided in distinct families. The majority of HERVs (Human ERV) are mainly silent in most physiological contexts excepted in placenta, whereas a significant expression is observed in pathological contexts such as cancers. It is difficult to understand HERV (de)regulation mechanisms and their implication in physio-pathological contexts, as there is no criteria defining transcriptional active promoters HERV long terminal repeats (LTRs) among all these regulatory élements. We developed two versions of highdensity DNA microarray to specifically detect LTR reactivated in cancers and try to understand transcription mechanism of HERV. With the first version of HERV-microarray, we identified six HERV-W loci over-expressed in testicular cancer, including the domesticated ERVWE1 locus which produces an envelope protein dubbed Syncytin-1 associated with placenta development. The analysis of DNA from tumoral versus normal tissue reveals that hypomethylation of U3 promoters in tumors is a prerequisite of HERV activation. The second version of HERV-microarray was used to identify prognosis biomarkers in non small cell lung cancer. This study identified HERV reactivation in some samples and highlighted difficulties of such approach due to inter-individuals disparities

Il existe actuellement différents modèles d’adaptation dyadique à la maladie cancéreuse. Cette adaptation est associée à de nombreux facteurs et est le résultat d’un processus complexe. La communication apparait comme l’un des principaux facteurs de l’adaptation dyadique. La littérature rapporte qu’un certain nombre d’interventions ont été développées et testées, mais il n’existe actuellement pas de consensus quant à leur contenu optimal.Dans ce contexte, ce travail de thèse a porté sur l’optimisation de la communication et du coping dyadique par le développement d’une intervention psycho-oncologique dyadique. La première partie de ce travail établit, d’une part, un état des lieux de la littérature portant sur l’adaptation de la famille et des proches et, d’autre part, un état des lieux des interventions destinées aux proches, à la dyade et à la famille. La deuxième partie de ce travail est axée sur le développement d’une intervention dyadique brève centrée sur la communication à propos de la maladie. Cette intervention s’appuie sur un manuel d’intervention. Cette intervention a été évaluée par le biais d’une étude contrôlée et randomisée menée auprès de patients en cours de traitement et de leurs proches aidants.Cette intervention avait pour objectif de renforcer l’expression mutuelle des stress liés à la maladie et de renforcer la formulation de demandes d’aide réciproques pour faire face à ces stress. Les résultats de cette étude ont montré des effets positifs significatifs pour les patients et leurs proches sur leur capacité perçue à communiquer à propos de la maladie et sur leur adaptation dyadique. Ces résultats impliquent qu’une intervention dyadique brève peut déjà être efficace pour les patients et leurs proches. Ils impliquent également que renforcer la manière dont les patients et leurs proches communiquent est aussi important que de les accompagner dans la résolution de problèmes concrets. Les tailles d’effets de l’intervention étaient, néanmoins, plus grandes pour les patients. Le contenu de l’intervention et les critères de recrutement pourraient ainsi être modifiés afin d’augmenter l’effet sur la communication des proches. L’amélioration de la prise en charge dyadique nécessite, par ailleurs, la conception d’autres études interventionnelles multidimensionnelles qui évaluent, notamment, le transfert de compétences dans la vie quotidienne. / Patients and their close ones have to face many cancer-related stressors. One of these close ones frequently becomes a caregiver and gives specific support to the patient. The dyadic adaptation to cancer is associated with many factors and is the result of a complex process. Communication appears to be one of the main factors of this dyadic adaptation. The literature reports number of dyadic interventions, but there is currently no consensus on their optimal content.In this context, this thesis work focused on optimizing communication and dyadic coping through the development of a dyadic psycho-oncological intervention. The first part of this work establishes, on the one hand, an inventory of the literature on the adaptation of the family and close ones and, on the other hand, an inventory of the interventions intended for close ones, patient-caregiver dyad and patient’s family. The second part of this work focuses on the development of a brief dyadic intervention designed to improve supportive dyadic communication. This intervention was tested through a randomized controlled trial. The intervention was effective on patients and their caregivers, especially on their perceived dyadic communication self-efficacy and dyadic coping. These intervention effects were larger for patients than caregivers. / Doctorat en Sciences psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La résistance aux antibiotiques représente un problème de santé publique majeur. La pression de sélection liée à la surutilisation des antibiotiques en médecines humaine et vétérinaire est responsable de cette augmentation, mais l’environnement joue également son rôle dans la diffusion de ces résistances.En Guadeloupe, très peu d’études ont été réalisées sur l’état de la résistance aux antibiotiques, mais l’utilisation vétérinaire et humaine des antibiotiques est intensive. Les amendements issus de déchets humains et animaux sont également largement utilisés en production végétale.Cependant, les analyses moléculaires ont pu mettre évidence la persistance des gènes de résistance aux antibiotiques et des gènes de mobilité dans les composts et les sols amendés. L’abondance et la persistance des gènes de résistance de mobilité aux antibiotiques dans les cultures maraichères (concombres et patates douces) sont liées à leur concentration dans les amendements. Un épandage réalisé jusqu’à trois fois consécutivement ne modifie pas la structure génétique des communautés bactériennes dans les sols quel que soit l’amendement utilisé. Les phylums bactériens majoritairement retrouvés dans les composts et les sols sont les Proteobacteria, les Firmicutes et les Bacteroidetes qui sont susceptibles de porter les gènes de résistance aux antibiotiques. L’apport d’amendements organiques dans les sols ne semble pas constituer un risque majeur d’acquisition de résistances par l’homme via les légumes consommés. En revanche, dans les élevages de grande taille où les animaux confinés sont pourvoyeurs de BRAs et de GRAs, les éleveurs pourraient être exposés via les aérosols en cas d’exposition prolongée. En Guadeloupe, la valorisation des déchets organiques, quelle que soit leur origine, pour leur utilisation en production végétale ne semble pas favoriser la diffusion d’E. coli résistants de l’environnement à l’homme. Cependant, la qualité du compostage, les caractéristiques physico-chimiques des sols et les conditions climatiques sont à prendre en compte pour la planification des apports d’amendements afin de réduire le risque d’exposition, de diffusion et de persistance de isolats d’E. coli résistants.Quinze souches d’E. coli productrices de Bêtalactamase à spectre étendu (BLSE) ont été isolées des fèces des chevaux durant leur traitement antibiotique, trois pour le premier cheval et 12 pour le second. Les profils de résistance aux antibiotiques étaient congruents avec l'analyse des plasmides, les gènes de résistance détectés au moyen de WGS, et avec l'analyse phylogénétique basée sur le génome du noyau. On peut distinguer trois clones et quatre singletons indiquant qu'une grande diversité génétique existe parmi les souches d’E. coli producteurs de BLSE.Cette étude a permis de mettre en évidence la persistance des E. coli productrices de BLSE (E. coli BLSE) dans le microbiote des chevaux traités par des antibiotiques. Cette étude a pu démontrer qu’il y a résurgence d’E. coli BLSE dès les premiers jours de traitement avec une persistance de ces souches plus d’un mois après le traitement. En effet, deux mois après la fin du traitement, les E. coli BLSE n’étaient plus détectables. Cette surprenante diversité clonales et l’apparition d’E. coli BLSE avant tout traitement antibiotique laisse supposer que le portage d’E. coli BLSE est fréquent chez les chevaux de cet élevage et probablement à plus grande échelle. / The pressure of selection related to the overuse of antibiotics in human and veterinary medicines is responsible for this increase, but the environment also plays a role in the diffusion of these resistances.In Guadeloupe, very few things are known on the state of resistance to antibiotics, but both veterinary and human uses are intense and amendments resulting from human and animal wastes are widely used.In Guadeloupe, the use of waste from animal, plant and human activities in crop production does not appear to favor E. coli resistant strains spreading from the environment to humans. However, composting quality, soil physicochemical characteristics and climatic conditions should be taken into account when planning amendments to reduce the exposure risk, spread and persistence of E. coli resistant strains.Fifteen strains of E. coli were isolated from horses feces were isolated during their antibiotic treatment, three in the first horse and 12 in the second. Profiles of antibiotic resistance were congruent with the plasmid analysis, genotypes for resistance genes detected using WGS, and with the phylogenetic analysis based on the core genome. Three clones and four singletons could be distinguished indicating that a high genetic diversity exists among E. coli producing ESBL. This study evidenced the persistence of E. coli producing ESBL in the microbiota of horses treated with antibiotics. This study was able to demonstrate the resurgence of resistant phenotypes even before the first day of treatment with persistence of these strains more than one month after treatment. The absence of detection of E. coli producing ESBL was evedenced a few months after treatment. Thus, the diversity of antibiotic-resistant pathogenic microorganisms has probably higher than that described in previous studies.

Le coronavirus humain 229E (HCoV-229E) est responsable de rhumes mais peut entraîner de graves complications respiratoires chez les personnes âgées ou atteintes d’une maladie Chronique. Les coronavirus sont des virus enveloppés avec un génome à ARN positif simple brin. Trois protéines virales sont ancrées dans l'enveloppe virale : la protéine spike (S), la protéine de membrane (M) et la protéine d’enveloppe (E). Les protéines M et E sont impliquées dans l'assemblage viral et la sécrétion. La protéine S s'assemble en trimères à la surface des virions et joue un rôle-clé dans l’entrée du virus dans sa cellule-cible. Elle est constituée de deux domaines, le domaine S1 responsable de la liaison du virus à son récepteur et le domaine S2 responsable de la fusion de l’enveloppe virale avec une membrane cellulaire. La fusion est activée par des protéases cellulaires par clivage de la protéine S. Dans un premier temps nous avons caractérisé ce mécanisme. Pour cela, nous avons d'abord cloné la protéine S d’un isolat circulant de HCoV-229E. Nous avons analysé le clivage protéolytique de la protéine S par des sérine-protéases de type trypsine conduisant au processus de fusion à l’aide de particules pseudotypées rétrovirales. Les Résidus arginine, sites potentiels de reconnaissance par les protéases et présents au niveau de la jonction S1/S2 ou de la région S2’ ont été mutés individuellement (R565N, R679N, R683N ou R687N) afin d’étudier leur rôle lors de l'activation de la fusion. Contrairement à d'autres coronavirus, l'activation permettant la fusion de HCoV-229E semble être un processus en une seule étape. En effet, seule la mutation R683N inhibe l’infection médiée par des sérine-protéases et le clivage à l'interface S1/S2 ne semble pas être un pré-requis. Les protéines S de coronavirus sont fortement N-glycosylées et constituent la principale cible des anticorps neutralisants. Nous avons analysé le rôle de la N-glycosylation du domaine S1 dans les mécanismes d'entrée et dans la neutralisation par des anticorps. L'analyse de la séquence de la protéine clonée montre la présence de 33 sites potentiels de N-glycosylation, dont 18 dans le domaine S1 qui ont été numérotés de N1 à N18. Ces 18 sites de N-glycosylation ont été abolis individuellement par mutagenèse dirigée. L’effet des mutations sur l'infectiosité virale a été évalué en utilisant des particules pseudotypées rétrovirales. L'infectiosité des mutants N6, N7 ou N9 est diminuée tandis que deux mutants N12 et N15 montrent une augmentation de l'infectiosité. Nous n'avons détecté aucune différence d'interaction de ces mutants avec une forme soluble du récepteur, l'aminopeptidase N (APN). Des expériences d’activation de la fusion virale à la surface cellulaire par la trypsine suggèrent que les glycanes présents aux positions 6, 7 et 9 sont impliquées dans la fusion virale, cependant nous n’avons détecté aucune différence de clivage de ces mutants par la trypsine. Pour le mutant N17 uniquement, la diminution partielle de l'infectiosité pourrait s'expliquer par une diminution de l'incorporation de la protéine S dans les pseudoparticules, due au mauvais repliement de la protéine, comme le montre le profil du mutant en western blot en conditions réductrices ou non.Nous avons ensuite évalué si les N-glycanes pouvaient moduler la reconnaissance de la protéine S par des anticorps neutralisants. Des pseudoparticules contenant les différents mutants ont été produites et utilisées pour infecter des cellules en présence d'anticorps neutralisants. Nos données montrent que les mutants N4, N10, N11, N12, N15, N16, N17, N18 réduisent la sensibilité des pseudoparticules à la neutralisation des anticorps. Dans ensemble, nos résultats suggèrent que les N-glycanes de la protéine S jouent un rôle important dans l'entrée virale et modulent la reconnaissance de la protéine par des anticorps neutralisants. / The human coronavirus 229E (HCoV-229E) is a causative agent of common colds and can lead to severe respiratory complications in elderly persons and those with underlying disease. Coronavirus are enveloped viruses with a single stranded, positive-sense RNA genome. Three viral proteins are anchored in the viral enveloppe : the spike (S) protein, the membrane (M) protein and the enveloppe (E) protein. The M and E proteins are involved in viral assembly and secretion. The spike proteins assemble into trimers at the surface of the virions and play a key role in the early steps of viral infection. The spike protein comprised two domains, the S1 domain responsible for receptor binding and the S2 domain responsible for fusion of the viral enveloppe with the host cell membrane. Coronavirus fusion is activated by the proteolytic processing of the spike protein. First, we charaterized the proteolytic processing of the HCoV-229E spike protein by trypsin-like serine-proteases. To do so, we first cloned the spike protein of a circulating isolate of HCoV-229E. To investigate the role of the S1/S2 junction and the specific role of the 3 arginine residues located in the S2’ region in the proteolytic activation of HCoV-229E spike protein, the arginine residues present at these positions were mutated individually (R565N, R679N, R683N or R687N). Our results show that unlike other coronaviruses, HCoV-229E fusion activation appears to be a one step process. Indeed, the cleavage of the S1/S2 interface does not seem to be a pre-requisite, and the fusion activation strongly relies on the S2’ region, with R683 acting as the cleavage site.The spike protein is highly N-glycosylated and is the main target of neutralizing antibodies. We analysed the role of S1 domain N-glycosylation in the entry functions of the S protein and in neutralization by antibodies. Analysis of the sequence of the cloned protein shows the presence of 33 potential N-glycosylation sites, 18 being located in the S1 domain (numbered from N1 to N18). We mutated the 18 N-glycosylation sites of S1 individually by site-directed mutagenesis and studied the effect of the mutations using retroviral pseudotyped particles. Infectivity of the spike proteins with mutation either at the N6, N7 or N9 glycosylation site was strongly impaired. We did not detect any difference of interaction of these mutants with the soluble form of the receptor, the aminopeptidase N (APN). Results obtained by inducing the fusion of pseudoparticles at the cell surface with trypsin suggest that N-glycans located at the position N6, N7 and N9 are involved in viral fusion. However, the proteolytic processing of the protein required for fusion activation does not seem to be affected. Two mutants N12 and N15 show an increase of infectivity. Mutation of the N-glycosylation site N17 induces a partial decrease in infectivity. Indeed a decrease of spike protein incorporation into pseudoparticles was observed likely due to misfolding of the protein as shown by the profile of the mutant in western blot under reducing and non-reducing conditions. We next assessed if N-glycans can modulate the recognition of the spike protein by neutralizing antibodies. Pseudoparticles harbouring the different mutants were produced and used to infect cells in presence or absence of neutralizing antibodies. Our data demonstrate that mutants N4, N10, N11, N12, N15, N16, N17, N18 reduce the sensitivity of pseudoparticules to antibody neutralization. Taken together our results suggest that N-glycans of the S protein play an important role in viral entry and modulate the recognition of the protein by neutralizing antibodies.