Si la médicalisation de la grossesse et de l'accouchement a montré un bénéfice chez les femmes à haut risque obstétrical, en revanche pour les femmes à bas risque, un excès d'interventions pourrait être non seulement iatrogène mais également source d'insatisfaction. Une des hypothèses pour expliquer un possible excès de médicalisation chez les femmes à bas risque est d'ordre organisationnel. Les caractéristiques des maternités pourraient avoir une influence sur la fréquence des interventions médicales, indicateurs, dans ce contexte, d'un excès de médicalisation. Les interventions médicales étudiées ont été la césarienne, le déclenchement de convenance, l'admission en néonatologie et la péridurale. Chez les femmes à bas risque, les taux de césarienne en cours de travail et de transfert néonatal étaient plus élevés dans les maternités de niveau 2 et 3. Il existait une association entre la taille et le statut de la maternité et la réalisation d'un déclenchement de convenance. Enfin, la taille de la maternité et le mode de garde de l'anesthésiste étaient associés " choix " des femmes d'accoucher sans péridurale. La structure de soin ne devrait pas, idéalement, avoir d'influence sur la fréquence des interventions médicales chez les femmes à bas risque, et les professionnels de la Périnatalité devraient adapter leurs pratiques au niveau de risque de leurs patients. La diffusion de nos résultats pourrait participer à une réflexion quant aux effets potentiellement délétères de la médicalisation chez les femmes à bas risque.

La recherche de nouvelles cibles est indispensable pour le traitement des maladies inflammatoires en constante progression depuis quelques décennies dans les pays industrialisés. Les calpaïnes pourraient être de telles cibles. Ce sont des protéases à cystéine dont l'activité est augmentée par le calcium et limitée par la calpastatine qui est un inhibiteur endogène spécifique. Elles sont présentes dans les cellules T dont l'activation conduit au développement des pathologies immunes et inflammatoires. Dans cette étude, nous avons montré que les calpaïnes intracellulaires modulent l'activité des cellules T, qu'elles peuvent être externalisées et que les calpaïnes intra- et extra- cellulaires ont des effets opposés. En effet, les calpaïnes intracellulaires augmentent la mobilité des cellules T et par leur action protéasique sur la chaine c du récepteur de l'IL-2 orientent la différenciation des cellules T en Th17 qui sont pro-inflammatoires. Par contre, une fois externalisées via les transporteurs ABC A1 (ATP Binding Cassette A1) les calpaïnes clivent la protéine gp130, une sous-unité du récepteur de l'IL-6, et ainsi limitent la différenciation des cellules T en Th17 induite par l'IL-6. Une molécule ou drogue capable de limiter l'action des calpaïnes intracellulaires tout en favorisation leur externalisation serait une bonne cible thérapeutique dans le développement des maladies inflammatoires

Quantitative soil ingestion studies employing a mass balance tracer approach have been used to determine soil ingestion rate for use in human health risk assessments (HHRAs). Past studies have focused on soil ingestion in populations living in urban/suburban environments and the results have been highly variable. Moreover, there is a paucity of reliable quantitative soil ingestion data to support human health risk assessments of other lifestyles that may be predisposed to ingesting soil, such as indigenous populations following traditional lifestyles. Thus, the primary objective of the research was to determine if populations following lifestyles typical of traditional land use practices in rural or wilderness areas ingest more soil than populations living in urban or suburban environments. Further, the research investigated the use of alternative mass balance tracers, specifically isotopes of the 238U and 232Th decay series, to reduce soil ingestion estimate variability. Mass balance tracer methods were developed and validated in a pilot canine study, and methods using isotope tracers were adapted to permit quantification of sediment ingestion in the benthic fish Moxostoma macrolepidotum (Shorthead Redhorse Sucker). A pilot human soil ingestion study of 7 subjects from an Aboriginal community in British Columbia was conducted over a 3-week period. The mean soil ingestion rate calculated using the daily means of the 4 elemental tracers with the lowest food-to-soil ratios (i.e., Al, Ce, La, Si) was observed to be approximately 74 mg d-1 (standard deviation 91 mg d-1), The median soil ingestion rate was 60 mg d-1, and the 90th percentile was 196 mg d-1. These soil ingestion rate estimates are higher than those currently recommended for HHRAs of adults, and higher than those obtained in most previous studies of adults. However, the estimates are much lower than the earlier qualitative assessments for subsistence lifestyles (i.e., 330-400 mg d-1). The study results also demonstrated that isotopes of the 238U and 232Th decay series radionuclide are not reliable mass balance tracers for estimating soil ingestion in humans; however, they may be useful for quantifying soil and sediment ingestion in wildlife.

L'évaluation externe de la qualité (EEQ) est un outil indispensable qui permet au laboratoire d'analyse de biologie clinique de surveiller la qualité de ses analyses. Une analyse rétrospective sur 391 893 résultats appartenant à sept analytes fréquemment dosés (glucose, calcium, triglycérides, créatine kinase, hémoglobine, HbA1c et protéines urinaires) a été réalisée sur une période de douze ans, de 1996 à 2007. Pour trois analytes, les résultats accumulés par trois Centres européens suisse, français et belge organisant des EEQ ont été comparés. Une approche statistique simple non paramétrique a été utilisée afin de calculer les performances (CV % et pourcentages de résultats conformes interlaboratoires) en incluant tous les résultats des EEQ, y compris les valeurs aberrantes. Le travail a permis de calculer les performances des appareils en fonction des analytes, de comparer les performances entre les Centres et entre deux types d'utilisateurs - les laboratoires professionnels et les cabinets médicaux - et, enfin, de calculer l'évolution des performances dans le temps. Il en ressort que les performances entre les Centres sont comparables et les appareils des laboratoires professionnels obtiennent de meilleures performances par rapport aux petits analyseurs utilisés dans les cabinets médicaux.Concernant les POCT, les performances ne dépendent pas du type d'utilisateur mais du type de POCT : certains obtiennent des performances comparables aux appareils de laboratoire, d'autres inférieures. Globalement, une amélioration des performances est mesurée pour les deux types d'utilisateurs, pour la plupart des appareils et pour tous les analytes.

L'objectif de cette thèse était de faire le point sur la place de l'analyse de la moelle osseuse (MO) en tant que matrice alternative au sang en toxicologie médicolégale. Une méthode analytique a été développée et validée pour la quantification du citalopram, du diazepam et ses métabolites (nordazepam, temazepam, oxazepam) dans la MO et 10 autres matrices d'intérêt médicolégal. Cette procédure a été appliquée avec succès dans des cas réels pour l'analyse de matrices dégradées et a permis l'établissement d'une cinétique tissulaire chez l'animal au cours d'une étude pharmacocinétique. Cette cinétique animale a été intégrée dans une modélisation PBPK afin de prédire chez l'homme la distribution tissulaire du citalopram, du diazepam et son métabolite principal, le nordazepam, après administration orale thérapeutique. Ces simulations donnent des clefs intéressantes pour l'interprétation quantitative des concentrations tissulaires en toxicologie médicolégale. Une étude a été conduite pour déterminer l'influence du site de prélèvement sur la détermination des concentrations médullaires de caféine et sur la corrélation de ces concentrations avec les dosages sanguins. Elle montre que le site de prélèvement de MO est un paramètre important à prendre en considération dans l'interprétation quantitative des analyses de MO. L'ensemble de ce travail confirme l'intérêt de la MO en toxicologie médicolégale. Des études expérimentales ont permis d'approfondir les connaissances de cette matrice autour des problématiques du prélèvement, de l'analyse et de la distribution ante mortem afin de contribuer à l'interprétation qualitative et quantitative des analyses réalisées sur la MO

Comme l'indiquent les divergences observées dans la littérature, la question de l'existence d'une modification du contrôle proprioceptif du mouvement au cours du vieillissement physiologique de l'adulte fait encore débat. Pour mieux comprendre ces divergences, 3 études ont été menées afin de tester les effets de contraintes d'origines musculaire, attentionnelle et temporelle sur le contrôle proprioceptif du mouvement. La tâche commune à ces 3 études était une tâche d'estimation active directe controlatérale de la cheville. Les effets de contraintes musculaire, cognitive et temporelle sur les performances de contrôle proprioceptif ont été respectivement testés dans les conditions de fatigue et non fatigue, de simple et double tâche, et de vitesses libre et rapide. Pour évaluer la performance de contrôle proprioceptif, les erreurs totales, variables et constantes ainsi que des variables temporelles et cinématiques ont été analysées. Chez les participants jeunes, les résultats de la première étude montrent que la fatigue musculaire altère la performance d'estimation de position lorsque la cheville de référence est maintenue activement en position mais pas lorsqu'elle est maintenue passivement. Afin d'éviter de confondre un effet de la fatigue musculaire éventuellement induite par la répétition de la tâche d'estimation de position, les deuxième et troisième études ont été réalisées avec la référence maintenue passivement en position. Les résultats de ces deux études montrent qu'en l'absence de contrainte cognitive et temporelle la position finale dans la tâche proprioceptive est comparable entre les adultes jeunes et âgés. Cependant, la stratégie utilisée pour atteindre cette position est différente selon l'âge. L'adjonction d'une contrainte cognitive ou temporelle produit une dégradation de la performance de contrôle proprioceptif des adultes âgés par rapport aux adultes jeunes. Dans l'ensemble, ces résultats montrent que les adultes âgés ont une capacité de résistance aux contraintes inférieure à celle des adultes jeunes. Cette thèse met donc en évidence la modification de contrôle proprioceptif du mouvement qui s'opère au cours du vieillissement physiologique.

L'optimisation de la performance oblige l'athlète à répéter des séances d'entraînement à haute intensité de travail avec peu de récupération, ce qui génère une fatigue neuromusculaire qui peut être préjudiciable. Ainsi, dans le but de limiter ce phénomène et d'améliorer l'efficacité des séances d'entraînement, le choix d'une récupération adéquate s'impose.La récupération active est la méthode la plus connue et la plus efficace relatée dans la littérature. En effet, de nombreuses études démontrent son effet bénéfique sur la fatigue provoquée lors d'exercices globaux (types course ou pédalage). Cette modalité de récupération correspond à un exercice musculaire léger permettant une augmentation du flux sanguin périphérique et une élimination plus rapide des métabolites. A l'heure actuelle, peu d'études se sont intéressées à la récupération active appliquée de manière locale pour des exercices de renforcement de groupes musculaires spécifiques.L'objectif de ce travail était donc d'étudier la méthode la plus efficace, en termes de modalité et de moment d'application, pour récupérer la force maximale de l'athlète lors d'un exercice de renforcement musculaire. De plus, afin d'assurer une application de cette récupération active, spécifiquement sur les groupes musculaires souhaités, nous avons utilisé l'électromyostimulation (EMS).Nos différents résultats suggèrent qu'il n'est pas nécessaire d'appliquer une modalité particulière pour la récupération des exercices de renforcement musculaire réalisés à intensité maximale. En effet, la récupération active par EMS appliquée au cours d'une séance (entre les séries) ou après une séance ne montre pas de différence avec une récupération passive. De plus, l'application proximale ou distale de l'EMS n'a pas d'influence sur la cinétique de récupération. L'approche neuromusculaire de la fatigue, montre cependant, qu'il s'avère nécessaire d'analyser l'origine des perturbations engendrées par l'exercice, afin de choisir la modalité de récupération la mieux adaptée

Le mélanome acro-lentigineux (ALM) est le 4ème sous-type histologique de mélanome et représente moins de 10% des mélanomes. Beaucoup de controverses entourent ce sous-type rare, comme un plus mauvais pronostic. L'objectif de notre travail était de mieux caractériser l'ALM sur le plan épidémiologique, clinique, histologique, et évolutif et d'identifier d'éventuels facteurs pronostiques. Entre 1996 et 2004, 126 cas d'ALMs (6% des mélanomes) ont été répertoriés et suivis dans le service de dermatologie de l'Hôpital de l'Hôtel-Dieu, Lyon. Toutes les lames histologiques ont été récupérées et systématiquement relues. Les analyses statistiques ont été réalisées par comparaison de sous-groupes, calculs et comparaison des courbes de survie par la méthode de Kaplan-Meier et le test de Log-Rank, et recherche de facteurs pronostiques indépendants en utilisant le modèle de régression logistique de Cox. La survie médiane sans récidive et spécifique étaient respectivement de 10,1 et 13,5 ans. Le taux de survie à 5 ans était de 76%. Dans la première partie de notre travail, nous avons étudié toutes les caractéristiques épidémiologiques et cliniques de l'ALM, afin de mieux comprendre l'histoire clinique. Les hommes avaient un plus mauvais pronostic ainsi que les formes achromiques. La seconde partie est une étude détaillée des particularités anatomo-pathologiques des ces tumeurs, avec une évaluation de leur signification pronostique. L'analyse multivariée des facteurs pronostiques a permis de souligner l'impact de l'index mitotique et de la présence de microsatellites en histologie. Enfin, la troisième partie de notre travail avait pour but de préciser les critères dermoscopiques d'aide au diagnostic de l'ALM, dont le retard diagnostique est fréquent. A partir d'une des plus grandes séries de cas d'ALM, notre travail souligne le caractère distinct de ce sous-type de mélanome, dont le mauvais pronostic est vraisemblablement lié à un stade avancé au diagnostic, la dermoscopie constituant une aide précieuse pour un diagnostic plus précoce.

Dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), l'activation anormale de nombreuses voies de signalisation intracellulaires favorise la croissance et la survie des cellules tumorales. L'amélioration des connaissances biologiques de ces pathologies hétérogènes, dont le pronostic est réservé, devrait permettre le développement de thérapies ciblées. La kinase oncogénique mTOR est présente au sein de deux complexes, parmi lesquels mTORC1, activé constitutivement dans la majorité des blastes primaires de patients porteurs de LAM, qui contrôle la synthèse protéique, et mTORC2 activé constitutivement dans 50% des LAM. Les inhibiteurs allostériques de mTORC1 (la rapamycine et ses dérivés) n'inhibent pas la phosphorylation du répresseur traductionnel 4E-BP1, ne diminuent pas la traduction et induisent peu d'apoptose in vitro dans les LAM. Utilisés en monothérapie, leur effet est décevant. De plus ces inhibiteurs n'agissent pas sur le complexe mTORC2. J'ai étudié l'effet d'un inhibiteur catalytique de mTOR, l'AZD8055, actif sur les deux complexes. In vitro, l'AZD8055 inhibe efficacement la signalisation en aval de mTORC1 et de mTORC2, dont les sites de phosphorylation de 4E-BP1 résistants à la rapamycine, ainsi que la synthèse protéique. Il diminue la prolifération, bloque le cycle cellulaire en phase G0G1 et induit une apoptose caspase-dépendante dans les blastes primaires de LAM. Il diminue également la clonogénicité des progéniteurs leucémiques, sans affecter celle des cellules CD34+ normales. Dans un modèle murin de xéno-transplantation, l'AZD8055 inhibe la croissance tumorale et améliore la survie des souris traitées. Je me suis également intéressée à la régulation de l'activité de mTORC1 par les acides aminés. Dans les cellules de mammifères, l'activation de mTORC1 nécessite la présence de glutamine et de leucine qui agissent en coopération via deux transporteurs membranaires, SLC1A5 et SLC7A5/SLC3A2. J'ai montré que la privation en glutamine, obtenue par l'activité glutaminase de la drogue L-asparaginase ou par l'utilisation de milieux de culture spécifiques dépourvus sélectivement en acides aminés, inhibe l'activation de mTORC1 et induit de l'apoptose dans diverses lignées leucémiques et dans les blastes primaires de LAM. La L-asparaginase inhibe la synthèse protéique et ses effets fonctionnels sont liés à son activité glutaminase. J'ai pu également constater une augmentation de l'expression protéique de la glutamine synthase induite par la Lasparaginase, dont l'inhibition majore l'apoptose induite par la L-asparaginase dans certaines lignées leucémiques. J'ai également étudié l'effet de l'inhibition spécifique par un shARN inductible du transporteur SLC1A5, qui permet l'import de glutamine. L'inhibition de SLC1A5 bloque la réactivation de mTORC1 par l'association leucine/glutamine après privation et induit de l'apoptose dans la lignée leucémique MOLM14. Cette inhibition diminue la croissance tumorale dans un modèle de xénogreffe

We all have a body : our own body and just one body. Through it, we move, we interact with the world and other persons, we perceive, basically we live. It's a unique essential object. If it is true that we have only one physical body, we also have many representations of it in the brain. There is little agreement about the exact number of body representations in the brain, but not on the fact that we have more than one. The multi-componential models of body representation are based on the notion, supported by scientific evidence that different activities demand and rely on specifically adapted representations. In my thesis, I studied one particular body representation that is used and involved in action planning and execution, i.e. the Body Schema. I have been able to describe and measure the plasticity of the Body Schema and its level of specificity in healthy individuals. In particular, using a tool-use paradigm, I showed that the Body Schema is quickly and efficiently updated once a change in the body configuration occurs. With a series of kinematic studies, I contributed unveiling the ingredients that rule the plasticity of the BS and the sensory information that is used to this purpose. As a result of my thesis, I suggest that a clearer definition and operational description of the Body Schema, as an action-devoted repertoire of effectors representations, is possible, particularly thanks to its plastic features