Contexte: Il n'y a pas de consensus concernant la meilleure activité physique pour réduire le risque cardio-vasculaire (RCV) résultant de l'accumulation du tissu adipeux viscéral dans le syndrome métabolique (SMet). Objectif: analyser les effets de l'activité physique sur le tissu adipeux viscéral et sur le RCV chez des patients SMet. Méthodes: 100 adultes, 50-70 ans, ont été randomisés en trois groupes d'activité physique: mixte (endurance et résistance) résistance modérée + endurance modérée (re), Résistance intense + endurance modérée (Re), résistance modérée + Endurance intense (rE). Une cure de trois semaines (J0 à J20), en institution, a précédé un suivi à domicile d'une année (M12). Nous avons suivi le tissu adipeux viscéral et la composition corporelle par DXA, les paramètres du SMet, les performances en force et en endurance, et le RCV en utilisant le score de Framingham et l'épaisseur intima-média carotidienne. L'observance a été évaluée entre D20 et M12. Résultats: 78 participants (78%) ont terminé l'étude. À J20, la perte de graisse viscérale était la plus élevée pour Re (-18%, p<.0001) et plus élevée pour rE que re (-12% vs 7%, p<.0001). De même, à partir de M3, la graisse viscérale a plus pour Re et rE (p<.05) pour atteindre à M12 une perte de graisse viscérale de -21,5% (Re) et -21,1% (rE) > -13,0% (re) (p<.001). Le RCV, le SMet et les performances physiques ont été améliorées dans tous les groupes. Les principales améliorations ont été obtenues durant la cure et ont ensuite évolué en fonction de l'observance. Particulièrement entre M6 et M12, les non-observants dégradent leurs améliorations alors que les observants restent stables. La perte de tissu adipeux viscéral est corrélée aux améliorations des paramètres du SM. Conclusions: Les 3 modalités d'activité physique induisent une perte de graisse viscérale et améliorent le RCV et le SMet, mais une haute intensité en résistance entraîne une amélioration plus rapide. Une cure avec un encadrement quotidien est indispensable pour aider les patients à atteindre leurs objectifs. L'observance semble être le principal défi dans le succès du traitement du SM.

Dans le but de mieux comprendre le rôle et le fonctionnement des régions cérébrales impliquées dans le traitement et la modulation de la perception douloureuse, la première partie de cette thèse s'intéresse à l'évaluation en IRMf des modifications de la réponse cérébrale à la douleur grâce à deux modulations de la perception douloureuse. La première s'intéresse à l'effet d'un contexte émotionnel négatif sur la perception douloureuse afin de dissocier des aires cérébrales répondant à la douleur, les réponses liées à la composante émotionnelle. La deuxième s'intéresse à l'effet d'une manipulation de l'appréciation de la durée d'une stimulation douloureuse sur la perception de la douleur. L'utilisation d'une illusion permet, pour une intensité de stimulation thermique donnée, de modifier la perception douloureuse et d'évaluer les zones cérébrales impliquées dans ce type de modulation. Nous avons modulé la douleur perçue et pu observer que l'émotion met en jeu la partie prégénuale du cortex cingulaire antérieur, tandis que l'illusion d'une durée raccourcie met en jeu un réseau occipito-pariétal attentionnel. La seconde partie de cette thèse s'intéresse à la caractérisation du décours temporel de la réponse hémodynamique dans deux régions importantes pour le traitement de l'information douloureuse qui sont l'insula et le cortex cingulaire. La douleur est caractérisée par une latence de la réponse plus courte, par rapport à une stimulation non-douloureuse, dans l'insula antérieure et le cortex cingulaire moyen, tandis qu'il est possible de différencier une stimulation douloureuse d'une stimulation non-douloureuse grâce à l'amplitude de la réponse dans l'insula postérieure.

Ce travail avait pour but de déterminer, chez le rat vigil, le rôle de l'innervation sympathique dans le contrôle de l'hémodynamique cérébrale 1/ au cours d'une période d'activité normale d'environ 4 heures, et 2/ lors d'une augmentation aiguë de la pression artérielle (PA) induite par un stress émotionnel (jet d'air). Les débits sanguins dans les artères carotides internes (DSCa) ont été mesurés grâce à des sondes Doppler chroniquement implantées, chez des rats intacts ou ayant subi l'exérèse unilatérale du ganglion cervical supérieur. Le stress induit une élévation brusque et importante de la PA qui s'accompagne d'une hyperémie et d'une vasodilatation beaucoup plus marquées du côté dénervé que du côté innervé. Dans les conditions de base, l'analyse spectrale révèle une augmentation de la variabilité du DSCa du côté dénervé. La cohérence entre les deux DSCa, qui fournit un index de corrélation linéaire dans le domaine fréquentiel, a été calculée avant (cohérence ordinaire) et après élimination mathématique de l'influence de la PA (cohérence partielle). Les cohérences ordinaire et partielle sont diminuées par la sympathectomie unilatérale dans une bande de fréquences comprises entre 0,01 et 0,1 Hz. Ceci suggère un rôle modulateur important de l'innervation sympathique vis-à-vis de ces fluctuations lentes des DSCa. Ces résultats montrent que chez le rat vigil, l'innervation sympathique exerce un rôle protecteur de la circulation cérébrale face aux augmentations de PA au cours du stress émotionnel. Par ailleurs, cette innervation module des fluctuations spontanées lentes du débit sanguin cérébral qui ne sont pas directement reliées aux fluctuations de la PA.

Le cancer de l'ovaire est immunogène et constitue un bon modèle pour étudier l'immunité antitumorale. Nous avons effectué une étude comparative et systématique de la fréquence, du phénotype, de la fonction et de l'impact sur la survie des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et des lymphocytes T régulateurs (Treg) dans le sang, l'ascite et la tumeur. Nous avons observé que les pDC s'accumulent dans les ascites et sont présentes dans certaines tumeurs alors qu'elles sont profondément déplétées dans le sang des patientes. La présence de pDC associées aux tumeurs (TApDC) est un facteur pronostique indépendant associé à une survie sans progression (SSP) plus courte. De plus, les TApDC, mais pas les pDC d'ascite, sont altérées dans leur fonction innée principale de production d'IFN-α en réponse aux TLR ligands in vitro et induisent le développement de lymphocytes T CD4+ producteurs d'IL-10 responsables d'une tolérance immune favorisant la progression tumorale. Les Treg s'accumulent dans les ascites et les tumeurs de l'ovaire mais leur taux dans le sang est comparable aux donneurs sains. Leur accumulation dans les tumeurs et non dans les ascites est un facteur pronostique indépendant associé à une SSP plus longue. Les TATreg ont un phénotype activé et inhibent la production d'IL-10 par les lymphocytes T CD4+ conventionnels associés aux tumeurs. De façon intéressante, les patientes dont les tumeurs augmentent l'infiltration par les Treg Foxp3+ après chimiothérapie néoadjuvante ont une rechute retardée suggérant qu'en plus d'un effet antitumoral direct, la chimiothérapie induit une réponse immune

ZNF217, un nouveau membre de la famille krüppel-like, est un facteur de transcription qui interagit avec des co-répresseurs et des protéines modifiant les histones suggérant que ZNF217 ferait partie d'un complexe répresseur de la transcription. ZNF217 serait un oncogène mais ses fonctions sont encore mal connues à l'heure actuelle. Les objectifs de ce travail ont été d'étudier le rôle de ZNF217 dans l'échappement tumoral et sa valeur pronostique dans le cancer du sein. Ainsi, nous avons montré que de forts niveaux d'expression de ZNF217 sont associés à : (i) une augmentation de la prolifération cellulaire in vitro et de la croissance tumorale in vivo, (ii) la stimulation de l'invasion et de la migration cellulaire, (iii) l'induction de l'EMT via la voie du TGF-β. De plus, les cellules surexprimant ZNF217 sont résistantes au paclitaxel et cette résistance est associée à la dérégulation de l'expression des membres de la famille Bcl-2 et d'Aurora-A. Enfin, nous avons montré pour la première fois que des forts niveaux d'expression d'ARNm de ZNF217 représentent un nouveau marqueur de mauvais pronostic dans le cancer du sein et sont associés au développement de métastases. ZNF217 semble donc jouer un rôle important dans la cancérogénèse mammaire et des stratégies thérapeutiques ciblant directement ZNF217 ou ciblant ses médiateurs (Aurora-A ou TGF-β) pourraient être utilisées en clinique dans le traitement des tumeurs mammaires surexprimant ZNF217

The cortex can be viewed as a network of functional areas. A cortical area, composed ofneurons forming local connections, interacts with other areas via long distance connections.Each neuron receives multiple inputs and has to integrate the incoming signals. This integrativecapacity is the basis of the computational power of the brain. Our work concentrates onunderstanding the principles that govern the structure of the cortical network i.e. the allocationof neural resources as well as the anatomical segregation between processing steams. Usingretrograde tracer injections we extract two quantitative parameters: (i) the proportion ofSupragranular Labelled Neurons (SLN) identifies the feedforward (FF) or feedback (FB)operation between the source and target area; (ii) the Fraction of Labelled Neurons (FLN)identifies the magnitude of a connection pathway.We have made repeat injections in V1, V2, V4 to investigate the consistency of corticalpathways. This showed that (i) connection weights are consistent between animals; (ii) the listof areas projecting to each injection site is highly reproducible. We find that there are fixedFLN values for each pair of interconnected areas. The FLN values of all the afferent pathwaysto a given target span over a factor of 6 levels of log and although there is some overdispersiontheir variability is not larger than one single level of log meaning that there is a specificconnectivity profile for each area. Futermore the FLN follow a lognormal distribution. Inlognormals the mode is lower than the median and the mean i.e. the majority of pathways haveFLN weaker than the average FLN, meaning that strong projections are rare. If instead thedistribution of FLN was to follow a power law, then high FLN values would have been evenrarer. We found, a regularity in that the strongest input is invariably from within the injectedarea, second strongest are the inputs from areas sharing common borders with the target area.Sub-cortical inputs have a weak FLN, even when they are associated with an importantfunctional role such as the LGN → V1 pathway. We found that projection distance is inverselyrelated to the FLN value and an exponential distance rule operates that constrains short distanceprojections to high FLN and long distance projections to low FLN.We injected a total of 26 cortical areas homogenously distributed across the cortex. Thisrevealed 1232 projection pathways. Roughly 30% of pathways that we reveal have notpreviously been reported in the literature. Our ability to find new connections is due to theimproved tracing and brain segmentation techniques. We scan the whole brain at up to 80μmintervals to detect projection neurons, and this, as discussed in the text, is a major advantage toexisting studies. The weak long distance connections were shown to contract the characteristicpath-length of the graph (number of hops needed to go between any two areas).Our analysis of the graph showed that contrary to current belief the cortical inter-areal networkis dense (i.e. 58% of the connection that could exist do exist). At such a density, models basedon binary features such as small world cannot capture the specificity of the graph. Hence thecortex does not correspond small-world network, with sparse clustered graph possessingempowered by few critical projecitons that ensure short characteristic path-lengths. Furtheranalysis of pathway efficiency showed that the short distance connections of high magnitudeprovide large bandwidth for local connectivity and form a backbone of clustered functionallyrelated areas. This backbone is embedded in a sea of weak connections providing direct linksbetween cortical areas. We refer to this architecture as a tribal-network. We speculate that thesmall scale and high density that characterize the cortico-cortical network is facilitating theemergence of synchrony between cortical areas.

L'ostéoporose ménopausique par une accélération du remodelage osseux, conduit à une masse osseuse basse et à des altérations de la microarchitecture, augmentant ainsi le risque de fracture. Les bisphosphonates diminuent l'activité du remodelage osseux en inhibant la résorption osseuse qui conduit à un maintien de la densité minérale osseuse et à une diminution du risque fracturaire. Ce traitement étant la plupart du temps chronique, l'étude de ses effets sur les différents niveaux d'organisation de l'os, du cristal à sa macrostructure, est primordiale. A travers deux études portant sur l'ibandronate et l'alendronate, nous avons montré que leur utilisation préservait la minéralisation osseuse tissulaire. Cependant, une utilisation prolongée (6,4 ans) de l'alendronate, nous a permis de mettre en évidence un mécanisme d'action impliquant des modifications de la structure des cristaux avec un effet sur les propriétés mécaniques locales. Si l'efficacité anti fracturaire de l'alendronate est démontrée après dix ans de traitement, nos résultats suggèrent des altérations de la qualité osseuse à une échelle plus locale

CD20 est une cible thérapeutique validée pour l'immunothérapie des néoplasmes lymphoïdesdes cellules B, incluant la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC). Nous avons comparé les effets de rituximab et de GA101 (nouvel anticorps anti-CD20) contre les cellules LLC fraiches in vitro. Le marquage avec Annexine V a démontré une induction de l'apoptose après l'exposition au rituximab et GA101.Contrairement au rituximab, GA101 induisait une réduction du potentiel transmembranaire mitochondrial, uneffet qui peut être partiellement inhibé par la cyclosporine A et qui est partiellement caspase-dépendant. GA101induisait aussi la production des espèces d'oxygènes réactives. L'analyse du niveau d'expression des protéinespro- et anti-apoptotiques après exposition aux anticorps a démontré une forte hétérogénéité entre les échantillons.Bax subissait une activation de conformation et une translocation mitochondriale suite à l'exposition aux anticorps d'une manière caspase-indépendante. GA101, mais pas rituximab, induisait le clivage des caspase-8, -9et -3. En transfectant les cellules LLC avec un siRNA ciblant Bcl-xL utilisant la sonoporation, nous avons trouvéque la réduction du niveau d'expression de Bcl-xL est associée à une augmentation de la sensibilité aux anticorps. Nos résultats suggèrent que les voies de signalisation apoptotiques diffèrent entre rituximab et GA101avec une implication de la voie mitochondriale avec le GA101. L'inhibition de Bcl-xL peut constituer une façon pour sensibiliser les cellules LLC aux effets apoptotiques des anticorps anti-CD20.

L'objectif de ce travail de recherche consistait à utiliser la réalité virtuelle (simulateur de conduite) afin d'améliorer les capacités attentionnelles de personnes présentant une baisse d'efficience de ces aptitudes (en lien avec l'âge ou la survenue d'un traumatisme crânien) pouvant se répercuter sur la conduite automobile. En référence au modèle de l'attention de Van Zomeren et Brouwer (1994), quatre processus attentionnels (alerte phasique, vigilance, attention sélective et attention divisée) ont été entraînés sur simulateur de conduite lors d'un programme comprenant 9 sessions d'une heure. Un groupe contrôle a effectué un training plus conventionnel sur ordinateur. Les performances des participants (10 patients traumatisés crâniens et 16 personnes âgées de plus de 65 ans) ont été évaluées avant et après le training à partir de trois mesures : une évaluation neuropsychologique, une évaluation sur simulateur de conduite et une évaluation sur route réelle. Le bénéfice de l'entraînement sur les performances aux tests neuropsychologiques s'est avéré limité pour les deux groupes. Concernant l'évaluation sur simulateur, les résultats ont révélé une amélioration des performances plus importante pour les participants entraînés sur simulateur. En revanche, les participants ayant bénéficié du training sur ordinateur ont davantage progressé que ceux entraînés sur simulateur lors de l'évaluation sur route réelle. Les résultats ont été discutés en termes d'approche rééducative et d'automatisation des processus attentionnels. Ce travail permet de conclure quant à la nécessité de poursuivre et d'approfondir les recherches sur la réalité virtuelle et le transfert de l'apprentissage en situation de vie quotidienne.

Notre travail de thèse est le premier à mettre en évidence chez le rat ayant subit un état de mal cérébral (EMC), que la production locale et réactionnelle d'érythropoïétine (Epo) par les astrocytes, quand elle est accompagnée de l'administration exogène d'Epo, représente une condition optimale pour le maintien des populations neuronales les plus fragiles. La neuroprotection induite par l'Epo implique un récepteur spécifique qui serait composé par l'association entre le récepteur à l'Epo (Epo-R) et la chaîne bêta commune (βc). L'absence de régulation coordonnée entre l'Epo-R et la βc que nous dénonçons, aussi bien dans des conditions physiologiques (développement et vieillissement du SNC) que physiopathologiques (EMC), est un argument fort permettant de réfuter l'hypothèse selon laquelle la βc constituerait une des sous-unités du récepteur de l'Epo impliqué dans la neuroprotection.