The causative role of the huntingtin (HTT) gene in Huntington's disease (HD) has been identified more than 25 years ago. The extension of CAG repeat stretch over 39 repeats in exon 1 of one HTT allele results in full penetrance of this neurodegenerative disorder. While the identification of the causative mutation raised hopes that development of the therapeutic compound will be easily achievable, the patients and their families are still waiting for treatment until now. The main reason for that might be the complex cellular function HTT that makes the determination of the pathologic mechanism difficult and the development of treatments even more challenging. Although a lot of different animal models have been generated until now, establishing a suitable model has still not been achieved yet. Due to its anatomy, physiology, and genetics, the minipig seems to be a suitable candidate for neurodegenerative disease models. Indeed, the existing Transgenic (Tg) Libechov minipig model manifests signs typical for HD in patients, but on the other hand significant inconsistencies have also been observed. The finding of malformation that partially shows the situation in human patients is true for both, the male reproductive tract as well as for the brain. The reason for this might be the fact the genetic...

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative causée par une extension de répétitions du codon CAG dans le gène de la Huntingtine (Htt). Cette maladie est caractérisée par la mort des neurones striataux et la présence d’agrégats de Htt mutée (mHtt). De plus, au cours de la MH, les astrocytes, qui sont essentiels au bon fonctionnement neuronal, changent d’état et deviennent réactifs. La réactivité astrocytaire est caractérisée par des changements morphologiques et transcriptomiques mais l’impact fonctionnel de cette réactivité reste peu compris.Afin d’étudier le rôle des astrocytes réactifs dans la MH, nous avons utilisé des vecteurs viraux récemment développés par notre équipe, qui induisent ou bloquent la réactivité astrocytaire in vivo en ciblant la voie JAK2-STAT3. Nous avons montré que les astrocytes réactifs diminuent le nombre et la taille des agrégats de mHtt majoritairement présents dans les neurones. Ceci est associé à l’amélioration de plusieurs altérations neuronales observées dans ces modèles. Une analyse transcriptomique réalisée sur des astrocytes réactifs révèle des changements majeurs d’expression de gènes liés aux systèmes de protéostasie. De plus, l’activité du lysosome et du protéasome est augmentée dans les astrocytes réactifs de souris modèles de la MH. Nous montrons également que les astrocytes réactifs éliminent plus efficacement leurs propres agrégats de mHtt, suggérant qu’au cours de la MH, ces cellules pourraient dégrader plus efficacement la mHtt provenant des neurones. De plus, certaines protéines chaperonnes sont induites dans les astrocytes réactifs. En particulier, la co-chaperonne DNAJB1/Hsp40 est surexprimée dans les astrocytes réactifs et est retrouvée dans les exosomes isolés à partir de striata de souris MH. Des expériences de gain et perte de fonction suggèrent que cette chaperonne est impliquée dans les effets bénéfiques des astrocytes réactifs sur l’agrégation de la mHtt et l’état des neurones. Les astrocytes réactifs pourraient donc libérer des protéines anti-agrégantes qui favorise l’élimination de la mHtt dans les neurones.Notre étude montre que les astrocytes peuvent, en devenant réactifs au cours de la MH, acquérir des propriétés bénéfiques pour les neurones et favoriser, via un dialogue complexe avec les neurones, l’élimination des agrégats de mHtt. / Huntington’s disease (HD) is a hereditary neurodegenerative disease caused by an expansion of CAG codons in the Huntingtin gene. It is characterized by the death of striatal neurons and the presence of mutant Huntingtin (mHtt) aggregates. In pathological conditions, as in HD, astrocytes change and become reactive. Astrocyte reactivity is characterized by morphological and significant transcriptomic changes. Astrocytes are essential for the proper functioning of neurons but the functional changes associated with reactivity are still unclear.To better understand the roles played by reactive astrocytes in HD, we took advantage of our recently developed viral vectors that infect selectively astrocytes in vivo and either block or induce reactivity, through manipulation of the JAK2-STAT3 pathway. We used these vectors in two complementary mouse models of HD and found that reactive astrocytes decrease the number and the size of mHtt aggregates that mainly form in neurons. Reduced mHtt aggregation was associated with improvement of neuronal alterations observed in our mouse models of HD. A genome-wide transcriptomic analysis was performed on acutely sorted reactive astrocytes and revealed an enrichment in genes linked to proteolysis. Lysosomal and proteosomal activities were also increased in reactive astrocytes in HD mice. Moreover, we show that reactive astrocytes degrade more efficiently their own mHtt aggregates, suggesting that these cells could siphon mHtt away from neurons. Alternatively, several chaperones were induced in reactive astrocytes. In particular, the co-chaperone DNAJB1/Hsp40 was upregulated in reactive astrocytes and was present in exosomal fraction from HD mouse striatum. Loss and gain of function experiments suggest that this chaperone is involved in the beneficial effects of reactive astrocytes on mHtt aggregation and neuronal status. Therefore, reactive astrocytes could release anti-aggregation proteins that could promote mHtt clearance in neurons.Overall, our data show that astrocytes, by becoming reactive in HD, develop a protective response that involves complex bidirectional signaling with neurons to reduce mHtt aggregation.

The causative role of the huntingtin (HTT) gene in Huntington's disease (HD) has been identified more than 25 years ago. The extension of CAG repeat stretch over 39 repeats in exon 1 of one HTT allele results in full penetrance of this neurodegenerative disorder. While the identification of the causative mutation raised hopes that development of the therapeutic compound will be easily achievable, the patients and their families are still waiting for treatment until now. The main reason for that might be the complex cellular function HTT that makes the determination of the pathologic mechanism difficult and the development of treatments even more challenging. Although a lot of different animal models have been generated until now, establishing a suitable model has still not been achieved yet. Due to its anatomy, physiology, and genetics, the minipig seems to be a suitable candidate for neurodegenerative disease models. Indeed, the existing Transgenic (Tg) Libechov minipig model manifests signs typical for HD in patients, but on the other hand significant inconsistencies have also been observed. The finding of malformation that partially shows the situation in human patients is true for both, the male reproductive tract as well as for the brain. The reason for this might be the fact the genetic...

Neurological disorders – disorders of the brain, spine and associated nerves – are a leading contributor to global disease burden with a sizable economic cost. Adeno-associated viral (AAV) vectors have emerged as an effective platform for CNS gene therapy and have shown early promise in clinical trials. These trials involve direct infusion into brain parenchyma, an approach that may be suboptimal for treatment of neurodegenerative disorders, which often involve more than a single structure in the CNS. However, overall neuronal transduction efficiency of vectors derived from naturally occurring AAV capsids after systemic administration is relatively low. We have developed novel capsids AAV-AS and AAV-B1 that lead to widespread gene delivery throughout the brain and spinal cord, particularly to neuronal populations. Both transduce the adult mouse brain >10-fold more efficiently than the clinical gold standard AAV9 upon intravascular infusion, with gene transfer to multiple neuronal sub-populations. These vectors are also capable of neuronal transduction in a normal cat. We have demonstrated the efficacy of AAV-AS in the context of Huntington's disease by knocking down huntingtin mRNA 33-50% after a single intravenous injection, which is better than what can be achieved by AAV9 at the particular dose. AAVB1 additionally transduces muscle, beta cells, pulmonary alveoli and retinal vasculature at high efficiency, and has reduced sensitivity to neutralizing antibodies in human sera. Generation of this vector toolbox represents a major step towards gaining genetic access to the entire CNS, and provides a platform to develop new gene therapies for neurodegenerative disorders.

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Huntington diseases(HD) is a fatal autosomal neurodegenerative genetic disorder, caused by a CAG trinucleotide repeat expansion in the huntingtin (HTT) gene, resulting in a toxic gain-of-function in the mutant huntingtin protein(mHTT). To date, there is no approved treatment to either cure or halt the course of HD. It has been established that wild-type(wt) HTT protein is essential for development and has a critical role for maintaining neuronal health, thus, a preferable approach for treatment is an mHTT specific lowering maintaining the wild type HTT expression. The achievement of an allele specific therapies depends on targetable allele variation, hence in this project, was the allele frequency in the Swedish population investigated and compared with both the total population and the European population selective. The data demonstrated that there is significant differences between populations. Additionally, the gene expression in five human fibroblast from HD patients with CAG repeats varying from 40 up to180, was analyzed as well as the gene variation across tissue , where the human HD brain and two animal brains; a nonhuman primate and a transgenic minipig, was compared. The result demonstrated that there is similarity in the gene expression between the two models and the human brain, where the highest expression was seen in the prefrontal cortex. The results from the gene expression analyze in the cell lines of fibroblast demonstrated that there is difference in expression between CAG repeats. Furthermore could it be seen that there were only two cell lines, HD180 and HD70, that was heterozygous for dACTT, rs362307, and for the SNP, rs7223906, in exon 67. There are various therapeutic approaches in the pipeline for HD as shown in this thesis, and hopefully a treatment for the disease in the not too distant future. / Huntingtons sjukdom är en dödlig autosomal neurodegenerativ genetisk avvikelse, orsakad av en specifik DNA-sekvens, CAG, upprepning i arvsanlaget som kodar för proteinet huntingtin (HTT). Det muterade HTT skadar nervcellerna i hjärnan och leder till att cellerna bryts ner. Idag finns ännu inga godkända terapier för att bota eller stoppa förloppet av Huntingtons sjukdom. Det har konstaterats att det friska HTT protein är betydelsefullt för utvecklingen och att den har en kritisk roll för att upprätthålla hjärnans nervceller. Därför skulle det vara fördelaktigt att som behandling sänka nivåerna av det muterade HTT och samtidigt behålla nivåerna av det friska HTT i en så kallad allel-specifik strategi. Utförandet av en allel-specifik behandling är beroende allel variationen mellan den friska genen och den muterade. Därför undersöktes allel-frekvensen i den svenska populationen och jämfördes mellan den europiska populationens frekvens. Resultatet från denna undersökning påvisade att det finns tydliga skillnader mellan förekomst av allel-variationer mellan olika populationer. Utöver detta undersöktes även genuttrycket i fem mänskliga friboblaster från patienter med Huntingtons med varierande CAG längd, från 40 repetitioner upp till 180 repetitioner, samt genvariationen mellan vävnader i hjärnan. För den sistnämnda användes data från en mänsklig hjärnan med Huntingtons sjukdom och två djurhjärnor; en ifrån en icke-mänsklig primat och ifrån en transgen minigris. Resultatet påvisade likheter mellan genuttrycket mellan den mänskliga hjärnan och djurhjärnorna, och det högsta uttrycket återfanns i prefrontala cortex. Resultat från fibroblastproverna visade att det finns skillnader i genuttryck mellan patienter som innehar olika längd på CAG-sekvensen. D, dessutom var det endast två cellinjerna, HD180 och HD70, som var heterozygoter för dACTT, rs 362307, var det enda somoch variationen i exon 67, rs7223906. Det finns varierande en multitud av tillvägagångssätt som anges i denna uppsats för att behandla utvecklandet av Huntingtons sjukdom i utveckling, , som anges i denna uppsats, och förhoppningsvis är finns ett botemedel inte i en inte alltför avlägsen framtid.

Le réseau neuronal se base sur l’axone et les dendrites pour former des milliards de connexions, ce qui fait du cerveau l'une des structures les plus complexes existantes. Pour que ce réseau fonctionne bien, il doit être régulé et maintenu. Cela pose de grands défis au cerveau lors du vieillissement, particulièrement dans le cadre d’une maladie neurodégénérative. Les premiers symptômes de plusieurs maladies neurodégénératives corrèlent d’ailleurs plus fréquemment avec le début de la dégénérescence axonale qu’avec la mort cellulaire des neurones. Une meilleure compréhension des mécanismes qui régulent cette dégénérescence axonale pourrait permettre de trouver de nouveaux traitements potentiels agissant dans la phase précoce de la manifestation de ces maladies. Dans cette thèse, nous étudions les mécanismes de dégénérescence et régénérescence axonale impliqués dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la maladie de Huntington (MH) en utilisant le nématode Caenorhabditis elegans (C. elegans). Nous nous basons sur les connaissances acquises sur les régulateurs de la régénérescence axonale pour investiguer leur implication et leur potentiel thérapeutique dans la SLA et la MH. Le C. elegans permet d’étudier la dégénérescence axonale dans le cadre des maladies neurodégénératives, puisque la visualisation des axones par fluorescence en facilite l’étude in vivo. Les modèles transgéniques C. elegans de la SLA et de la MH démontrent des bris axonaux pathologiques spontanés lors du vieillissement, permettant ainsi d’évaluer les mécanismes qui influencent cette dégénérescence axonale. Le modèle C. elegans permet aussi de mener des études à plus grande échelle. Nous avons donc pu effectuer un criblage génétique d’environ 40 gènes connus pour être des inhibiteurs de la régénérescence axonale après un dommage axonal mécanique. Selon notre hypothèse, l’inhibition de gènes inhibiteurs de la régénérescence axonale devrait augmenter le potentiel régénérateur des axones et, ainsi, réduire la dégénérescence axonale caractéristique de notre modèle SLA. Effectivement, nous avons pu identifier plusieurs voies de signalisation capables de réduire la dégénérescence axonale pathologique, notamment Dual zipper kinase DLK, la régulation des phosphoinositides et la signalisation de stress des ARNt par le stalled ribosome sensor GCN1. La voie de signalisation de DLK est indispensable dans la régénérescence axonale. Il a été démontré que sa suractivation permet de stimuler la régénérescence. Nous avons prouvé que la suractivation de DLK-1 par l’inhibition de ses inhibiteurs RPM-1 et FSN-1 réduit la dégénérescence axonale ainsi que la paralysie dans le contexte de la SLA. Pour évaluer la meilleure approche thérapeutique, nous avons investigué plus en détail les différents membres de cette voie de signalisation. Ainsi, nous avons trouvé que l’inhibition génétique et, surtout pharmacologique, de PARP1 et PARP2 peut réduire la dégénérescence axonale dans nos modèles de la SLA et de la MH. Les inositol polyphosphate phosphatases (INPP) sont des régulateurs des messagers secondaires d’inositol phosphates et de phosphatidylinositols, qui agissent dans la même voie de signalisation que PTEN, un inhibiteur de régénérescence axonale bien documenté. Dans nos études, nous avons identifié des nouvelles approches et cibles génétiques afin de réduire la dégénérescence axonale reliée à l’ALS et la MH. En résumé, nous avons identifié de multiples gènes qui agissent dans des voies de signalisation qui régulent la dégénérescence axonale, spécifiquement lors du vieillissement, dans le cadre de l’ALS et la MH. Il est primordial de mieux comprendre la signalisation intrinsèque qui régule l’axonopathie dans les maladies neurodégénératives pour établir de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cette thèse, nous avons donc identifié plusieurs cibles thérapeutiques potentielles dans la voie de signalisation de DLK, et dans la voie de signalisation des phosphatidylinositols. / The neural network relies on axons and dendrites to form billions of connections, making the brain one of the most complex structures. These connections are both stable and highly dynamic, keeping the network in place while allowing connections to be modulated as needed. This network must be perfectly regulated and maintained for proper functioning, which can be a great challenge for the brain during aging and in the context of neurodegenerative diseases. Indeed, most neurodegenerative diseases show some form of degeneration of their axonal projections in the early stages. Increasingly, it is observed that the first symptoms of many neurodegenerative disorders correlate with the onset of axonal degeneration rather than cell death of neurons. A better understanding of the mechanisms regulating this axonal degeneration could lead to new treatments that could act in this particularly interesting therapeutic window. In this thesis, we aimed to study the genetic mechanisms of axonal degeneration involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Huntington's disease (HD). More specifically, we investigated if axonal regeneration-associated genes can be targeted to reduce or even repair the age-dependent axonal damage observed in ALS and HD. To do this, we used Caenorhabditis elegans (C. elegans) models of ALS and HD, as they reproduce age-dependent axonal degeneration well. In addition, the use of fluorescent markers allows the visualization of axons in living animals, which makes it a unique model to study in vivo the dynamics of axonal damage and degeneration. We hypothesized that the stimulation of axonal regeneration pathways should increase the regenerative potential of axons and thus reduce the axonal degeneration characteristic of our ALS and HD models. Another advantage of using C. elegans is the possibility of large-scale genetic screens, allowing us to perform an RNAi-based genetic screen of 40 genes known as inhibitors of axonal regeneration. We identified multiple genes that act as drivers of axonal degeneration. Further analysis allowed us to identify an age-specific signaling network that regulates axonal degeneration through several main pathways, such as the Dual zipper kinase DLK pathway, the regulation of phosphatidylinositol phosphate, and the tRNA-related GCN1 stress response. The DLK signaling pathway is essential for axonal regeneration, and its overactivation has been shown to stimulate regeneration. We demonstrated that overactivation of DLK-1 by inhibiting its inhibitors RPM-1 and FSN-1 reduces axonal degeneration and paralysis in ALS. Furthermore, amongst the DLK pathway, we identified that genetic and pharmacological inhibition of PARP1/2 can consistently reduce axonal degeneration in our models of ALS and HD. Furthermore, we identified that the dysregulation of membrane-bound phosphoinositides is another major regulator of age-dependent axonal degeneration. We identified therapeutic targets similar to PTEN, a well-documented inhibitor of axonal regeneration and modulator of neurodegeneration. In our studies, we identified an alternative therapeutic target to PTEN and a new approach to trat ALS and HD-related axonal degeneration. In summary, we have identified multiple genes acting in an age-dependent network that drives axonal degeneration in ALS and HD. A better understanding of the intrinsic signaling that regulates axonopathy in neurodegenerative diseases is essential to establish new therapeutic approaches. In this thesis, we identified several potential therapeutic targets in the DLK signaling pathway and in the phosphoinositide signaling pathway.

Als häufige genetisch bedingte neurodegenerative Erkrankung ist die Huntington-Krankheit eine Modellerkrankung – auch für die Gentherapie. Unter den unterschiedlichen Möglichkeiten ist die Entwicklung von Antisense-Oligonukleotiden am weitesten fortgeschritten. Als weitere Optionen auf Ebene der RNA stehen Mikro-RNAs und Modulatoren der RNA-Prozessierung (Spleißen) zur Verfügung, auf DNA-Ebene Zink-Finger-Proteine. Mehrere Produkte befinden sich in der klinischen Prüfung. Diese unterscheiden sich in Applikationsform und systemischer Verfügbarkeit, aber auch in der genauen Wirkung. Ein wichtiger Unterschied könnte darin liegen, ob alle Formen des Huntingtin-Proteins gleichermaßen von der Therapie angesprochen werden, oder ob sich die Therapie präferentiell gegen besonders toxische Formen wie das Exon1-Protein richtet. Die Ergebnisse der kürzlich abgebrochenen GENERATION HD1 Studie waren etwas ernüchternd, am ehesten aufgrund der nebenwirkungsbedingten Liquorzirkulationsstörung. Sie sind daher nur ein Schritt in der Entwicklung zu einer wirksamen Gentherapie gegen die Huntington-Krankheit. / Being one of the most common genetic neurodegenerative disease, Huntington’s disease has been a model disease – also for gene therapy. Among the various options, the development of antisense oligonucleotides is the most advanced. Further options at the RNA level include micro-RNAs and modulators of RNA processing (splicing), at the DNA level zinc finger proteins. Several products are in clinical trials. These differ in their mode of application and in the extent of systemic availability. Another important difference between therapeutic strategies could be whether all forms of the huntingtin protein are targeted in the same extent, or whether a therapy preferentially targets particular toxic forms such as the exon1 protein. The results of the recently terminated GENERATION HD1 trial were somewhat sobering, most likely due to the side effect-related hydrocephalus. Therefore they represent just one step towards the development of an effective gene therapy against Huntington’s disease.

Deux décennies après la chute de l'URSS (1991), ce mémoire propose une réévaluation de la thèse de Francis Fukuyama sur la Fin de l'Histoire, élaborée en 1989, qui postule qu'avec la chute de l'URSS aucune idéologie ne peut rivaliser avec la démocratie libérale capitaliste; et de la thèse de Samuel P. Huntington sur le Choc des civilisations, élaborée en 1993, qui pose l'existence d'un nombre fini de civilisations homogènes et antagonistes. Pourtant, lorsque confrontées à une étude approfondie des séquences historiques, ces deux théories apparaissent pour le moins relatives. Deux questions ont été traitées: l'interaction entre Idéologie et Conditions historiques, et la thèse de l'homogénéité intracivilisationnelle et de l'hétérogénéité antagoniste intercivilisationnelle. Sans les invalider complètement, cette recherche conclut toutefois que ces deux théories doivent être nuancées; elles se situent aux deux extrémités du spectre des relations internationales. La recherche effectuée a montré que les idéologies et leur poids relatif sont tributaires d'un contexte, contrairement à Fukuyama qui les pose dans l'absolu. De plus, l'étude de la Chine maoïste et particulièrement de la pensée de Mao Zedong montre que les traditions politiques locales sont plus hétérogènes qu'il n'y paraît au premier abord, ce qui relativise la thèse de Huntington. En conclusion, les rapports entre États sont plus dynamiques que ne le laissent penser les thèses de Fukuyama et de Huntington. / The central purpose of this research is a revaluation, two decades after the 1991 demise of the USSR, of Francis Fukuyama's 1989 "End of History" theory, which postulates that with the fall of the USSR no major ideology is a challenger to the domination of liberal capitalist democracy; and of Samuel P. Huntington's 1993 "Clash of Civilizations" theory that postulates the existence of a finite number of antagonistic homogeneous civilizations. When confronted with the actual unfolding of historical events, these two absolute and uncompromising theories appear increasingly relative. Two questions were researched: the interaction between Ideology and Historical conditions in the case of Fukuyama, and that of the presupposed Intra-civilizational homogeneity and Inter-civilizational antagonistic heterogeneity. This research, not dismissing them totally, comes to the conclusion that they constitute the two opposite poles of a continuum that encompass most types of interactions between polities. First, this thesis comes to the conclusion that ideologies and their relative weight are part of a broader picture rather than absolutes in themselves, as Fukuyama argues. Furthermore, the study of Maoist China and especially of the thoughts of Mao Zedong strongly suggests the heterogeneity of political traditions locally, contrary to Huntington's thesis. In other words, interactions between polities seem more dynamic than the simplistic linear approaches of Fukuyama and Huntington.

Deux décennies après la chute de l'URSS (1991), ce mémoire propose une réévaluation de la thèse de Francis Fukuyama sur la Fin de l'Histoire, élaborée en 1989, qui postule qu'avec la chute de l'URSS aucune idéologie ne peut rivaliser avec la démocratie libérale capitaliste; et de la thèse de Samuel P. Huntington sur le Choc des civilisations, élaborée en 1993, qui pose l'existence d'un nombre fini de civilisations homogènes et antagonistes. Pourtant, lorsque confrontées à une étude approfondie des séquences historiques, ces deux théories apparaissent pour le moins relatives. Deux questions ont été traitées: l'interaction entre Idéologie et Conditions historiques, et la thèse de l'homogénéité intracivilisationnelle et de l'hétérogénéité antagoniste intercivilisationnelle. Sans les invalider complètement, cette recherche conclut toutefois que ces deux théories doivent être nuancées; elles se situent aux deux extrémités du spectre des relations internationales. La recherche effectuée a montré que les idéologies et leur poids relatif sont tributaires d'un contexte, contrairement à Fukuyama qui les pose dans l'absolu. De plus, l'étude de la Chine maoïste et particulièrement de la pensée de Mao Zedong montre que les traditions politiques locales sont plus hétérogènes qu'il n'y paraît au premier abord, ce qui relativise la thèse de Huntington. En conclusion, les rapports entre États sont plus dynamiques que ne le laissent penser les thèses de Fukuyama et de Huntington. / The central purpose of this research is a revaluation, two decades after the 1991 demise of the USSR, of Francis Fukuyama's 1989 "End of History" theory, which postulates that with the fall of the USSR no major ideology is a challenger to the domination of liberal capitalist democracy; and of Samuel P. Huntington's 1993 "Clash of Civilizations" theory that postulates the existence of a finite number of antagonistic homogeneous civilizations. When confronted with the actual unfolding of historical events, these two absolute and uncompromising theories appear increasingly relative. Two questions were researched: the interaction between Ideology and Historical conditions in the case of Fukuyama, and that of the presupposed Intra-civilizational homogeneity and Inter-civilizational antagonistic heterogeneity. This research, not dismissing them totally, comes to the conclusion that they constitute the two opposite poles of a continuum that encompass most types of interactions between polities. First, this thesis comes to the conclusion that ideologies and their relative weight are part of a broader picture rather than absolutes in themselves, as Fukuyama argues. Furthermore, the study of Maoist China and especially of the thoughts of Mao Zedong strongly suggests the heterogeneity of political traditions locally, contrary to Huntington's thesis. In other words, interactions between polities seem more dynamic than the simplistic linear approaches of Fukuyama and Huntington.