L'hypoxie intermittente (HI) est une composante majeure du syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS). Cette pathologie affectant 5% de la population générale, correspond à des épisodes répétitifs de collapsus du pharynx pendant le sommeil, à l'origine d'une hypoxie. Le SAOS est associé à une augmentation du risque cardiovasculaire. <br />Le but de ce travail est de caractériser d'une part, les effets sur la fonction cardiaque d'une exposition aiguë chez le rat, et d'autre part, les conséquences inflammatoires, marqueurs précoces de l'athérogenèse, d'une exposition chronique chez la souris. <br />24 h après une exposition aiguë à l'HI (4 h à 10% d'O2) une récupération fonctionnelle post-ischémique et une réduction de la nécrose cellulaire sont observées suite à une séquence d'ischémie-reperfusion dans un modèle de cœur isolé. Ces évènements reflètent un phénomène de protection myocardique retardée, encore appelé préconditionnement (PC) myocardique. Ce PC induit par l'HI, semble impliquer divers acteurs, la p38 MAP kinase et Erk1/2 comme initiateurs, la PKC, la iNOS et les canaux KATP mitochondriaux comme médiateurs. La compréhension du rôle de chacun de ces acteurs permettrait d'utiliser ces cibles potentielles afin de prévenir les maladies cardiovasculaires. <br />L'exposition chronique à l'HI (5, 14 et 35 jours à 5% d'O2), induit une augmentation de la prolifération cellulaire, des taux de chimiokines inflammatoires ainsi que du phénomène de «rolling» leucocytaire. L'analyse approfondie de ce phénotype inflammatoire chez l'animal, permettrait de comprendre dans une perspective thérapeutique, l'athérogenèse développée par les patients porteurs de SAOS.

L'apnée du sommeil (AS) induit des variations constantes d'oxygénation artérielle (hypoxie intermittente – HI) qui affectent environ 5 à 7 % de la population. Il se produit une augmentation du stress oxydatif (production d'espèces réactives de l'oxygène - ROS), augmentant les risques cardiovasculaires, neurologiques et métaboliques. Les études épidémiologiques démontrent que la prévalence d'AS est inférieure chez les femmes que chez les hommes, mais après la ménopause la prévalence augmente pour atteindre le même niveau que chez les hommes. L'oestradiol (E2) est un puissant agent antioxydant, mais son rôle éventuel dans le traitement ou la prévention de l'AS n'est pas exploité. Toutefois, l'oestradiol (associé ou non à la progestérone) permet de réduire l'AS chez les femmes ménopausées. Les ROS peuvent être produites par les mitochondries, la NADPH oxydase et/ou la Xanthine oxydase. La mitochondrie est le plus important producteur de ROS (90% de l'oxygène consommé) et son dysfonctionnement est très préjudiciable. L'oestradiol est une cible de la mitochondrie à travers ses récepteurs nucléaires alpha et bêta (ERα et ERβ) qui sont capables de moduler le fonctionnement de la mitochondrie et diminuer la production de ROS. Nous avons testé l'hypothèse dans un modèle animal ovariectomisé exposé à une HI, que l'estradiol et ses agonistes spécifiques ERα et Erβ sont capables de limiter le stress oxydatif cérébral, la dysfonction mitochondriale et l'apparition des désordres systémiques. Nos résultats ont permis de montrer que l'estradiol est capable d'éviter l'augmentation de la pression artérielle et la survenue de désordres respiratoires causés par l'HI. De plus, l'HI augmente le stress oxydatif cérébral en augmentant l'activité d'enzymes pro-oxydantes et en diminuant l'activité d'enzymes antioxydantes. L'estradiol permet de prévenir l'augmentation du stress oxydatif. On retrouve également une dysfonction de la chaine respiratoire mitochondriale dans le cortex en HI qui est préservée de manière différente par le traitement avec les modulateurs sélectifs des récepteurs ERα et ERβ (SERMs). Nous avons montré que ERβ joue un rôle dans le contrôle cardio-respiratoire et la fonction mitochondriale dans le cerveau. Nos résultats apportent une meilleure compréhension du rôle de l'estradiol comme agent protecteur contre l'apnée du sommeil et ses conséquences associées. L'utilisation d'agonistes spécifiques nous renseigne sur le rôle que tient chaque récepteur dans la protection induite par l'estradiol contre la dysfonction mitochondriale. L'utilisation du remplacement hormonal avec de l'estradiol ou des SERMs peut constituer une thérapie efficace contre l'apnée du sommeil et ses conséquences / Sleep apnea (SA) induces constant changes of arterial oxygenation (Intermittent hypoxia - IH) that affect about 5 to 7% of the general population. IH increases oxidative stress (production of reactive oxygen species – ROS) and lead to cardiovascular, neurological and metabolic risks. Epidemiological studies show that the prevalence of SA is lower in women than in men, but after menopause the prevalence increases to the same level that in men. Estradiol (E2) is a potent antioxidant, but its potential role in the treatment or prevention of SA is not exploited. However, estradiol (with or without progesterone) can reduce SA in postmenopausal women. ROS can be produced by mitochondria, NADPH oxidase and/or Xanthine oxidase. Mitochondria is the most important producer of ROS (90% of oxygen consumed) and its dysfunction is very detrimental. Estradiol is a target of mitochondria through its mitochondria alpha and beta (ERα et ERβ) that are able to modulate mitochondrial function and decrease ROS production. We tested the hypothesis in ovariectomized animal model exposed to IH, that estradiol and its specific receptor ERα and ERβ agonists are able to limit cerebral oxidative stress, mitochondrial dysfunction and the appearance of systemic disorders. Our results have shown that estradiol is able to avoid the increase of blood pressure and the occurrence of respiratory disorders caused by IH. Furthermore, IH increases cerebral oxidative stress by increasing activity of pro-oxidant enzymes and decreasing activity of antioxidant enzymes. Estradiol prevents against the increase of oxidative stress. There is also a mitochondrial respiratory chain dysfunction in the cortex by IH, that is preserved differently by treatment with selective ERα and ERβ receptor modulators (SERMs). We have shown that ERβ plays an important role in cardiorespiratory control and mitochondrial function in the brain. Our results provide a better understanding of the role of estradiol as a protective agent against sleep apnea and its associated consequences. The use of specific agonists informs us on the role of each receptors in estradiol-induced protection against mitochondrial dysfunction. The use of hormone replacement with estradiol or SERMs may be an effective therapy against sleep apnea and its consequences

La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative multifactorielle constituant la première cause de démence. Au niveau cérébral, deux types de lésions histopathologiques sont retrouvées chez les patients : les dépôts amyloïdes, constitués de peptides bêta ;-amyloïdes (A bêta;) agrégés dans le milieu extracellulaire ; et la dégénérescence neurofibrillaire (DNF), accumulation intra-neuronale de fibrilles formées de filaments appariés en hélices, majoritairement constitués de protéines Tau agrégées et pour lesquelles l’état de de phosphorylation est altéré. Si le principal facteur de risque de MA est l’âge, de nombreux facteurs de risques environnementaux et génétiques ont également été identifiés. Depuis plusieurs années, les études cliniques réalisées chez des patients atteints de la MA semblent indiquer que les troubles du sommeil, et en particulier le syndrome d’apnées du sommeil (SAS), pourraient être à l’origine de la conversion des patients présentant une déficience cognitive légère vers une MA, ainsi que d’une aggravation du tableau cognitif chez ces patients Alzheimer. Dans ce contexte, plusieurs études expérimentales se sont intéressées aux effets d’un stress hypoxique intermittent sur la composante amyloïde de la MA. En particulier, il a été démontré qu’un stress hypoxique intermittent pouvait potentialiser la synthèse de peptides A&#946; in vitro mais également in vivo. En revanche, à l’heure actuelle, l’effet d’un stress hypoxique intermittent sur la pathologie Tau demeure très peu connu. Or, chez l’homme, la progression de la DNF est corrélée avec celle des atteintes cognitives. De fait, et suite aux études cliniques semblant indiquer une majoration des troubles cognitifs chez les patients Alzheimer présentant un SAS, il nous a semblé pertinent de nous intéresser à la pathologie Tau en situation d’hypoxie. Les objectifs de ces travaux de thèse étaient d’évaluer l’effet d’un stress hypoxique sur la mémoire et la protéine Tau chez l’animal. Pour cela, nous avons utilisé le modèle murin transgénique THY-Tau22, qui surexprime une protéine Tau humaine mutée et développe une pathologie Tau progressive corrélée avec une atteinte mnésique observable lors de tests comportementaux. Nous avons utilisé des animaux à différents stades de la pathologie Tau : les premiers présentaient une pathologie Tau modérée, les seconds présentaient une pathologie Tau à un stade plus avancé. Les animaux ont été soumis à deux protocoles d’hypoxie différents : un protocole d’hypoxies aiguës (Fraction inspirée en oxygène (FiO2) égale à 8% pendant une heure) mais répétées de façon bihebdomadaire pendant plusieurs mois, et un protocole d’hypoxies intermittentes (FiO2 variant de 5% à 21% par cycles de 60 secondes, 8 heures par jour, pendant deux semaines). Nos résultats ont mis en évidence des effets inattendus du stress hypoxique sur la mémoire des animaux, associés à des modifications de l’état de phosphorylation et de l’agrégation de la protéine Tau. En particulier, les animaux transgéniques les plus âgés (donc présentant une pathologie Tau a un stade avancé) soumis au protocole d’hypoxies intermittentes (modèle de SAS) ont présenté une amélioration de leurs capacités mnésiques, ce qui va à l’encontre des observations réalisées en clinique humaine (aggravation des troubles cognitifs des sujets atteints de la MA et présentant un SAS). Ces résultats sont associés à une réduction des quantités de protéines Tau agrégées dans l’hippocampe, signe d’une réduction de la pathologie Tau dans le modèle. Nous discutons ici ces résultats et leur apport en clinique humaine. / Alzheimer’s disease (AD) is a multifactorial neurodegenerative pathology constituting the first cause of dementia. At a cerebral level, two kinds of histopathological lesions are found in patients: amyloid deposits (extracellular aggregates of β-amyloid peptides: Aβ) and neurofibrillary degeneration (NFD). NFD consists in intraneuronal accumulation of paired helical filaments, mainly composed of aggregated and hyperphosphorylated Tau proteins. Aging is the main risk factor for AD. However, numerous environmental and genetic risk factors have also been identified. Since several years, some clinical studies have shown that sleep disorders breathing, and especially the sleep apnea syndrome (SAS) could be responsible of the conversion of mild cognitive impairment to AD. SAS could also be an aggravating factor for AD, with an increase of the cognitive decline seen in patients. In this context, many experimental studies have been interested in the consequences of an intermittent hypoxic stress on the amyloid pathology. More specifically, it has been shown that an intermittent hypoxic stress could potentiate Aβ synthesis both in vitro and in vivo. Nevertheless, the impact of an intermittent hypoxic stress on Tau pathology remains poorly investigated. As clinical studies in AD patients with a SAS have shown an increase of the cognitive decline, and that it is well known that NFD is correlated with the cognitive impairment in AD patients, we were interested to study the Tau pathology under hypoxia.Our objectives in this thesis were to evaluate the consequences of a hypoxic stress on memory and Tau protein in animals. We used the THY-Tau22 transgenic mouse model, overexpressing a human mutated Tau protein and presenting a progressive Tau pathology correlated with a memory impairment observable in behavioural tasks. The animals were submitted to hypoxia at different stages of the Tau pathology: the younger animals showed a moderate Tau pathology whereas the olders presented a major Tau pathology. Two different protocols were used in this work. The first one consisted in repeated acute hypoxias (inspired fraction of oxygen (FiO2): 8% for 1 hour, twice a week, for several months). The second one was a protocol of intermittent hypoxias (FiO2 comprised between 5% and 21%, 60 seconds cycles, 8 hours per day, for 2 weeks). We observed some unexpected results of hypoxic stress on memory and Tau pathology in our transgenic mice. More specifically, the THY-Tau22 mice exhibiting the stronger Tau pathology (the older animals) have shown an improvement of their memory after two weeks of intermittent hypoxia. This result goes against the clinical observations (aggravation of the cognitive decline of AD patients with a SAS), but is correlated in our model to a significant decrease of aggregated Tau protein in the hippocampi of our mice. We discuss here these results and their contribution to human pathology.

L’augmentation constante de l’obésité dans les populations occidentales accroit la prévalence de nombreuses maladies liées au surpoids parmi lesquelles le syndrome d’apnées hypopnées du sommeil (SAHOS). Le SAHOS et l’obésité représentent deux facteurs de risque indépendants du développement de maladie cardiovasculaires (CV) et métaboliques. Etant souvent associés en pratique clinique, l’étude de leurs effets vasculaires et métaboliques spécifiques est difficile. Pour nous affranchir de cette problématique, nous avons étudié chez la souris, les effets respectifs et combinés d'un régime riche en graisse et/ou de 15 jours d'exposition à des conditions d'hypoxie intermittente (HI) mimant le SAHOS, sur les paramètres vasculaires et métaboliques. L’HI seule n'avait aucun impact sur le bilan-glucido lipidique, la fonction mitochondriale hépatique et la fonction vasculaire des animaux. Les animaux soumis au RRG présentaient une dyslipidémie,une stéatose hépatique, une dysfonction mitochondriale ainsi qu'une une dysfonction endothéliale. Lorsque l’HI était appliquée aux animaux recevant le RRG, l’ensemble de ces dysfonctions vasculaires, hépatiques et mitochondriales était prévenu mais une hyperinslinémie marquée était notée. Ce travail illustre les effets polymorphes de l’HI qui, pour des durées d’exposition courtes, pourrait présenter des effets bénéfiques sur les altérations associées à l’obésité qui contrastent avec les effets délétères à plus long terme décrits dans le SAHOS. / Decades increases the prevalence of many overweigh tassociated diseases including obstructive sleep apnea (OSA). Both OSA and obesity are considered as independent cardio-vascular and metabolic risk factors.The frequent association of OSA and obesity in clinical setting makes difficult to investigate their independent contribution to metabolic and vascular diseases. In the present thesis, we aimed to evaluate the impact of a short term intermittent hypoxia (IH), (animal model of OSA), of a high fat diet (HFD), and of both experimental conditions together (IH and HFD) on the vascular and metabolic outcomes. Short term IH alone had no impact on glucose and lipids levels and mitochondrial and vascular function. Animals fed with HFD presented dyslipidemia, hepatic steatosis, mitochondrial and endothelial dysfunction. Interestingly, when short term IH was applied to HFD fed mice, insulin level was increased, restored endothelial function and mitochondrial activity was restored and limited liver lipid accumulation was limited.Those data underline the polymorphic effects of IH that might target beneficial outcomes when applied for a short term in obesity, which contrast with the deleterious long term outcomes observed in OSA.

Le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) est connu pour être un facteur de risque indépendant de l'insuffisance coronarienne aiguë. Chez le rat, l'hypoxie intermittente (HI) aiguë ou chronique augmente la sensibilité du cœur à l'infarctus. En effet, l'exposition à l'HI (FiO2 5%) de 4 h ou de 14 jours aggrave les lésions myocardiques induites par une ischémie-reperfusion (I/R). Le but de ce travail est de déterminer si des agents connus pour leurs propriétés anti-ischémiques peuvent prévenir les conséquences cardiovasculaires délétères de l'HI chez le rat. Ainsi les effets de l'érythropoïétine (EPO), la trimétazidine (TMZ), le tempol et la mélatonine sur la cardiosensiblisation induite par l'HI ont été étudiés. L'administration d'EPO exogène immédiatement avant ou après une I/R empêche l'aggravation de l'infarctus induite par l'IH aiguë dans le cœur isolé de rat. Le tempol et la mélatonine préviennent également les effets délétères de l'HI via leurs propriétés antioxydantes. L'administration concomitante à une HI chronique de 14 jours de l'un de ces agents permet de réduire significativement l'aggravation de l'infarctus et l'élévation de la pression artérielle moyenne. De plus, le traitement par le tempol abolit la génération d'ion superoxyde (O2.-) et la surexpression de la sous-unité p47-phox de la NADPH oxydase, suggérant le rôle du stress oxydant dans les effets cardiovasculaires délétères de l'HI chez le rat. En revanche, la trimétazidine administrée durant les 14 jours d'HI n'a pas d'effet significatif, suggérant que l'action anti-ischémique de la TMZ ne peut compenser les effets de l'HI. Des études complémentaires sont nécessaires pour explorer les mécanismes impliqués dans la cardiosensibilisation et en particulier le rôle exact du stress oxydant. Ainsi, de nouvelles perspectives cliniques et thérapeutiques basées sur ces études pourraient être envisagées dans le SAOS.

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) affecte 5 à 20% de la population générale et est associée à des complications cardiovasculaires, ce qui en fait un véritable problème de santé publique. Les épisodes itératifs d’obstruction pharyngée nocturne qui le caractérisent aboutissent à une hypoxie intermittente, elle-même impliquée dans ces complications cardiovasculaires. A ce jour, les mécanismes reliant SAOS et athérosclérose restent méconnus. De plus, le traitement de référence du SAOS par pression positive continue présente dans certaines populations une efficacité limitée sur les conséquences cardiovasculaires du SAOS, d’où la nécessité de développer de nouvelles thérapeutiques ciblant spécifiquement le processus athéromateux. Des perturbations du métabolisme de l’acide arachidonique à l’origine de la synthèse d’eicosanoïdes pro-inflammatoires ont déjà été décrites au cours du SAOS et ont été associées au processus athéromateux. Le but de ce travail a donc été de préciser par une approche translationnelle le rôle de certains de ces eicosanoïdes, à savoir le thromboxane A2 et les cystéinyl-leucotriènes dans l’athérogénèse associée au SAOS et de les évaluer en tant que potentielles cibles thérapeutiques. Ces travaux ont montré non seulement une activation des voies métaboliques du thromboxane A2 et des cystéinyl-leucotriènes au cours du SAOS, mais également leur association avec le processus athéromateux. Enfin, des traitements pharmacologiques ciblant spécifiquement ces médiateurs étaient capables de ralentir la progression de l’athérosclérose en lien avec le SAOS dans un modèle murin de SAOS. Ces travaux démontrent donc le rôle du thromboxane A2 et des cystéinyl-leucotriènes dans l’athérosclérose associée au SAOS, et positionnent ces deux voies métaboliques comme des cibles thérapeutiques potentielles pour traiter les conséquences cardiovasculaires du SAOS. / Obstructive sleep apnea (OSA) is a really public health problem since it affects 5 to 20% of general population and is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. Repetitive nocturnal pharyngeal obstruction leads to intermittent hypoxia, which is responsible of premature atherosclerosis and also cardiovascular complications.Nevertheless, mechanims linking OSA and atherosclerosis remains poorly understood. In addition, continuous positive airway pressure (CPAP) application, which is the gold standard treatment of OSA, has poor effect on OSA cardiovascular consequences in some populations, highlighting the need of alternative therapeutic strategies. Alterations of several eicosanoids resulting to arachidonate metabolism had already been described during OSA, these latter being associated with vascular remodeling. The aim of this work was to precise trough a translational approach the contribution of some eicosanoids, especially thromboxane A2 and cysteinyl-leukotriene on OSA related-atherogenesis and also to evaluate these latter as therapeutic target.We had shown an activation of both thromboxane A2 and cysteinyl-leukotriene pathways in OSA, this latter being associated with vascular remodeling. In addition, pharmacological treatment by cyclooxygenase type 1 inhibitor or CysLT1 receptor antagonist reduced OSA-related atherosclerosis progression in an OSA mouse model.Finally, these works had demonstrated the implication of both thromboxane A2 and cysteinyl-leukotrienes activation in OSA-related atherosclerosis, but also the potential therapeutic of these targets to treat cardiovascular consequences of OSA.

Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés aux rôles de l'hypoxie intermittente (HI) sur l'inflammation respiratoire. Dans un premier travail, nous avons caractérisé le profil inflammatoire des cellules épithéliales nasales humaines (CENH) en réponse à l'HI et mis en évidence une augmentation significative de la sécrétion d'IL-8, de PDGF AA, de VEGF et de gélatinases. L'IL-8 sécrétée était active comme en atteste le pouvoir chémotactique majeur des surnageants de CENH envers les neutrophiles. De plus, nous avons montré que l'HI per se était responsable d'une augmentation de la migration des neutrophiles et que l'addition d'IL-8 potentialisait cet effet, d'autant plus qu'elle agissait sur des neutrophiles de patients présentant un syndrome d'apnées/hypopnées du sommeil, déjà activés. Dans le second travail, nous avons mis en évidence une réponse spécifique des cellules musculaires lisses bronchiques à l'HI avec une sécrétion de VEGF et surtout une augmentation de leurs capacités de migration. De surcroît, nous avons montré que le surnageant des CENH soumises à l'HI induisait une augmentation majeure de ces capacités de migration, dépendant de la sécrétion de PDGFAA. Nos études montrent que l'HI induit une réponse inflammatoire des cellules résidentes de l'arbre trachéobronchique, cellules épithéliales et musculaires lisses. L'utilisation d'un modèle in vitro a permis d'isoler cette réponse tissulaire spécifique de l'influence d'une inflammation vasculaire et systémique. Ces résultats peuvent expliquer la neutrophilie observée dans les expectorations des apnéiques ainsi que les résultats fonctionnels respiratoires de ces patients

L'hypoxie intermittente (HI), induite par les apnées du sommeil, conduit à des altérations de la sensibilité à l'insuline et de l'homéostasie glucidique mais les mécanismes impliqués restent mal connus. L'objectif de ce travail était d'étudier les effets et les mécanismes sous jacents d'une exposition chronique à l'HI sur l'homéostasie glucidique. L'HI induit une résistance à l'insuline à la fois systémique et tissulaire, ainsi qu'une amélioration de la tolérance au glucose associée à une activation de l'AMPK musculaire. L'HI cause également des altérations du foie et du tissu adipeux associées à un changement du pattern d'expression des gènes dans ces tissus et à un risque accru de développement de pathologies vasculaires comme l'athérosclérose. Enfin, la délétion de PHD1, une des protéines régulatrices de HIF-1, entraîne une résistance à l'insuline associée une stéatose hépatique, faisant de HIF-1 une cible potentielle impliquée dans les altérations metaboliques induites par l'HI. / Intermittent hypoxia (IH), induced by sleep apnea, leads to alterations in insulin sensitivity and glucose homeostasis but the mechanisms involved remains poorly understood. The objective of this work was to study the effects and the underlying mechanisms of chronic exposure to IH on glucose homeostasis. IH induces both systemic and tissue-specific insulin resistance , as well as improved glucose tolerance associated with an activation of muscle AMPK. IH also causes a change in the pattern of gene expression in liver and adipose tissue and an increased risk of vascular pathologies such as atherosclerosis development. Finally, the deletion of PHD1, a regulatory protein of HIF-1, leads to insulin resistance associated with hepatic steatosis, making HIF-1 a possible target involved in the metabolic changes induced by IH.

A l'éveil comme au cours du sommeil, en plaine comme en haute altitude, le maintien d'une oxygénation artérielle stable et élevée est un marqueur essentiel d'une bonne réponse physiologique de l'organisme. L'intolérance à l'altitude regroupe des pathologies graves voire fatales dont le développement est en lien direct avec le taux d'oxygénation artériel des sujets. D'autre part, en plaine, la prévalence élevée du syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) incite les chercheurs au développement de modèles d'études spécifiques, permettant d'investiguer les conséquences du principal stimulus du SAOS : l'hypoxie intermittente. La chémosensibilité pourrait avoir un impact important dans ces deux pathologies, ayant pour rôle le maintien des gaz du sang à des valeurs normales, en adaptant la ventilation aux conditions externes ou internes à l'organisme.Les objectifs de ce travail étaient de comprendre l'impact de la chémosensibilité (avec d'autres mécanismes décrits dans la littérature) sur l'oxygénation et la tolérance à l'altitude, d'étudier les effets de la résistance expiratoire sur l'amélioration de l'oxygénation, ainsi que les conséquences de l'hypoxie intermittente chronique sur la plasticité du chémoréflexe.Il en ressort que la chémosensibilité périphérique à l'hypoxie a un impact majeur sur le développement de l'intolérance à l'altitude. Cela semble en outre être un facteur prédictif de la survenue de ces pathologies. En hypoxie, une amélioration efficace de l'oxygénation a été obtenue par l'utilisation d'une résistance expiratoire calibrée à 10 cm H2O permettant l'amélioration de la diffusion alvéolo-capillaire. L'exposition à l'hypoxie intermittente chronique nocturne a provoqué une fragmentation du sommeil ainsi qu'une intensification de la chémosensibilité à l'hypoxie et à l'hypercapnie.Ainsi, une altération de la réponse des corps carotidiens à l'hypoxémie participerait au développement du mal aigu des montagnes et de ses complications, tout en facilitant sa prédiction avant ascension. L'utilisation d'une résistance expiratoire pourrait permettre de combler la désaturation exagérée retrouvée chez les sujets sensibles à l'altitude lors d'un séjour en haute montagne. Il apparaît également que la chémosensiblité périphérique et centrale (CO2 et O2) fasse preuve d'une plasticité importante en réponse à l'hypoxie intermittente nocturne chez des sujets sains. / At awakening and during sleep, at sea level or in high altitude, maintaining a high level in arterial blood oxygenation is a marker for an adaptated physiological response external and internal factors.High altitude illness encompasses pathologies, that sometimes could be fatal, and which seems to be correlated with the level of arterial oxygenation in hypoxia.Secondly, at sea level and in general population, the high prevalence of obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) encourage scientists to develop new models for studying consequences of the main OSAS' stimulus: intermittent hypoxia.Chemosensitivity could play an important role in those two different diseases, with regulation of blood gases and homeostasis by controlling ventilation.Our objectives was to investigate (1) impact of chemosensitivity on blood oxygenation and tolerance to high altitude, comparatively to other physiological factors commonly involved, (2) effects of using positive expiratory pressure in order to improve oxygenation in hypoxia, and (3) consequences of chronic exposure to nocturnal intermittent hypoxia on chemoreflexe plasticity.We found that peripheral chemoresponse to hypoxia play a crucial role in high altitude illness development. Moreover, this variable seems to be a predictive factor for those diseases. In hypoxic conditions, using a positive expiratory pressure (10 cmH2O) lead to a significant improve in arterial oxygenation, by increasing pulmonary diffusion. Finally, nocturnal intermittent hypoxia induced significant sleep disturbances and major changes in chemoresponse to hypoxia and hypercapnia.

Chez l'homme, l'hypoxie correspond à une inadéquation entre les besoins tissulaires et les apports en oxygène. Cet état est une caractéristique commune à l'exposition à l'altitude et au syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS), bien que celle-ci soit continue dans le premier cas et intermittente et nocturne dans le second.L'hypoxie d'altitude entraine une altération des performances cognitives et motrices. La réduction de la performance à l'exercice en altitude a longtemps été attribuée à une altération du métabolisme musculaire du fait d'une réduction de l'apport en oxygène. Les perturbations cérébrales induites par l'hypoxie pourraient également avoir un rôle majeur dans cette limitation.Le SAOS, véritable enjeu de santé publique, est associé à des troubles cognitifs pouvant ainsi influencer le fonctionnement quotidien des patients souffrant de ce syndrome et résulter en une somnolence diurne excessive, une baisse de la qualité de vie ou encore une réduction de la productivité au travail et des performances scolaires. Le fait que ces altérations cérébrales puissent influencer les capacités motrices et à l'effort des patients atteints d’apnées obstructives du sommeil reste en revanche à investiguer.Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à deux modèles d’exposition hypoxique et à leurs conséquences cérébrales et neuromusculaires. Nous avons tout d’abord étudié l'effet d'une exposition à l'hypoxie d'altitude aigue (quelques heures) et prolongée (plusieurs jours) sur la fonction neuromusculaire et ses répercussions à l'exercice chez le sujet sain. Nous avons ensuite étudié l'influence du modèle d'hypoxie intermittente associé au SAOS sur la fonction neuromusculaire et la tolérance à l'exercice de ces patients. Nous avons ainsi cherché à caractériser les altérations cérébrales à l'exercice en lien avec ce syndrome et leur réversibilité suite à un traitement en ventilation par pression positive continue.Chez le sujet sain, nous avons démontré que la performance à l'exercice impliquant une masse musculaire réduite (fléchisseurs du coude) n'était pas limitée par une fatigue centrale accrue après 1 et 5 jours d'exposition à une altitude de 4350 m. Nous avons mis en évidence que la dysfonction musculaire (force et endurance réduites) observée chez le patient SAOS est associée à un déficit d'activation supraspinal et une augmentation de l'inhibition intracorticale. De plus, nos résultats suggèrent qu'une altération de la réponse cérébrovasculaire à l'exercice puissent impacter négativement la tolérance à l'exercice des patients souffrant d'un SAOS sévère. Ces altérations neuromusculaires et cérébrovasculaires n'étaient pas corrigées après un traitement de huit semaines par ventilation nocturne en pression positive continue soulignant la nature persistante de ces altérations cérébrales. / In humans, hypoxia is defined as the mismatch between tissue requirement and oxygen delivery. This condition is a common feature between high-altitude exposure and obstructive sleep apnea syndrome (OSA), although it is continuous in the first instance and intermittent and nocturnal in the second one.High-altitude exposure causes an impairment in cognitive and motor performance. The reduction in exercise performance observed under hypoxic condition has been mainly attributed to altered muscle metabolism due to impaired oxygen delivery. However, hypoxia-induced cerebral perturbations may also play a major role in exercise limitation.OSA, a major public health concern, is associated with cognitive impairment that can alter patients' daytime functioning and result in excessive daytime sleepiness, reduced quality of life and lowered work productivity and school performance. The fact that these cerebral alterations can influence motor and exercise performance in patients with obstructive sleep apnea remains to be investigated.In this thesis, we investigated two different models of hypoxic exposure and their cerebral and neuromuscular consequences. First, we assessed the effect of acute (several hours) and prolonged (several days) high-altitude exposure on the neuromuscular function and its repercussions during exercise in healthy subject. Then, we then investigated the model of intermittent hypoxia associated with OSA and its influence on the neuromuscular function and exercise tolerance in these patients. We seeked to characterize cerebral alterations during exercise associated with this syndrome and their reversibility following continuous positive airway pressure treatment.In healthy subject, we showed that exercise performance involving a small muscle mass (elbow flexors) was not limited by an exacerbated amount of central fatigue after 1 and 5 days of high-altitude exposure (4,350 m). We highlighted that muscle dysfunction (reduced strength and endurance) was associated with a supraspinal activation deficit and an increase in intracortical inhibition. Moreover, our results suggest that an alteration in cerebrovascular response during exercise may contribute to reduced exercise tolerance observed in patients with severe OSA syndrome. The neuromuscular and cerebrovascular abnormalities were not reversed following an eight-week continuous positive airway pressure treatment, highlighting the persistent nature of the cerebral alterations.