Le système immunitaire inné est un mécanisme de défense commun à tous les métazoaires. Chez l’Homme comme chez la drosophile, son activation peut être délétère lorsqu’elle est incontrôlée. L’étude des mécanismes qui sous-Tendent cet équilibre entre l’activation ou non de la réponse immunitaire innée est à la base de mes travaux de thèse. En utilisant le modèle Drosophila melanogaster, j’ai caractérisé la protéine Big-Bang comme un acteur important de la balance immunitaire intestinale. Mes résultats démontrent que Big-Bang est un constituant des jonctions obturantes de l’épithélium intestinal. Son absence provoque une rupture de tolérance immunitaire envers la flore bactérienne endogène et d’autre part une sensibilité accrue aux pathogènes invasifs. Mes travaux de thèse ont également permis de caractériser Akirine, une protéine nucléaire qui agit au niveau des facteurs NF-ΚB de la drosophile à l’Homme. Mes résultats démontrent qu’Akirine est un sélecteur qui agit de concert avec le complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF et NF-ΚB pour transcrire un sous-Ensemble de gènes pro-Inflammatoires. / The innate immune response is required by all metazoan to defend themselves against microorganisms. When abnormally activated however, innate immune responses cause deleterious chronic inflammation. The study of the fragile equilibrium between immune responses and tolerance has fundamentally shaped the projects of my PhD work.First, using Drosophila melangoaster as a model, I characterized Big-Bang as a major player of the immune balance in the gut. I could show that Big-Bang is a bona fide component of midgut epithelium septate junctions. Consequently, big-Bang deficient flies have an impaired tolerance against commensal microorganisms and are susceptible to invasive gut pathogens, ultimately leading to a premature death of flies.I focused the second part of my PhD work on the characterization of Akirin, a nuclear protein required for the activation of NF-ΚB response from Drosophila to humans. My results showed that Akirin is a selector molecule, acting together with NF-ΚB and the SWI/SNF chromatin-Remodeling complex to sustain the transcription of a subset of pro-Inflammatory genes.

La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise par l’accumulation de l’amyloïde β (Aβ) dans le cerveau. Des indications suggèrent un lien étroit entre la MA et la neuroinflammation. Cependant, l’aspect moléculaire des réactions immunitaires innées contre l’Aβ n’a pas été élucidé. Nous avons utilisé la drosophile pour étudier l'impact des réactions immunitaires innées sur la MA. Au cours de ma thèse, j'ai: (1) mis en place un modèle drosophile de la MA pour l’étude du rôle des réactions inflammatoires, (2) montré que la voie inflammatoire IMD exerce un rôle neuroprotecteur empêchant le développement de phénotypes associés à la MA (3) généré l’interactome de la voie IMD utile lors de l’étude des mécanismes liant la MA à la neuroinflammation, et (4) introduit un crible génétique visant à identifier des gènes modificateurs de la MA. Nous estimons que nos résultats pourraient servir de base à de nouvelles interventions thérapeutiques contre la MA. / Alzheimer’s disease (AD) is characterized by the accumulation of amyloid β (Aβ) in the brain. Several lines of evidences point towards a strong link between AD and neuroinflammation. However, the exact molecular events of the innate immune reactions against Aβ need to be elucidated. We used Drosophila as a model organism to study the impact of innate immune reactions on AD. During my PhD I have been able to: (1) establish a Drosophila model to study the inflammatory responses inAD, (2) demonstrate that the Drosophila inflammatory IMD pathway plays a neuroprotective role in the development of AD-like phenotypes, (3) generate the IMD interactome dataset that could help elucidate the mechanisms linking AD to neuroinflammation, and (4) introduce a forward genetic screen for the identification of modifier genes of AD. We believe that the outcomes from our Drosophila studies could provide the basis for new therapeutic interventions against AD.

Lors de la réponse immunitaire de la drosophile, la voie Toll est activée lors d'un challenge immunitaire par des bactéries à Gram positif ou des champignons. Ce mécanisme est initié soit par la reconnaissance de motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMPs) qui activent la voie de reconnaissance, soit par des facteurs de virulence et des protéases produits par les agents pathogènes qui activent la voie des signaux de danger. Le travail que j'ai effectué a pour but de caractériser les différentes molécules impliquées dans ces cascades protéolytiques en amont de Toll. Cela permettra de reconstituer ces cascades in vitro et de comprendre comment elles sont organisées, comment et où des complexes peuvent être formés. La première partie concerne les approches génétiques utilisées pour générer des mutants des gènes pouvant être impliqués dans l'activation de la voie Toll par la voie des PAMPs. La deuxième partie se concentre sur un homologue inactif de protéase à sérine appelé spheroide et sur son implication dans la voie de reconnaissance des signaux de danger. Pour la première fois, nous avons pu démontrer qu'une protéase inactive est requise dans la cascade protéolytique, et plus particulièrement dans la détection des signaux de danger après un challenge immunitaire par des bactéries pathogènes à Gram positif. / The Toll pathway in Drosophila immune response is activated upon immune challenge with Gram positive bacteria and fungi. This can be achieved either through recognition of Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs), which triggers the recognition cascade; or by virulence factors and proteases produced by the pathogens, which triggers the danger signal cascade. The work I have done aimed to characterize the various molecules involved in proteolytic cascade supstream of Toll. This will help to reconstitute these cascades in vitro and understand how they are organized, how and where complexes could be formed. The first part focuses on genetic approaches used to generate mutants for genes suggested to be involved in the activation of Toll pathway via the recognition cascade. The second part focuses on an inactive serine protease, aserine protease homolog spheroide and its involvement in the danger signal cascade. For the first time, we could demonstrate that an inactive protease is required in the proteolytic cascade,involved in the sensing of danger signais upon immune challenge with pathogenic Gram-positive bacteria.

Il y a eu des rapports récents sur la réponse antitumorale chez la drosophile. Notre objectif est d'examiner le rôle des signaux immunitaires innés contre les tumeurs RasV12-­GFP chez les mouches adultes. J'ai créé un modèle de tumeur chez les drosophiles adultes en transplantant la lignée de cellules tumorales RasV12-­GFP. Cette étude présente des preuves que les voies immunitaires innées sont toutes, dans une certaine mesure, impliquées dans la réaction contre les tumeurs de la drosophile. Bien que les données soient très préliminaires, elles illustrent les réponses complexes dans les mouches, qui constitueront certainement la base de l'étude future du groupe. Néanmoins, les données in vivo suggèrent clairement que d'une part, les cellules oncogènes sont capables de proliférer massivement sur le côté du corps de la mouche et d'autre part, les mouches succombent finalement à la charge oncogène. Le profilage de l'expression génique suite à l'injection oncogène de cellules RasV12 nous amène également à nous interroger sur les récepteurs inconnus ou les signaux de danger, qui pourraient se coordonner dans les mouches pour lutter contre ces cellules. D'autres travaux permettront d'élucider le mécanisme moléculaire de reconnaissance et de réaction de l'insecte à ces cellules tumorales. / There have been recent reports on antitumor response in Drosophila. Using the fly model this might open new avenues in the field of tumor immunology. Our aim is to examine roles of these innate immune signaling against RasV12-­GFP tumors in adult flies. I established tumor developing adult flies by transplanting RasV12-­GFP tumor cell line. This study presents evidence that the innate immune pathways are all to some extent involved in the reaction against tumors in Drosophila. Although the data is highly preliminary, it illustrates the complex responses in the flies, which will definitely form the basis of the future study of the group. Nevertheless, the in vivo data clearly suggests that firstly, the oncogenic cells are able to proliferate massively in side the fly body and secondly, the flies finally succumb to the oncogenic load. The gene expression profiling following the oncogenic RasV12 cell injection also leads us to ask question about the unknown receptors or danger signals, which might be coordinating in the flies to fight against these cells. Further work will unravel the molecular mechanism of recognition and reaction of the insect to these tumorous cells.

L’énorme diversité des immunoglobulines (IG) permet la reconnaissance spécifique d’un nombre presqu’infini d’antigènes, et assure à l’organisme une protection à long-terme envers les pathogènes déjà rencontrés. La région déterminant de la complémentarité 3 (CDR3) de la chaine lourde des IG est le principal déterminant de la spécificité de l’IG. A l’aide des technologies de séquençage à haut débit, nous avons évalué si une vaccination peut conduire à la production d’IG antigène-spécifiques et partagées entre individus (réponse humorale publique), en nous intéressant particulièrement à la région CDR3. Ces «signatures» antigène-spécifiques peuvent potentiellement être utilisées pour reconstruire a posteriori l’histoire immunitaire d’un individu. Pour tester cette hypothèse, des rats transgéniques produisant des anticorps humains (OmniRatTM) ont été vaccinés avec divers antigènes, en particulier du virus de la rougeole (souche vaccinale et sauvage). Une forte réponse immunitaire publique a été observée au sein de différents groupes de rats, caractérisée par des séquences CDR3 partagées entre les animaux ayant reçu le même vaccin. Ces groupes de CDR3s constituent des signatures complexes antigène-spécifiques. De futures études de suivi vaccinal et d’infection devraient nous permettre de déterminer si les signatures identifiées se retrouvent également chez l’humain. Ces outils pourront se révéler précieux dans le cadre de la campagne de l'Organisation mondiale de la Santé en vue de l’éradication de la rougeole, en permettant de distinguer entre les individus vaccinés et infectés / The enormous diversity of immunoglobulins (IG) allows the specific recognition of an almost infinite number of antigens, and ensure a long-term protection against pathogens previously encountered by the organism. The complementarity-determining region 3 (CDR3) of the immunoglobulin heavy chain (IGH) is the major antigen binding domain and determinant of antigen-specificity of the antibody molecule. Using next-generation sequencing, we tested whether immunization resulted in the generation and accumulation of similar IGH CDR3 sequences that are antigen-specific and shared across individuals, i.e. public IGH CDR3s. Such public "antigen-specific signatures" can potentially be used to retrospectively reconstruct past antigenic challenges. To test this hypothesis, transgenic rats with fully functional human Ig heavy and light chain loci (OmniRatTM) have been immunized with diverse antigens, and particularly measles virus (MV)-derived antigen. We demonstrated a strong public immune response within the different groups of rats characterized by convergent IGH CDR3 amino acid sequences in the animals that received the same vaccine. These clusters of CDR3s represent complex antigen-specific IGH CDR3 signatures. We are now transposing this concept to human studies by performing infection and vaccination follow ups to test whether similar CDR3 signatures can also be found in peripheral blood B cells. In the context of the MV eradication campaign of the World Health Organization, new epidemiological tools that enable to distinguish between immunized and infected individuals would be valuable assets

Des cellules immunitaires appartenant à l’immunité de type 3 sont localisées dans muqueuse digestive. Les micro-organismes du microbiote stimulent le système immunitaire pour le maintenir en veille face à de potentiels agents infectieux, tout en ayant une tolérance pour les micro-organismes commensaux. Des études montrent des anomalies du microbiote intestinal chez les patients arthritiques. Ceci suggère une dérégulation de l’immunité mucosale digestive dans la survenue de l’inflammation articulaire. Des cellules de l’immunité mucosale pourraient migrer vers les sites articulaires, notamment grâce à des récepteurs aux chimiokines. Le facteur RORγt, indispensable à la différenciation des cellules de l’immunité de type 3, est régulé négativement par le récepteur PPARγ. A l’aide de modèle murins, nous avons étudié l’impact de l’invalidation de PPARγ et de l’inhibition du récepteur aux chimiokines CCR3 sur les relations entre sphères digestive et articulaire. Nous avons montré que l’induction d’une colite au cours d’une arthrite au collagène modifie le microbiote intestinal, retarde l’apparition et diminue la sévérité des lésions articulaires. Nous avons démontré que les souris PPARγ-/- développent spontanément une inflammation articulaire associées à des anomalies dans la répartition des cellules immunitaires de type 3 de la muqueuse digestive. Ces souris sont dysbiotiques avec une flore enrichie notamment en entérobactéries, mais non-arthritogène. Enfin, l’inhibition de CCR3 au cours du développement d’une arthrite au collagène retarde et diminue la sévérité de la pathologie et altère la répartition des leucocytes dans les articulations et de la muqueuse digestive / Numerous type 3 immune cells (Th17 and ILC3) are physiologically located in lamina propria of the intestine. Microbial agents within the gut shape the immune system to make it efficient against threats but peaceful with commensals. Recent studies demonstrated changes in gut microbiota composition (dysbiosis) in chronic inflammatory rheumatism. These results suggest a role for mucosal immunity alteration in articular inflammation occurrence. Indeed, some type 3 immune cells once activated by microbiota, are thought to migrate to joints, involving notably chemokines receptors. Transcription factor RORγt, the master regulator of type 3 immune cells, could be negatively regulated by nuclear receptor PPARγ. Using experimental murine models, we studied the consequence of PPARγ deficiency and consequence of the chemokine receptor CCR3 inhibition on the joint-gut axis. Firstly, we demonstrated that experimental colitis induces microbiota changes, delays and reduces collagen-induced arthritis severity. Secondly, we showed that PPARγ deficient mice display spontaneous joint inflammation associated with abnormal type 3 distribution within the gut. Dysbiosis with enrichment in facultative anaerobic Enterobacteriaceae was found in these mice. Fecal microbiota transfer demonstrated this microbiota is non-arthritogenic. Finally, we demonstrated that CCR3 inhibition has profound anti-arthritic potencies associated with changes in leukocytes distribution within the joint-gut axis

Partant de l’intuition que la notion d’État en droit international et en droit européen fait apparaître des éléments tellement épars et désordonnés, on a pu démontrer que cette intuition de départ se reflète très bien dans la réalité. En effet, d’une branche à l’autre, on se rend compte que les ordres juridiques étudiés offrent une vision polymorphe de la notion d’État, sous la forme d’« une figure à géométrie variable ». En explorant les règles d’imputation, les règles de rattachement et les règles d’expression de la volonté de l’État, force est de constater que la notion d’État peut être appréhendée du point de vue organique, du point de vue matériel et du point de vue factuel. Au-delà de cette variabilité, il convient de rechercher l’unité fonctionnelle de la notion d’État. On en vient, dès lors, à la conclusion selon laquelle : la fonction singulière de la notion d’État est sa propension à être un outil au service des nécessités systémiques de l’ordre juridique international et européen. La notion d’État est en effet mobilisée pour servir un objectif particulier, ce qui rend concevable sa géométrie variable. Ainsi, notre thèse s’évertue à faire ressortir l’unité dans la variabilité. Elle comporte toutefois en filigrane une proposition théorique, celle de « l’État fonctionnel ». Par « État fonctionnel », nous entendons toute entité qui n’est pas statutairement un État, mais qui néanmoins exerce pleinement et entièrement des fonctions de nature étatique, et ceci de façon autonome. On vise par-là certaines entités fédérées (comme celles de la Belgique et le Québec) et certaines entités sécessionnistes ((comme la RTCN) ou des groupes terroriste (comme l’État islamique). La théorie de « l’État fonctionnel » ne va pas jusqu’à postuler la reconnaissance de la qualité d’État à ces entités, mais seulement de les considérer comme tel, de façon ponctuelle, afin de permettre une application effective et efficace de la norme internationale et/ou européenne. / Extending from the intuition that the concept of State in international and European law revealed various components, it is demonstrated that such intuition reflects the reality. Indeed, from one branch of another, we realize that the different legal orders we study, reflect a multiform face of State, a variable geometry. In exploring rules for imputation, rules for express the consent of State and rules allowing to link an entity to State, we have to admit that the concept of State can be defined through organic, material or factual criterion. Beyond this variability, it is appropriate to search the functional unit of the concept of State. We come therefore to the conclusion that the function of the concept of State is to serve the international and European legal orders requirement. The concept of State is used to serve a fixed objective, what explain his variable geometry. Thereby, our thesis is striving to demonstrate unity in diversity. It includes a theoretical proposal which is “the functional State” as watermark. “Functional State” is from our perspective an entity which is not State by statute but is State by functions. We target certain federal entities (such Belgium one’s or Quebec in Canada) and certain secessionist entities (as Turkish Republic of Northern Cyprus) or terrorist group (as Islamic State). This theoretical proposal does not extend to recognize such entities as States, but just to consider them as States on an ad hoc basis in the purpose to apply effectively and fully the international or the European norm.

Le rationnel pour l’utilisation des agonistes des Toll-Like Récepteurs (TLR) dans le traitement du cancer repose sur leurs effets bénéfiques au niveau des cellules du système immunitaire permettant une stimulation de la réponse immunitaire innée et adaptative. Cependant, certains types de cellules tumorales expriment les TLRs qui, une fois activés, peuvent déclencher des effets “délétères” comme la tumorigénèse.Pour mieux disséquer les effets biologiques directs et indirects d’un agoniste de TLR3, l’acide polyadenylique-polyurydilique (poly(A:U)), nous avons utilisé deux modèles tumoraux murins exprimant TLR3 et ne répondant pas à la chimiothérapie, mais capables de produire des grandes quantités de CCL5 et CXCL10 en réponse au poly(A:U) et à l’IFN de type I. In vivo, la combinaison chimiothérapie – poly(A:U) n’a permis d’obtenir qu’une faible activité anti tumorale sauf lorsqu’une vaccination contre les antigènes tumoraux est inclue dans le protocole de traitement et le récepteur CCR5 est bloqué (souris Ccr5-/- ou souris sauvages traitées avec MetRANTES). L’efficacité anti tumorale du traitement combiné est associée à l’induction de cellules T CD8+CXCR3+IFNγ+ et est perdue chez les souris nu/nu, Trif-/- et Cxcr3-/-. La source du ligand de CCR5 est constituée par les cellules tumorales dont la voie TLR3 est activée. L’efficacité du traitement combiné sur ces cellules a été améliorée en inhibant la production de CCL5 à l’aide d’un shARN spécifique pour CCL5. Ces résultats soutiennent la notion que le poly(A:U) peut directement agir sur l’épithélium tumoral pour promouvoir la libération de CXCL10 qui a un effet bénéfique (recrutement des LTCs), mais aussi la sécrétion de CCL5 qui a un rôle délétère (action sur des immunosuppresseurs au niveau de l’hôte). Le découplage des effets opposés des chimiokines et la vaccination anti tumorale préalable peuvent permettre aux LTCs dépendant des ligands de CXCR3 d’infirmer l’action d’immunosuppression CCR5 dépendante et devraient être intégrés dans les essais cliniques à venir utilisant les agonistes de TLR3. / The rationale for the use of Toll –Like Receptor (TLR) agonists in cancer therapy relies upon their “beneficial” effects on immune cells leading to enhanced innate and adaptive immune responses. However, a variety of cancer epithelia express TLRs which, upon triggering, may mediate “deleterious” effects such as tumorigenesis. To further dissect the direct versus indirect biological effects of the TLR3 agonist polyadenylic-polyuridylic acid (poly(A:U)), we took advantage of two murine tumor models expressing TLR3 that failed to respond to chemotherapy but did produce large amounts of CCL5 and CXCL10 in response to the poly(A:U) and type I IFN. In vivo, the combination of chemotherapy and poly(A:U) mediated low tumoricidal activity unless a vaccination against tumor antigens was included in the regimen and the CCR5 receptor was blocked (CCR5 loss-of-function mice or WT animals treated with MetRANTES). The antitumor efficacy of the combination therapy was associated with the elicitation of CD8+CXCR3+IFN+ T cells and abrogated in nu/nu, Trif-/- and Cxcr3-/- mice. The source of CCR5L is the TLR3-activated tumor cells in that stable inhibition of the chemokine production by specific shRNA CCL5 ameliorated the efficacy of the combination therapy. These results support the notion that poly(A:U) can directly act on tumor epithelia to promote the release of beneficial CXCL10 for the recruitment of intratumoral CTLs but also the release of deleterious CCL5 acting on host immunosuppressors. Uncoupling chemokine release and prior vaccination may enable the CXCR3L-dependent CTLs to overrule the CCR5-dependent suppression and may be integrated in future trials using TLR3 agonists.

La maladie de la pourriture noire des Brassicacées est causée par la colonisation du système vasculaire des plantes par Xanthomonas campestris pv. campestris (Xcc). Cette bactérie, largement retrouvée sur les cinq continents, peut infecter de nombreuses espèces d'intérêts agronomiques et la plante modèle Arabidopsis. Malgré l'importance de cette maladie, la génétique et les bases moléculaires de la résistance à Xcc et de la résistance vasculaire en général restent méconnues et ont été le sujet de mes travaux de thèse. Des approches génétiques chez Arabidopsis ont permis d'identifier trois gènes (ZAR1, PBL2, RKS1) requis pour la résistance à Xcc et la reconnaissance de l'effecteur de type III XopAC de Xcc. Ces trois gènes codent respectivement une protéine de résistance canonique (famille des NLR) et deux kinases de la famille des RLCK. En collaboration avec l'équipe de J-M Zhou (Pékin), nous avons élucidé le mécanisme moléculaire de reconnaissance de XopAC: Un complexe de résistance préformé ZAR1-RKS1 reconnaît spécifiquement l'uridylylation de la kinase PBL2 par XopAC et induit la résistance à Xcc. Contrairement aux données existantes, la spécificité de reconnaissance du complexe de résistance n'est pas portée par la NLR mais par la kinase adaptateur RKS1. Ces résultats constituent la première description des mécanismes moléculaires sous tendant la résistance des brassicacées à Xcc et pourront servir de bases pour la mise en place de programmes rationnels d'amélioration variétale chez les Brassicacées cultivés. / Black rot disease of Brassicaceae is caused by the colonization of plant vasculature by Xanthomonas campestris pv. campestris (Xcc). This worldwide-distributed bacterium causes serious losses in brassica crops and also infects Arabidopsis. Despite of the economic importance of this disease, genetics and molecular bases of resistance to Xcc and vascular resistance in general is poorly understood. This topic was thus selected as my thesis project. Genetic approaches in Arabidopsis identified three genes (ZAR1, PBL2, RKS1) required for resistance to Xcc and the recognition of the Xcc type III effector XopAC. These three genes code for a canonical resistance protein of the NLR family and two kinases of the RLCK family, respectively. In collaboration with the group of J-M Zhou (Beijing), we uncovered the molecular mechanism of XopAC recognition: a preformed ZAR1-RKS1 resistance complex specifically recognizes PBL2 uridylylated by XopAC and triggers resistance to Xcc. In contrast to existing knowledge, the recognition specificity of the resistance complex is not conferred by the NLR but by the adaptor kinase RKS1. These results are the first description of the molecular mechanisms underlying Brassicaceae resistance to Xcc and pave the avenue for the rationale breeding of resistance in Brassica crops.

Pseudomonas aeruginosa (Pa) est un pathogène opportuniste responsable d’infections pulmonaires aigues graves chez les malades prédisposés. Devant l’émergence croissante de la résistance aux antibiotiques, le développement de thérapeutiques alternatives adjuvantes est indispensable et nécessite la compréhension des interactions hôte-pathogènes au cours de l’infection. La voie métabolique de dégradation du tryptophane appelée voie des kynurénines produit chez l’hôte des métabolites aux propriétés immunomodulatrices connues. Récemment, l’existence de cette voie a été mise en évidence chez Pa, bien que la nature et la quantité de métabolites produits ne soient pas parfaitement connus. La production bactérienne de kynurénines pourrait interférer avec la mise en place de la réponse immunitaire de l’hôte et sa régulation au cours des différentes phases de l’infection, altérant la balance immunitaire pulmonaire au profit du pathogène. A ce titre, la voie des kynurénines de Pa constituerait une cible thérapeutique potentielle. L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier l’implication de la voie des kynurénines de Pa dans la virulence bactérienne et la réponse immune de l’hôte dans un modèle murin d’agression respiratoire aiguë. Pour cela, les souris sont infectées avec des souches sauvages de Pa, avec des souches mutantes ΔkynA, non productrices de kynurénines, et des souches ΔkynU, surproductrices de kynurénines. Les interactions potentielles avec la voie des kynurénines de l’hôte sont explorées en inhibant la première enzyme de la voie métabolique, l’indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO). Enfin, le rôle du récepteur arylhydrocarbone (AhR), récepteur connu des kynurénines et impliqué dans l’immunité pulmonaire, est exploré en comparant la réponse à l’infection de souris AhR KO à celle des souris sauvages. Dans ce travail, nous décrivons tout d’abord la production des différents métabolites de la voie des kynurénines de Pa in vitro et in vivo dans le modèle d’infection respiratoire aigue, en décrivant pour la première fois la production d’acide kynurénique et de 3-hydroxy-kynurénine pour cette bactérie. Ensuite, nous montrons que les kynurénines bactériennes interfèrent avec la réponse immune de l’hôte, en majorant le recrutement cellulaire alvéolaire, tout en atténuant le niveau d’inflammation et l’activation des cellules présentatrices d’antigènes. Enfin, nous rapportons que l’IDO et l’AhR sont impliqués dans cette immunomodulation, faisant des kynurénines bactériennes des agents du dialogue hôte-pathogène au cours de l’infection respiratoire aigue. A la lumière de ces résultats, la voie des kynurénines pourrait constituer une cible thérapeutique d’intérêt dans les infections respiratoires à P. aeruginosa. / Pseudomonas aeruginosa (Pa) is a Gram-negative bacteria frequently involved in healthcare-associated pneumonia and considered as a « problem-pathogen ». To face the announced post-antibiotic era due to increasing resistance and lack of new antibiotics, new treatment strategies have to be developed. During pneumonia, lung injury results from both bacterial-mediated virulence and host response. Modulation of an overreacting host response could be an alternative therapeutic target in Pa-induced lung infection. Kynurenines are small molecules resulting from tryptophan degradation with reported immunomodulatory properties. Pa is known to produce kynurenine, but the functional enzymes, types and amounts of secreted metabolites are poorly known. Interestingly, many host cells also possess the kynurenine pathway, whose metabolites are known to control immune system homeostasis. The following experiments aim to determine whether bacterial metabolites can interfere with the host’s immune response, leading to a possible immunomodulatory interplay between bacteria and host kynurenine pathways, impacting on the pathophysiology of P. aeruginosa infection. To that goal, we use a murin model of acute lung injury. Mice were infected with WT strain of Pa, compared to mutant strains unable to produce kynurenine (ΔkynA), and mutant strains overproducing them (ΔkynU). Moreover, we studied the interactions between bacterial and host kynurenine pathways by inhibiting the first enzyme of the host pathway called indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO). Finally, we assessed the role of the arylhydrocarbon receptor (AhR), a known receptor to kynurenine involved in lung immunity, using AhR KO mice. First, we assess types and levels of metabolites produced by Pa in an in vitro model, and the relevance of this production in vivo. We show for the first time that Pa is able to secrete kynurenine at clinically relevant levels, and other metabolites such as kynurenic acid and 3 OHkynurenine, what was unknown to date. Second, we show that bacterial metabolites were able to modulate the host innate immune response, by increasing alveolar recruitment of neutrophils, associated with decreased inflammatory cytokines levels and impairment of antigen-presenting cells activation. Finally, we report that IDO and AhR are involved in this kynurenine-mediated immunomodulation. These data suggest that pulmonary infection with a bacteria highly expressing the kynurenine pathway enzymes could lead to an imbalance in the immune response to infection, thus constituting a potential therapeutic target to improve Pa-induced pneumonia outcome.