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Simplification of the immunogenetics of type 1A diabetes through transgenic T cell receptor mouse models /

Jasinski, Jean Marie. January 2008 (has links)
Thesis (Ph.D. in Human Medical Genetics) -- University of Colorado Denver, 2008. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 131-169).
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Genotipagem do sistema de antígenos plaquetários humanos (HPA) em doadores de plaquetas do sul do Brasil

Merzoni, Jóice January 2015 (has links)
Os antígenos plaquetários humanos são estruturas imunogênicas resultantes de alterações pontuais (SNP) que levam a substituição de um aminoácido a nível proteico. O objetivo deste estudo foi determinar a frequência alélica e genotípica do sistema HPA-1 a -5 e -15 em doadores de plaquetas do Estado do RS e comparar as frequências alélicas encontradas com as observadas em outras populações. A genotipagem HPA foi realizada através do método de PCR-SSP. Um total de 201 doadores de plaquetas foram incluídos no estudo sendo 167 caucasoides e 34 não caucasoides. O alelo “a” foi o mais frequente nos sistemas HPA-1 a -5 em ambos grupos. O genótipo HPA-15AB foi predominante sobre os genótipos homozigotos para este sistema. O teste exato de Fisher revelou diferença estatisticamente significativa para o sistema HPA-5. Houve maior prevalência do alelo HPA-5B no grupo não caucasoide. Para o grupo caucasoide, o método de neighbor-joining e a PCA revelaram proximidade genética entre este grupo e as populações europeias. De um modo geral, concluímos que as frequências alélicas para os sistemas HPA-1 a -5 e -15 encontradas em nosso grupo caucasoide são similares às descritas em populações europeias. Estes dados corroboram a formação étnica da população do RS. A maior frequência do alelo HPA-5b encontrada no grupo não caucasoide de nosso estudo indica a possibilidade de alosensibilização para pacientes que recebem transfusões de plaquetas não compatibilizadas geneticamente. / Human platelet antigens are immunogenic structures that result from single nucleotide polymorphisms (SNPs) leading to single amino acid substitutions. The present study sought to determine the allele and genotype frequencies of HPA-1 through 5 and HPA-15 in platelet donors from the state of Rio Grande do Sul, Brazil, and compare their allele frequencies to those observed in other populations. HPA genotyping was performed via the single specific primer-polymerase chain reaction (PCR-SSP) method. The study sample comprised 201 platelet donors (167 Caucasians and 34 non-Caucasians). Allele “a” was that most commonly found for HPA-1 through 5 in both groups. The HPA-15AB genotype predominated over homozygous genotypes of this system. Fisher’s exact test revealed statistically significant differences for the HPA-5 system, with a greater prevalence of the HPA- 5B allele in non-Caucasians. The neighbor-joining method and principal components analysis (PCA) revealed genetic proximity between the Caucasian group and European populations. We conclude that the allele frequencies of HPA-1 through 5 and HPA-15 found in our Caucasian sample are similar to those reported for European populations. These findings corroborate the ethnic makeup of the population of Rio Grande do Sul. The higher frequency of the HPA-5b allele found in the non-Caucasian group of our sample suggests the possibility of allosensitization in patients who receive platelet transfusions from genetically incompatible donors.
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Associação entre os polimorfismos de MCP-1 rs1024611 e de IL-17 rs2275913 com a hanseníase / Association between leprosy with polymorphisms of IL-17 rs 2275913 and MCP-1 rs1024611

Fonseca, Adriana Barbosa de Lima 29 February 2016 (has links)
Leprosy is a chronic infection caused by Mycobacterium leprae which affects skin and peripheral nerves. Various aspects related to genetic and phenotypic variability of the pathogenesis of immune response need to be further studied. In leprosy several polymorphisms of genes involved in the immune response of the host to pathogen were associated with leprosy per se and its clinical course. This present case-control study aimed to examine the possible association between polymorphisms rs2275913 of IL-17 and rs1024611 of MCP-1 with leprosy. The sample was composed of 199 patients and 85 healthy individuals unrelated households of the cases. The polymorphisms were analyzed using the PCR technique Taqman. For statistical analysis we used the software SPSS version 22.0 with employment of the Student T test for independent samples, Chi-square and Fisher's exact test where appropriate and analysis thereof. There were differences in the distribution of genotypes of MCP-1 and IL-17 between leprosy and contactant controls (p = 0.015 and p = 0.031 respectively) with greater frequency of genotype GG in the leprosy patients. The comparison of the distribution of genotypes between the groups stratified by multibacillary and paucibacillary clinical forms, did not show any difference in the distribution of genotypes of either MCP-1 or IL-17 in the patients with the operacional forms (p = 0.46 and p=0.14 respectively). The analysis of sick and healthy individuals according to the variables age, sex and genotypes of MCP-1 and IL-17 allowed to discriminate five groups. Groups 1 and 5 were composed of patients who had only the GG genotype of IL-17 while the GG genotype of MCP-1 was more frequent in Group 1 which was composed of mostly patients (p = 0.0001). Possibly the presence of genotype GG of MCP-1 and IL-17 GG genotype contributed to the outcome of the disease in the studied subjects. / A hanseníase é uma infecção crônica causada pelo Mycobacterium leprae o qual afeta pele e nervos periféricos. Vários aspectos genéticos relacionados à patogênese e à variabilidade fenotípica da resposta imune do hospedeiro precisam ser mais estudados em hanseníase uma vez que polimorfismos de genes envolvidos na resposta imune ao patógeno podem estar associados à manifestação ou não da doença e sua evolução clínica. Trata-se de um estudo de caso-controle que teve como objetivo analisar a possível associação entre os polimorfismos rs2275913 de IL-17 e rs1024611 de MCP-1 com a hanseníase. A amostra foi composta de 199 pacientes e 85 contactantes saudáveis não consanguíneos coabitantes dos casos. Os polimorfismos foram analisados utilizando a técnica de reação em cadeia de polimerase em tempo real Taqman. Para análise estatística foi utilizado o software SPSS versão 22.0 com emprego do teste T de Student para amostras independentes, teste do qui-quadrado e teste exato de Fisher quando apropriado e análise de agrupamentos. Houve diferença na distribuição de genótipos GG de MCP-1 (p=0,015) e GG de IL-17 (p=0,031) entre doentes e contactantes. Não houve diferença quando da comparação da distribuição dos genótipos de MCP-1 e IL-17 entre os doentes estratificados pelas formas clínicas paucibacilar e multibacilar (p=0,46 3 p=0,14 respectivamente). A análise dos indivíduos doentes e contactantes segundo as variáveis idades, sexo e genótipos de MCP-1 e IL-17 permitiu discriminar cinco grupos. Quando da análise de agrupamento segundo frequência genotípica e características clínicas, os grupos 1 e 5 foram constituídos por doentes que apresentavam somente o genótipo GG de IL-17 e maior frequência dos genótipos AG e GG de MCP-1 (p=0,0001). Possivelmente a presença do genótipo GG de MCP-1 e genótipo GG de IL-17 contribuíram para a manifestação da doença nos indivíduos estudados.
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Genotipagem do sistema de antígenos plaquetários humanos (HPA) em doadores de plaquetas do sul do Brasil

Merzoni, Jóice January 2015 (has links)
Os antígenos plaquetários humanos são estruturas imunogênicas resultantes de alterações pontuais (SNP) que levam a substituição de um aminoácido a nível proteico. O objetivo deste estudo foi determinar a frequência alélica e genotípica do sistema HPA-1 a -5 e -15 em doadores de plaquetas do Estado do RS e comparar as frequências alélicas encontradas com as observadas em outras populações. A genotipagem HPA foi realizada através do método de PCR-SSP. Um total de 201 doadores de plaquetas foram incluídos no estudo sendo 167 caucasoides e 34 não caucasoides. O alelo “a” foi o mais frequente nos sistemas HPA-1 a -5 em ambos grupos. O genótipo HPA-15AB foi predominante sobre os genótipos homozigotos para este sistema. O teste exato de Fisher revelou diferença estatisticamente significativa para o sistema HPA-5. Houve maior prevalência do alelo HPA-5B no grupo não caucasoide. Para o grupo caucasoide, o método de neighbor-joining e a PCA revelaram proximidade genética entre este grupo e as populações europeias. De um modo geral, concluímos que as frequências alélicas para os sistemas HPA-1 a -5 e -15 encontradas em nosso grupo caucasoide são similares às descritas em populações europeias. Estes dados corroboram a formação étnica da população do RS. A maior frequência do alelo HPA-5b encontrada no grupo não caucasoide de nosso estudo indica a possibilidade de alosensibilização para pacientes que recebem transfusões de plaquetas não compatibilizadas geneticamente. / Human platelet antigens are immunogenic structures that result from single nucleotide polymorphisms (SNPs) leading to single amino acid substitutions. The present study sought to determine the allele and genotype frequencies of HPA-1 through 5 and HPA-15 in platelet donors from the state of Rio Grande do Sul, Brazil, and compare their allele frequencies to those observed in other populations. HPA genotyping was performed via the single specific primer-polymerase chain reaction (PCR-SSP) method. The study sample comprised 201 platelet donors (167 Caucasians and 34 non-Caucasians). Allele “a” was that most commonly found for HPA-1 through 5 in both groups. The HPA-15AB genotype predominated over homozygous genotypes of this system. Fisher’s exact test revealed statistically significant differences for the HPA-5 system, with a greater prevalence of the HPA- 5B allele in non-Caucasians. The neighbor-joining method and principal components analysis (PCA) revealed genetic proximity between the Caucasian group and European populations. We conclude that the allele frequencies of HPA-1 through 5 and HPA-15 found in our Caucasian sample are similar to those reported for European populations. These findings corroborate the ethnic makeup of the population of Rio Grande do Sul. The higher frequency of the HPA-5b allele found in the non-Caucasian group of our sample suggests the possibility of allosensitization in patients who receive platelet transfusions from genetically incompatible donors.
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Genotipagem do sistema de antígenos plaquetários humanos (HPA) em doadores de plaquetas do sul do Brasil

Merzoni, Jóice January 2015 (has links)
Os antígenos plaquetários humanos são estruturas imunogênicas resultantes de alterações pontuais (SNP) que levam a substituição de um aminoácido a nível proteico. O objetivo deste estudo foi determinar a frequência alélica e genotípica do sistema HPA-1 a -5 e -15 em doadores de plaquetas do Estado do RS e comparar as frequências alélicas encontradas com as observadas em outras populações. A genotipagem HPA foi realizada através do método de PCR-SSP. Um total de 201 doadores de plaquetas foram incluídos no estudo sendo 167 caucasoides e 34 não caucasoides. O alelo “a” foi o mais frequente nos sistemas HPA-1 a -5 em ambos grupos. O genótipo HPA-15AB foi predominante sobre os genótipos homozigotos para este sistema. O teste exato de Fisher revelou diferença estatisticamente significativa para o sistema HPA-5. Houve maior prevalência do alelo HPA-5B no grupo não caucasoide. Para o grupo caucasoide, o método de neighbor-joining e a PCA revelaram proximidade genética entre este grupo e as populações europeias. De um modo geral, concluímos que as frequências alélicas para os sistemas HPA-1 a -5 e -15 encontradas em nosso grupo caucasoide são similares às descritas em populações europeias. Estes dados corroboram a formação étnica da população do RS. A maior frequência do alelo HPA-5b encontrada no grupo não caucasoide de nosso estudo indica a possibilidade de alosensibilização para pacientes que recebem transfusões de plaquetas não compatibilizadas geneticamente. / Human platelet antigens are immunogenic structures that result from single nucleotide polymorphisms (SNPs) leading to single amino acid substitutions. The present study sought to determine the allele and genotype frequencies of HPA-1 through 5 and HPA-15 in platelet donors from the state of Rio Grande do Sul, Brazil, and compare their allele frequencies to those observed in other populations. HPA genotyping was performed via the single specific primer-polymerase chain reaction (PCR-SSP) method. The study sample comprised 201 platelet donors (167 Caucasians and 34 non-Caucasians). Allele “a” was that most commonly found for HPA-1 through 5 in both groups. The HPA-15AB genotype predominated over homozygous genotypes of this system. Fisher’s exact test revealed statistically significant differences for the HPA-5 system, with a greater prevalence of the HPA- 5B allele in non-Caucasians. The neighbor-joining method and principal components analysis (PCA) revealed genetic proximity between the Caucasian group and European populations. We conclude that the allele frequencies of HPA-1 through 5 and HPA-15 found in our Caucasian sample are similar to those reported for European populations. These findings corroborate the ethnic makeup of the population of Rio Grande do Sul. The higher frequency of the HPA-5b allele found in the non-Caucasian group of our sample suggests the possibility of allosensitization in patients who receive platelet transfusions from genetically incompatible donors.
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Associação entre os polimorfismos de MCP-1 rs1024611 e de IL-17 rs2275913 com a hanseníase / Association between leprosy with polymorphisms of IL-17 rs 2275913 and MCP-1 rs1024611

Fonseca, Adriana Barbosa de Lima 29 February 2016 (has links)
Leprosy is a chronic infection caused by Mycobacterium leprae which affects skin and peripheral nerves. Various aspects related to genetic and phenotypic variability of the pathogenesis of immune response need to be further studied. In leprosy several polymorphisms of genes involved in the immune response of the host to pathogen were associated with leprosy per se and its clinical course. This present case-control study aimed to examine the possible association between polymorphisms rs2275913 of IL-17 and rs1024611 of MCP-1 with leprosy. The sample was composed of 199 patients and 85 healthy individuals unrelated households of the cases. The polymorphisms were analyzed using the PCR technique Taqman. For statistical analysis we used the software SPSS version 22.0 with employment of the Student T test for independent samples, Chi-square and Fisher's exact test where appropriate and analysis thereof. There were differences in the distribution of genotypes of MCP-1 and IL-17 between leprosy and contactant controls (p = 0.015 and p = 0.031 respectively) with greater frequency of genotype GG in the leprosy patients. The comparison of the distribution of genotypes between the groups stratified by multibacillary and paucibacillary clinical forms, did not show any difference in the distribution of genotypes of either MCP-1 or IL-17 in the patients with the operacional forms (p = 0.46 and p=0.14 respectively). The analysis of sick and healthy individuals according to the variables age, sex and genotypes of MCP-1 and IL-17 allowed to discriminate five groups. Groups 1 and 5 were composed of patients who had only the GG genotype of IL-17 while the GG genotype of MCP-1 was more frequent in Group 1 which was composed of mostly patients (p = 0.0001). Possibly the presence of genotype GG of MCP-1 and IL-17 GG genotype contributed to the outcome of the disease in the studied subjects. / A hanseníase é uma infecção crônica causada pelo Mycobacterium leprae o qual afeta pele e nervos periféricos. Vários aspectos genéticos relacionados à patogênese e à variabilidade fenotípica da resposta imune do hospedeiro precisam ser mais estudados em hanseníase uma vez que polimorfismos de genes envolvidos na resposta imune ao patógeno podem estar associados à manifestação ou não da doença e sua evolução clínica. Trata-se de um estudo de caso-controle que teve como objetivo analisar a possível associação entre os polimorfismos rs2275913 de IL-17 e rs1024611 de MCP-1 com a hanseníase. A amostra foi composta de 199 pacientes e 85 contactantes saudáveis não consanguíneos coabitantes dos casos. Os polimorfismos foram analisados utilizando a técnica de reação em cadeia de polimerase em tempo real Taqman. Para análise estatística foi utilizado o software SPSS versão 22.0 com emprego do teste T de Student para amostras independentes, teste do qui-quadrado e teste exato de Fisher quando apropriado e análise de agrupamentos. Houve diferença na distribuição de genótipos GG de MCP-1 (p=0,015) e GG de IL-17 (p=0,031) entre doentes e contactantes. Não houve diferença quando da comparação da distribuição dos genótipos de MCP-1 e IL-17 entre os doentes estratificados pelas formas clínicas paucibacilar e multibacilar (p=0,46 3 p=0,14 respectivamente). A análise dos indivíduos doentes e contactantes segundo as variáveis idades, sexo e genótipos de MCP-1 e IL-17 permitiu discriminar cinco grupos. Quando da análise de agrupamento segundo frequência genotípica e características clínicas, os grupos 1 e 5 foram constituídos por doentes que apresentavam somente o genótipo GG de IL-17 e maior frequência dos genótipos AG e GG de MCP-1 (p=0,0001). Possivelmente a presença do genótipo GG de MCP-1 e genótipo GG de IL-17 contribuíram para a manifestação da doença nos indivíduos estudados.
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Estudo comparativo da ativação de macrófagos de linhagens de camundongos geneticamente selecionados para a reatividade inflamatória aguda. / Comparative study of macrophage activation from lines of mice selected for acute inflammatory reaction.

Andrea Gil Ferreira de Arruda 28 August 2008 (has links)
As linhagens de camundongos selecionadas para a máxima (AIRmax) ou mínima (AIRmin) reatividade inflamatória aguda, demonstram diferenças quanto a capacidade de infiltrar neutrófilos. O projeto tem como objetivo caracterizar a atividade de macrófagos residentes ou induzidos com tioglicolato no exsudato peritoneal nestas linhagens. Nas 6h do estímulo, o tioglicolato induz migração de neutrófilos sendo o máximo de migração de macrófagos após 96h. Em ambas as linhagens, macrófagos induzidos por tioglicolato fagocitavam mais partículas de zimosan em relação a macrófagos residentes. Nos resultados pudemos observar que macrófagos da linhagem AIRmax respondem mais ao LPS em relação à expressão de TNF-a, IL-6, IL-12, IL-1b, TREM1, DAP12, e síntese de H2O2 e NO, que condiz com a alta inflamação dos AIRmax. Observamos que células residentes da linhagem AIRmin sintetizavam maiores quantidades de IL-10 e TGF-b em relação à linhagem AIRmax. Após o estímulo de tioglicolato, macrófagos da linhagem AIRmax produziam maiores quantidades de citocinas anti-inflamatórias. / Lines of mice genetically selected for maximal (AIRmax) or minimal (AIRmin) acute inflammatory reaction (AIR) demonstrated differences in the capacity to infiltrate neutrophil cells. The aim of this work is the characterization of the activity of resident or thioglicollate-induced macrophages in the peritoneal exudates in these mice. After 6h, thioglicollate induces the migration of neutrophils being the maximal macrophage migration achieved at 96h. On both lines, thioglicollate-induced macrophages showed higher phagocytic activity of zymosan particles than resident macrophages. Macrophages from AIRmax mice produced higher response with LPS, than AIRmin cells, regarding the expression of TNF-a, IL-6, IL-12, IL-1b, TREM1, DAP12, and synthesis of H2O2 and NO, which is consistent with the high inflammation selected phenotype of AIRmax mice. We observed that resident cells from AIRmin mice secret higher amounts of IL-10 and TGF-b than AIRmax cells. After thioglicollate stimulus, macrophages from AIRmax mice produced higher levels of the anti-inflammatory cytokines.
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Diversité Génétique des Molécules de Réponse Immunitaire Innée dans les Troubles Bipolaires / Genetic Diversity of Innate Immune Response Molecules in Bipolar Disorder

Oliveira, José 08 June 2015 (has links)
Les troubles bipolaires (TB) sont des troubles chroniques, multifactoriels et multi-systémiques avec une morbidité, mortalité et fardeau socio-économique très élevée. Mieux comprendre le fond génétique et les facteurs environnementaux déclencheurs permettra d'améliorer le diagnostic et la prise en charge thérapeutique. La dysimmunité semble être parallèle à l'apparition, la progression ainsi qu'au développement de comorbidités psychiatriques et somatiques. L'inflammation chronique et l'activation de la microglie sont des mécanismes liant potentiellement l'infection et le stress pendant l'enfance avec la survenue d'un TB, en particulier la plus sévère forme d'apparition précoce. Les variants génétiques des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires, première ligne de défense immunitaire, pourraient participer à la résilience/vulnérabilité aux facteurs de risque environnementaux tôt au cours de la vie. Nous avons exploré cette possibilité en analysant les associations génétiques entre des acteurs centraux de la réponse immunitaire innée, TLR2, TLR4 et NOD2 et les TB, en testant aussi l'hétérogénéité entre les sous-groupes d'apparition précoce et tardive. Étant donné que l'activation de ces voies augmente la production d'oxyde nitrique (NO) et en vue de son rôle dans l'inflammation, le stress oxydatif et la neurotransmission ainsi que son dysfonctionnement dans les TB et suicide, nous avons analysé simultanément des variants génétiques des trois isoformes de NO-synthase (NOS) chez les patients avec antécédents de conduites suicidaires. Nous avons trouvé que les génotypes TLR4 rs1927914 AA et rs11536891 TT sont significativement plus fréquents chez les patients tandis que l'allèle NOD2 rs2066842 T est significativement plus fréquent chez les témoins suggérant une vulnérabilité génétique à l'exposition aux pathogènes dans les TB. En plus, l'association avec TLR4 est restreinte au sous-groupe à début précoce et le génotype TLR2 rs3804099 TT est significativement plus fréquent chez les patients à début précoce qu'à début tardif, confortant l'hypothèse que les facteurs génétiques ont un poids plus important dans les TB d'apparition précoce. Des associations entre NOS1, NOS2 et NOS3 et TB n'ont pas été observées mais NOS3 rs1799983 T à l'état homozygote a été associé aux tentatives de suicide violentes, chez les patients à début précoce, apportant une preuve supplémentaire de l'implication de variants de NOS3 (endothéliale) dans les conduites suicidaires. En étudiant l'effet de l'interaction entre les variants génétiques de TLR2/TLR4 et les antécédents d'abus dans l'enfance mesurées par le Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) sur l'âge de début des TB, nous avons observé un effet combiné du génotype TLR2 rs3804099 T avec antécédents d'abus sexuels sur la détermination d'un âge plus précoce d'apparition des TB. Les effets de l'abus sexuel dans l'enfance sur l'âge d'apparition des TB peuvent être accrus chez les porteurs du génotype TLR2 rs3804099 TT potentiellement médié par des voies liés aux réponses inflammatoires. Nos résultats sont en faveur d'un modèle « multiple-hit » dans lequel une vulnérabilité génétique liée au système immunitaire contribuerait à des réponses anormales aux infections périnatales baissant le seuil pour les effets adverses des stress ultérieurs. La confirmation de ces données par réplication dans des cohortes indépendantes est nécessaire. La caractérisation de la sévérité de la maladie, des phénotypes immunitaires et du type, intensité, fréquence et moment de survenue des stress doivent être prévues dans les futures études. Le développement de modèles animaux pourra aussi permettre de mieux comprendre les mécanismes impliqués à travers la manipulation expérimentale de la génétique et des conditions environnementales. Ces approches pourraient permettre l'identification de biomarqueurs et de signes cliniques prodromiques bien que des nouvelles stratégies de prévention et des cibles thérapeutiques. / Bipolar disorders (BD) are chronic, multisystem and multifactorial disorders with significant lifetime morbidity, mortality and socioeconomic burden. Understanding its genetic background and triggering environmental factors should improve diagnosis and therapeutic management. Immune dysregulation seems to parallel its onset and progression as well as the development of psychiatric and other medical comorbidities. Chronic low-grade inflammation and microglia activation are thought to be important mechanisms linking infection and childhood trauma with BD, in particular the more severe early-onset subform. Genetic variations in pattern-recognition receptors, the first line of immune defence, may thus participate in one's resilience/vulnerability to environmental exposures, particularly early in life. We explored that possibility by investigating genetic associations between central players of innate immune protection, TLR2, TLR4 and NOD2 and BD, taking into account the potential genetic heterogeneity between the early- and late-onset subgroups. Given that the activation of these pathways increases the production of nitric oxide (NO), a potent innate immune effector, by immune cells and taking into consideration the role of NO in oxidative stress and neurotransmission as well as its dysfunction in both BD and suicide, we simultaneously analysed variants of the three isoforms of nitric oxide synthase (NOS) genes with suicidal behaviour in BD. We found TLR4 rs1927914 AA and rs11536891 TT genotypes to be significantly more prevalent in patients than in controls. We also found that NOD2 rs2066842 T allele carrier state may confer some protection against BD as it was more prevalent in controls. These results suggest a genetic vulnerability to pathogen exposure in BD. We also found that the referred association with TLR4 was restricted to the early-onset subgroup and that a TLR2 genotype (rs3804099 TT) was significantly more prevalent in early- than in late-onset patients comforting the hypothesis that genetic factors are of greater importance in early-onset BD. While associations between NOS1, NOS2 and NOS3 with BD were not observed, NOS3 rs1799983 T in homozygous state was associated with violent suicide attempts, seemingly restricted to the early-onset BD bringing further evidence for the potential involvement of endothelial NOS genetic variants in the susceptibility to suicidal behaviour. By investigating the effect of potential interaction between TLR2 and TLR4 and childhood abuses as measured by the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) on the age at onset of BD, we observed a combined effect of TLR2 rs3804099 TT genotype and childhood sexual abuse on determining an earlier age at onset of BD by means of a Kaplan-Meier survival curve. The effects of childhood sexual abuse on age at onset of BD may be amplified in TLR2 rs3804099 risk genotype carriers through immune-mediated pathways.Altogether the present results comfort a multiple-hit model in which immune-related genetic susceptibility contributes to abnormal responses to perinatal infectious insults establishing a lower threshold for subsequent stress-triggered events. Confirmation by replication in independent BD cohorts is warranted. Characteristics of illness severity, immune phenotypes and detailed annotation of type, intensity, frequency and time of stress exposure should be documented in future studies involving large cohorts. Additionally, the development of animal models in conformity with the presented model would facilitate better understanding of the precise mechanisms involved by allowing specific manipulation of genetic and environmental conditions. These approaches may allow the identification of both biological and clinical prodromal manifestations and consequently lead to preventive strategies and novel therapeutic targets.
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Avaliação de indução de resposta imunológica ao fator VIII da coagulação humano recombinante no modelo murino de hemofilia A. / Immunogenicity evaluation of recombinant clotting factor VIII in a murine model of hemophilia A.

Erika de Simone Molina 26 August 2013 (has links)
O fator VIII da coagulação é utilizado para o tratamento da hemofilia A e pode ser obtido a partir de concentrados do plasma humano ou na sua forma recombinante (rFVIII). Nosso laboratório tem explorado uma alternativa mais eficiente para a produção do rFVIII em células de mamíferos, utilizando um variante artificial do rFVIII humano (rFVIII-lab). O objetivo principal deste trabalho foi avaliar a imunogenicidade do rFVIII-lab utilizando camundongos modelo da hemofilia A, tendo como objetivos experimentais a purificação, caracterização de atividade funcional in vivo e caracterização de imunogenicidade do rFVIII-lab comparada a produtos de referência, um derivado de plasma e outro recombinante. Os resultados indicam que o perfil de imunogenicidade observado para o rFVIII-lab foi menos intenso e a atividade funcional observada foi similar quando comparado aos produtos de referência. A expectativa é que o presente estudo contribua para o estabelecimento de uma plataforma de produção do rFVIII no país visando o tratamento dos pacientes hemofílicos brasileiros. / Factor VIII (FVIII) replacement therapy employing either FVIII concentrates from blood plasma or recombinant FVIII is the standard of care for management of hemophilia A. Our group has been exploring a more efficient alternative for recombinant FVIII production in mammalian cells employing an engineered artificial variant of the protein (rFVIII-lab). The main objective of this study was to evaluate the immunogenicity of the rFVIII-lab using a murine model of hemophilia A and the specific experimental objectives were to purify, evaluate the in vivo functional activity and the immunogenicity of rFVIII-lab compared to plasma derived and recombinant reference products. Data revealed reduced immunogenicity of rFVIII-lab whereas functional activity was similar when compared to the reference products. The presented study is expected to contribute to the establishment of a locally production platform for the rFVIII aiming at the treatment of Brazilian hemophilic patients.
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Cloning and immunogenicity of a Chlamydia Trachomatis 36 kilodalton recombinant gene product in Escherichia Coli

Rivera, Hector 01 January 1991 (has links)
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