INTRODUCTION: Il existe peu d’évidences sur l’association entre le taux de chômage dans le milieu résidentiel (CR) et le risque de maladies cardiovasculaires parmi les résidents de milieux urbains. De plus, on ne sait pas si ce lien diffère entre les deux sexes. Cette thèse a pour objectif de déterminer la direction et la taille de l’association entre le CR et le risque de maladies cardiovasculaires, et d’examiner si cette association varie en fonction du sexe. MÉTHODES: Un sous-échantillon de 342 participants de l’Étude sur les habitudes de vie et la santé dans les quartiers montréalais a rapporté ses habitudes de vie et sa situation socio-économique. Des mesures biologiques et anthropométriques ont été recueillies par une infirmière. Le CR a été opérationnalisé en fonction d’une zone-tampon d’un rayon de 250 m centrée sur la résidence de chacun des participants à l’aide d’un Système d’Information Géographique (SIG). Des équations d’estimation généralisées ont été utilisées afin d’estimer l’association entre le CR et l’Indice de Masse Corporelle (IMC) et un score cumulatif de Risque Cardio-métabolique (RC) représentant la présence de valeurs élevées de cholestérol total, de triglycérides, de lipoprotéines de haute densité et d’hémoglobine glyquée. RÉSULTATS: Après ajustement pour l’âge, le sexe, le tabagisme, les comportements de santé et le statut socio-économique, le fait de vivre dans un endroit classé dans le 3e ou 4e quartile de CR était associé avec un IMC plus élevé (beta pour Q4 = 2.1 kg/m2, IC 95%: 1.02-3.20; beta pour Q3 = 1.5 kg/m2, IC 95%: 0.55-2.47) et un taux plus élevé de risque cardiovasculaires Risque Relatif [RR pour Q4 = 1.82 (IC 95 %: 1.35-2.44); RR pour Q3 = 1.66 (IC 95%: 1.33-2.06)] par rapport au 1er quartile. L'interaction entre le sexe et le CR révèle une différence absolue d’IMC de 1.99 kg/m2 (IC 95%: 0.00-4.01) et un risque supérieur (RR=1.39; IC 95%: 1.06-1.81) chez les femmes par rapport aux hommes. CONCLUSIONS: Le taux de chômage dans le milieux résidentiel est associé à un plus grand risque de maladies cardiovasculaires, mais cette association est plus prononcée chez les femmes. / INTRODUCTION: Little is known about whether area-level unemployment is independently associated with individual-level Cardiovascular Disease (CVD) in an urban setting. Furthermore, it is unclear whether this relationship differs by sex. This thesis examined the direction and magnitude of the association between area-level unemployment (ALU) and Body Mass Index (BMI) and a marker for CVD risk, and whether this association differs by sex. METHODS: A sample of 342 individuals from the Montreal Neighbourhood Survey of Lifestyle and Health (MNSLH) self-reported behavioural and socioeconomic information. A registered nurse collected biochemical and anthropometric data. ALU was operationalised within a 250 m radius buffer centered on individual residence using a Geographic Information System (GIS). Generalized Estimating Equations were used to determine if body mass index (BMI), and a cumulative score for total cardiometabolic risk (TCR) representing elevated values for total cholesterol, triglycerides, high-density lipoprotein cholesterol, and glycosylated hemoglobin, were associated with ALU. RESULTS: After adjustment for age, gender, smoking status, behavioural, and socioeconomic covariates, living in an area in the upper ALU quartiles was associated with an elevated BMI [Q4 beta = 2.1 kg/m2 (95% CI: 1.02-3.20)] and greater TCR [Q4 RR = 1.82 (95 % CI: 1.35-2.44); Q3 RR = 1.66 (95% CI: 1.33-2.06)] relative to the 1st quartile. Sex-by-ALU interaction revealed a 1.99 kg/m2 (95% CI: 0.00-4.01) difference in BMI and 1.39-fold (95% CI: 1.06-1.81) greater TCR Score for women compared to men. CONCLUSIONS: Area-level unemployment is associated with greater CVD risk in men and women but associations are stronger among women.

Le cancer de la cavité orale représente un problème important de santé publique en France où les taux d’incidence sont parmi les plus élevés au monde. Bien qu’une détection précoce soit possible, ces tumeurs sont souvent diagnostiquées à un stade avancé et sont ainsi responsables de plus de 1500 décès par an. L’objectif général est de clarifier le rôle et l’impact des différents facteurs de risque dans la survenue des cancers de la cavité orale en France, notamment d’examiner de façon détaillée le rôle du tabac et de l’alcool par localisation anatomique précise, et d’étudier les associations avec d’autres facteurs de risque potentiels (indice de masse corporelle, antécédents médicaux, antécédents familiaux de cancer, consommations de café et de thé). Ce travail s’appuie sur les données d’une large étude cas-témoins en population générale, l’étude ICARE. Il porte sur un sous-ensemble de ces sujets (772 cas de cancer de la cavité orale et 3555 témoins). Les résultats montrent que le tabac augmente le risque de cancer de la cavité orale même pour des quantités et/ou durées faibles, alors que l’augmentation de risque liée à l’alcool n’est observée que pour de fortes consommations. L’effet conjoint du tabac et de l’alcool est plus que multiplicatif. Les associations avec les consommations d’alcool et de tabac varient selon la sous localisation : les associations les plus fortes sont observées pour le plancher buccal, les plus faibles pour les gencives. L’étude des autres facteurs de risque a mis en évidence : une association inverse entre risque de cancer de la cavité orale et indice de masse corporelle, avec un risque plus faible chez les personnes en surpoids ou obèses ; un risque augmenté lorsqu’un parent du 1er degré a été atteint d’un cancer des voies aéro-digestives supérieures ; un risque élevé chez les personnes présentant des antécédents de candidose buccale ; un risque diminué chez les consommateurs de thé ou de café. A partir de ces premiers résultats, il est envisagé de construire un score prédictif de cancer de la cavité orale permettant d’identifier les sujets à risque élevé sur lesquels cibler préférentiellement les actions de dépistage. / Cancer of the oral cavity is a major public health problem in France. Incidence rates are among the highest in the world. Although early detection is possible and effective, these tumors are often diagnosed at an advanced stage and are thus responsible for over 1,500 deaths per year. The objective of this work was to clarify the role and impact of several risk factors in the development of cancers of the oral cavity in France, particularly to examine the role of tobacco smoking and alcohol drinking by subsite, and to explore associations with other potential risk factors (body mass index, medical history, family history of cancer, tea and coffee consumption). We analyzed detailed data from 772 cases of cancer of the oral cavity and 3555 controls included in a large population-based case-control study, the ICARE study. Tobacco smoking increased the risk of oral cavity cancer even for low quantities and/or durations, while alcohol drinking increased this risk only in heavy drinkers. The combined effect of tobacco and alcohol was greater than multiplicative. Associations with alcohol and tobacco consumption varied depending on subsite: the strongest associations were observed for the floor of the mouth, the lowest for the gums. The analysis of other risk factors showed: an inverse association between oral cancer risk and body mass index with a lowered risk among overweight or obese; an increased risk associated with an history of head and neck cancer in 1st degree relatives; an elevated risk in people with a history of oral candidiasis and a decreased risk among consumers of tea or coffee. From these first results, it is planned to develop an oral cancer risk score to identify high-risk individuals for screening.

L‘obésité constitue un problème de santé publique au Canada, particulièrement chez les populations autochtones où les prévalences les plus élevées ont été rapportées. D’après les écrits recensés, plusieurs méthodes ont été essayées pour étudier la relation entre l’alimentation et l’obésité, mais les résultats sont inconstants. Le but de cette thèse est d’identifier, en termes quantitatif et qualitatif, les différences dans l’alimentation des obèses et non-obèses. Pour y parvenir, nous avons développé une nouvelle méthode à l’aide d’une banque de données portant sur les enfants Mohawk de Kahnawake afin d’identifier les différences dans les choix alimentaires. Cette même méthode a été ensuite appliquée à deux autres banques de données (celle des adultes cris de la Baie James et celle des autochtones de l’enquête ESCC 2.2). Globalement, les résultats n’ont pas montré de différences significatives dans l’alimentation des participants selon les catégories d’IMC en considérant les indicateurs reliés à la quantité et à la qualité de l’alimentation comme l’apport énergétique total, l’apport énergétique en provenance des lipides, les fibres alimentaires, la densité énergétique et la diversité alimentaire. Par contre, les résultats de la nouvelle méthode fondée sur la sélection des items alimentaires fréquemment consommés par au moins 10 % des participants ont révélé que les enfants de Kahnawake à risque d’excès de poids consommaient plus fréquemment de croustilles (p=0.001) et moins fréquemment de craquelins que les enfants avec excès de poids ou ceux ayant un poids normal (p=0.015). Ensuite, en prenant la catégorie de poids normal comme référence, le rapport de côte (Odds ratio : OR) d’être à risque d’excès de poids était de 2.16 (95 % IC : 1.14 - 4.09) fois plus élevé chez les enfants de Kahnawake qui consommaient plus fréquemment de croustilles comparativement aux non-consommateurs de croustilles, et ce, après ajustement pour l’âge. Par contre, le rapport de côte d’être à risque d’excès de poids diminuait de 79 % (OR = 0.21; 95 % IC : 0.06 – 0.72) chez les enfants consommateurs de craquelins comparativement à leurs homologues non-consommateurs. Après avoir corrigé les quantités pour l’âge, on note que les enfants avec excès de poids consommaient plus de frites que les enfants à risque d’excès de poids ou ceux ayant un poids normal (p = 0.027). Chez les femmes cries, les résultats de la nouvelle méthode ont montré que le colorant à café était associé à un risque élevé d’obésité (OR = 4.64, 95 % IC : 1.04 - 0.54); alors que le lait faible en matières grasses était associé à un moindre risque d’embonpoint (OR = 0.38, 95 % IC : 0.17 - 0.82), après ajustement pour l’âge. Quant aux hommes cris, le lait entier était associé à un moindre risque d’avoir de l’embonpoint (OR ajusté pour l’âge = 0.38, 95 % IC : 0.20 - 0.71) et, en termes de quantité corrigée pour l’âge, les hommes obèses buvaient plus de boissons sucrées aux fruits comparativement aux hommes de poids normal ou ceux ayant de l’embonpoint (p=0.015). Selon les résultats de cette méthode appliquée aux données de l’enquête ESCC 2.2, les garçons à risque d’excès de poids ou avec excès de poids consommaient moins fréquemment de pain blanc que ceux de poids normal (p=0.048). En termes de quantité toutefois, ils consommaient plus de pain blanc (p=0.040), utilisaient plus de farine de blé (p=0.006) et de levure (p=0.002). Après avoir ajusté les quantités consommées pour l’âge et l’indice d’activité physique, les femmes avec embonpoint ou obèses utilisaient plus de farine de blé (p< 0.001) que leurs homologues de poids normal. Chez les hommes, il n'y avait pas de différences ni dans les fréquences de consommation ni dans les quantités consommées. Concernant les filles, leurs apports alimentaires n'étaient pas valides (facteur d'activité de Goldberg < 1.2 dans la catégorie embonpoint / obèse). Les résultats de cette méthode innovatrice pourraient d’une part, permettre d’axer la sensibilisation sur des aliments particuliers en plus des recommandations générales du Guide Alimentaire Canadien. D’autre part, ils nous renvoient aux données biologiques de laboratoire afin d’identifier les composantes des items susceptibles de contribuer au développement de l’obésité. / Obesity is a public health problem in Canada, particularly among Aboriginal populations where the highest prevalences have been reported. In the literature, several methods have been tried to study the relationship between diet and obesity, but results are inconsistent. The objective of this thesis is to identify differences in selected dimensions of diet quality and quantity across body mass index (BMI) categories for Aboriginal children and adults in Canada. To achieve this goal, we developed a new method by using data from Mohawk children in Kahnawake. The same method was then applied to two other datasets (James Bay Cree adults and off-reserve adults and children from CCHS 2.2). Overall, in each dataset, the results showed no differences in the diets of participants considering indicators such as energy intake, percent fat, fiber intake, energy density and dietary diversity. On the contrary, using the new method based on the most-frequently consumed food items by at least 10% of participants, we found that Mohawk children “at risk of overweight” consume potato chips more frequently (p=0.001) and crackers less frequently (p = 0.015), compared to normal-weight or overweight children. Compared to normal-weight, and after adjusting for age, Mohawk children who consumed more frequently chips increased their probability of being at risk of overweight (Odds ratio : OR = 2.16, 95 % CI : 1.14 - 4.09), while those who consumed crackers more frequently decreased their risk (OR = 0.21; 95 % CI : 0.06 – 0.72). In terms of quantity, and after adjusting for age, overweight children consumed larger portions of french fries (p = 0.027).Among the Cree women (compared to normal-weight, and after adjusting for age), we found out that nondairy creamer was associated to increase risk of being obese (OR = 4.64, 95 % CI : 1.04 - 20.54) while low-fat milk was associated to lower risk of overweight (OR = 0.38, 95 % CI : 0.17 - 0.82). Among Cree men, (after adjusting for age), whole milk was associated to a high risk of the men being overweight (OR = 0.38, 95 % CI : 0.20 - 0.71). Finally, in terms of quantity (after adjusting for age), obese men drank more sweetened fruit drinks compared to men of normal weight or those with overweight (p = 0.015). In the third dataset CCHS2.2, results of the new method show that boys at “risk of overweight” or overweight consumed white bread less frequently (p = 0,048) but in greater quantity when they do so (p = 0,040). They also used more flour (p = 0.006) and yeast (p = 0.002). After adjusting the quantities consumed for age and physical activity, women with overweight or obese used more flour (p < 0.001) than those of normal weight. No differences were found in terms of frequency and quantity for men. The data were not analysed for girls since their Goldberg activity factor was less than 1.2 with greater body weight. The results of this new method could, on one hand, allow us to focus awareness on foods in addition to general recommendations of the Canadian Food Guide. On the other hand, they refer us back to laboratory data to identify components of items that may contribute to the development of obesity.

INTRODUCTION: Il existe peu d’évidences sur l’association entre le taux de chômage dans le milieu résidentiel (CR) et le risque de maladies cardiovasculaires parmi les résidents de milieux urbains. De plus, on ne sait pas si ce lien diffère entre les deux sexes. Cette thèse a pour objectif de déterminer la direction et la taille de l’association entre le CR et le risque de maladies cardiovasculaires, et d’examiner si cette association varie en fonction du sexe. MÉTHODES: Un sous-échantillon de 342 participants de l’Étude sur les habitudes de vie et la santé dans les quartiers montréalais a rapporté ses habitudes de vie et sa situation socio-économique. Des mesures biologiques et anthropométriques ont été recueillies par une infirmière. Le CR a été opérationnalisé en fonction d’une zone-tampon d’un rayon de 250 m centrée sur la résidence de chacun des participants à l’aide d’un Système d’Information Géographique (SIG). Des équations d’estimation généralisées ont été utilisées afin d’estimer l’association entre le CR et l’Indice de Masse Corporelle (IMC) et un score cumulatif de Risque Cardio-métabolique (RC) représentant la présence de valeurs élevées de cholestérol total, de triglycérides, de lipoprotéines de haute densité et d’hémoglobine glyquée. RÉSULTATS: Après ajustement pour l’âge, le sexe, le tabagisme, les comportements de santé et le statut socio-économique, le fait de vivre dans un endroit classé dans le 3e ou 4e quartile de CR était associé avec un IMC plus élevé (beta pour Q4 = 2.1 kg/m2, IC 95%: 1.02-3.20; beta pour Q3 = 1.5 kg/m2, IC 95%: 0.55-2.47) et un taux plus élevé de risque cardiovasculaires Risque Relatif [RR pour Q4 = 1.82 (IC 95 %: 1.35-2.44); RR pour Q3 = 1.66 (IC 95%: 1.33-2.06)] par rapport au 1er quartile. L'interaction entre le sexe et le CR révèle une différence absolue d’IMC de 1.99 kg/m2 (IC 95%: 0.00-4.01) et un risque supérieur (RR=1.39; IC 95%: 1.06-1.81) chez les femmes par rapport aux hommes. CONCLUSIONS: Le taux de chômage dans le milieux résidentiel est associé à un plus grand risque de maladies cardiovasculaires, mais cette association est plus prononcée chez les femmes. / INTRODUCTION: Little is known about whether area-level unemployment is independently associated with individual-level Cardiovascular Disease (CVD) in an urban setting. Furthermore, it is unclear whether this relationship differs by sex. This thesis examined the direction and magnitude of the association between area-level unemployment (ALU) and Body Mass Index (BMI) and a marker for CVD risk, and whether this association differs by sex. METHODS: A sample of 342 individuals from the Montreal Neighbourhood Survey of Lifestyle and Health (MNSLH) self-reported behavioural and socioeconomic information. A registered nurse collected biochemical and anthropometric data. ALU was operationalised within a 250 m radius buffer centered on individual residence using a Geographic Information System (GIS). Generalized Estimating Equations were used to determine if body mass index (BMI), and a cumulative score for total cardiometabolic risk (TCR) representing elevated values for total cholesterol, triglycerides, high-density lipoprotein cholesterol, and glycosylated hemoglobin, were associated with ALU. RESULTS: After adjustment for age, gender, smoking status, behavioural, and socioeconomic covariates, living in an area in the upper ALU quartiles was associated with an elevated BMI [Q4 beta = 2.1 kg/m2 (95% CI: 1.02-3.20)] and greater TCR [Q4 RR = 1.82 (95 % CI: 1.35-2.44); Q3 RR = 1.66 (95% CI: 1.33-2.06)] relative to the 1st quartile. Sex-by-ALU interaction revealed a 1.99 kg/m2 (95% CI: 0.00-4.01) difference in BMI and 1.39-fold (95% CI: 1.06-1.81) greater TCR Score for women compared to men. CONCLUSIONS: Area-level unemployment is associated with greater CVD risk in men and women but associations are stronger among women.

Sachant que l’Athérosclérose commence durant l’enfance par des marqueurs subcliniques, cette étude explore l’association entre l’indice de masse corporelle (IMC) et l’élastographie vasculaire non-invasive (NIVE) des artères carotides communes chez les enfants. On compare aussi les techniques de mesure de l’intima-média (IMT) des artères carotides en se basant sur le mode-B et la radiofréquence (RF) chez les enfants avec IMC normal et élevé. Il s’agit d’une étude prospective effectuée entre 2005 et 2011. Les paramètres de « NIVE » ont été comparés pour deux groupes d’IMC (normal et élevé) de 60 enfants respectivement, faisant tous partie de la cohorte de l’étude QUebec Adipose and Lifestyle Investigation in Youth (QUALITY). Les paramètres de NIVE incluent la contrainte axiale cumulative (CAS) en %, la translation axiale cumulative (CAT) en mm. L’épaisseur de l’intima-média est calculée selon trois méthodes : logiciel «M’ath-Std» (mode-B), « echotracking » des signaux de RF et probabilité de distribution des signaux de RF sur la plateforme NIVE. Une analyse ANOVA et corrélation Pearson ont été effectuées sur le logiciel SAS version 9.3. Une corrélation intra-class (ICC) a été effectuée sur un logiciel MedCalc version 17.2. L’âge moyen était 11,4 ans pour le groupe IMC normal et 12 pour le groupe IMC élevé. Cinquante-huit pourcent étaient des garçons dans le groupe IMC normal et 63% dans le groupe IMC élevé. Les deux groupes étaient différents selon l’âge, stade de Tanner, tension artérielle (systolique et diastolique), et LDL mais similaire pour le sexe. En contrôlant pour les variables confondantes, la CAS n’est pas différente entre les deux groupes. La CAT est plus basse chez les enfants avec IMC normal (CAT=0.51 +/-0.17 mm pour le groupe « IMC normal » et 0.67+/-0.24 mm pour le groupe « IMC élevé » (p<0.001)). Il y a une très faible corrélation entre les trois techniques de mesure d’IMT ICC=0,34 (95% intervalle de confiance 0,27-0,39). L’IMT est significativement plus élevé dans le groupe d’enfants « IMC élevé ». Mode-B (0.55 mm « IMC normal » vs. 0.57 mm « IMC élevé »; p=0.02); IMT RF (0.45 mm « IMC normal » vs. 0.48 mm « IMC élevé »; p=0.03) et IMT probabilité de distribution des signaux RF (0.32 mm « IMC normal » vs. 0.35 mm « IMC élevé »; p=0.010). La NIVE montre une différence significative dans la CAT de l'artère carotide commune des enfants avec un IMC normal par rapport à l'IMC élevé. Des variations significatives de la mesure des IMT ont été observées entre les différentes techniques. Cependant, les enfants avec IMC élevé ont des valeurs IMT plus élevées, indépendamment de la méthode utilisée. Les deux marqueurs subcliniques peuvent être utilisés pour la stratification des enfants à risque de maladies cardiovasculaires. La même méthode devrait toujours être utilisée. / Knowing that cardiovascular disease risk factors are present in asymptomatic children, this study explores the association between non-invasive vascular elastography (NIVE) as a subclinical marker of atherosclerosis and obesity in children. In the absence of a gold standard, we also compare B-mode and Radiofrequency (RF) based ultrasound measurements of intima-media thickness (IMT) in children with normal and increased body mass index (BMI). This is a prospective study between 2005 and 2011. NIVE parameters and IMT of the common carotid artery were compared between 60 children with normal BMI and 60 children with increased BMI enrolled in the QUebec Adipose and Lifestyle Investigation in Youth cohort (QUALITY). NIVE parameters included cumulated axial strain (CAS) (%) and cumulated axial translation (CAT) in mm. The three methods of IMT measurements included M’ath Std (B-mode), RF echotracking system and RF probability distribution using NIVE platform. ANOVA analysis and Pearson correlation were calculated using SAS version 9.3. Intra-class correlation coefficient (ICC) and regression analysis was done on MedCalc software version 17.2. The mean age was 11.4 years for the normal BMI group and 12 years for the increased BMI group. Fifty-eight percent were boys in the normal BMI group and 63% in the increased BMI group. The two groups were significantly different with respect to age, Tanner stage, systolic and diastolic blood pressure and were similar with respect to sex. After controlling for confounders, the results show no difference in CAS between the two groups and a significantly lower CAT in the normal BMI group (CAT=0.51+/-0.17 mm for the normal BMI group and 0.67+/-0.24 mm for the increased BMI group (p<0.001)). There is a weak correlation among the three techniques. ICC=0.34 (95% confidence interval (CI): 0.27-0.39). There is however significantly increased IMT in children with increased BMI according to all three techniques. The results were as follow: for B-mode IMT (0.55 mm (normal BMI group) vs. 0.57 mm (increased BMI group); p=0.02); for RF echotracking IMT (0.45 mm (normal BMI group) vs. 0.48 mm (increased BMI group); p=0.03) and for RF probability distribution IMT (0.32 mm (normal BMI group) vs. 0.35 mm (increased BMI group); p=0.010).NIVE is a one-step technique for IMT and CAT measurement in children at risk. Significant IMT measurement variation is observed between the three techniques. However, children with increased BMI tend to have higher IMT values regardless of the technique. Both subclinical markers can be used for optimal stratification of children with cardiovascular disease risk factors. The same technique should be used throughout.

Contexte. L’avènement de nouvelles technologies a pris de l’ampleur au cours des dernières années, jusqu’à ce que celles-ci deviennent partie intégrante de la réalité d’aujourd’hui. Les études antérieures démontrent qu’une exposition excessive aux écrans présente un risque important au niveau du développement physique et psychologique chez les enfants. L’identification des facteurs modifiables précoces afin de prédire les risques possibles relié aux habitudes télévisuelles des jeunes représente un défi important à ce jour, car leurs impacts néfastes peuvent avoir des conséquences importantes pendant la durée de l’enfance, l’adolescence, voir même la vie adulte. Toutefois, la littérature fournit peu d’informations sur de possibles facteurs de protection contre ces risques biopsychosociaux. La participation à des activités sportives a su démontrer, à travers les années, ses nombreux bienfaits sur la santé des jeunes ainsi que sur leur développement à long terme. À la lumière des nombreux bénéfices reliés au développement, il est tout à fait possible de croire que la participation à des activités sportives extrascolaires pourrait agir à titre de facteur de protection afin de contrer les risques biopsychosociaux reliés aux habitudes télévisuelles excessives en bas âge. / Background. The advent of new technologies in recent years has grown to be an integral part of today's reality. Previous studies show that excessive exposure to screens poses a significant risk to physical and psychological development of children. Identifying early factors that modify associated risks related to youth screen viewing habits is an important challenge to date. However, the literature shows little information on possible protective factors against such biopsychosocial risks. Over the years, participation in sporting activity has demonstrated its numerous benefits on the health of young people as well as for long-term development. Given the established benefits related to physical activity, it is quite plausible that participation in extracurricular sporting activity could act as a protective factor which counters the biopsychosocial risks related to excessive televiewing at a young age.

Les enfants sont exposés au p,p’-dichlorodiphényltrichloroéthane (p,p’-DDT) et au p,p’-dichlorodiphényldichloroéthylène (p,p’-DDE) par transfert placentaire et par le lait maternel. Plusieurs études laissent croire que cette exposition pourrait avoir un impact sur l’indice de masse corporelle (IMC) pendant l’enfance. Le but de notre étude était d’évaluer l’association entre l’exposition par le lait maternel et l’IMC des enfants japonais âgés de 42 mois. Nous avons utilisé les données d’une étude pilote (n=290) de la Japan Environment and Children Study (JECS). Le p,p’-DDT et le p,p’-DDE ont été mesurés dans le lait maternel, et les concentrations chez l’enfant ont été estimées pour trois périodes (0-6 mois, 6-12 mois, 12-24 mois) à l’aide d’un modèle de toxicocinétique. Les associations avec l’IMC à 42 mois ont été évaluées à l’aide de modèles de régression linéaire multivariée. Aucune association n’a été observée avec les concentrations de p,p’-DDT mesurées dans le lait maternel, ni avec les concentrations estimées chez les enfants. Des associations positives avec les concentrations de p,p’-DDE estimées ont été observées chez les filles. Chaque augmentation d’un logarithme naturel dans les concentrations estimées était associée avec une augmentation du score z de l’IMC de 0.23 (I.C. 95% : 0.01, 0.45) pour la période d’exposition 0-6 mois, de 0.26 (I.C. 95% : 0.06, 0.47) pour la période 6-12 mois, et de 0.24 (I.C. 95% : 0.05, 0.43) pour la période de 12-24 mois. Ces associations étaient dans le même ordre de grandeur que l’association observée dans une méta-analyse publiée récemment (augmentation du score z de l’IMC de 0.13 par augmentation d’un logarithme naturel dans l’exposition prénatale), ce qui supporte l’hypothèse que l’exposition développementale au p,p’-DDE est associée avec une augmentation de l’IMC durant l’enfance. / Children are exposed to p,p’-dichlorodiphenyltrichloroethane (p,p’-DDT) and p,p’-dichlorodiphenyldichloroethylene (p,p’-DDE) through placental and lactational transfer. Studies have revealed that these exposures could lead to increased body mass index (BMI) during childhood. Our aim was to assess whether exposure through breast milk is associated with BMI in Japanese children at 42 months of age. We used data from a pilot study (n=290) of the Japanese Environment and Children Study (JECS). p,p’-DDT and p,p’-DDE levels were measured in breast milk, and levels in children were estimated using a toxicokinetic model for three exposure periods (0-6 months, 6-12 months, 12-24 months). Associations with BMI at 42 months of age were assessed using multivariate linear regression models. Our study revealed no significant association with levels of p,p’-DDT measured in breast milk or estimated in children. Positive associations with p,p’-DDE were found in girls during all exposure periods. For each log increase in the estimated p,p’-DDE levels, BMI z-score increased by 0.23 (C.I. 95%: 0.01, 0.45) for the 0-6 months exposure period, 0.26 (C.I. 95%: 0.06, 0.47) for the 6-12 months exposure period and 0.24 (C.I. 95%: 0.05, 0.43) for the 12-24 months exposure period. Our results in girls were similar to those found in a previous meta-analysis that included boys and girls (BMI z-score increase of 0.13 by log increase in prenatal p,p’-DDE levels), supporting that early-life exposure to p,p’-DDE may be associated with increased BMI during childhood.

Contexte: L'obésité infantile est un facteur de risque majeur de mortalité et de morbidité, car les enfants avec obésité ont tendance à maintenir leur obésité à l’âge adulte. Parmi les enfants canadiens, 27% ont un surpoids ou une obésité, ce qui pose un grave problème de santé publique, vu les conséquences en termes de morbidité et mortalité de l’obésité à l’âge adulte. Objectifs: Les principaux objectifs de ma recherche sont les suivants: (1) examiner le lien entre l'activité physique durant la pré-puberté et les trajectoires d'adiposité de l’enfance à l'adolescence; (2) examiner le lien entre les comportements sédentaires dans la pré-puberté et les trajectoires d'adiposité de l’enfance à l'adolescence; et (3) examiner les associations entre les apports alimentaires dans la pré-puberté et les trajectoires d'adiposité de l’enfance à l'adolescence. Mon hypothèse est que moins d'activité physique, plus de temps sédentaire et une alimentation moins saine (ex. moins de fruits et légumes, plus de boissons sucrées) pendant l'enfance seront associés à des trajectoires défavorables d’obésité de l’enfance à l'adolescence. Méthodes: Cette recherche porte sur les données de l’étude QUALITY (QUebec Adipose and Lifestyle Investigation in Youth). Cette cohorte comprend 630 enfants caucasiens âgés de 8 à 10 ans, recrutés au départ sur la base d’antécédent d'obésité chez leurs parents. De ce nombre, 377 ont été suivis à 10-12 ans et à 15-17 ans. Les comportements sédentaires et l'activité physique ont été mesurés par accélérométrie sur une période de 7 jours, le temps d'écran a été mesuré par questionnaire et l'apport alimentaire avec trois rappels alimentaires de 24 heures. Le poids et la taille ont été mesurés à chaque période et transformés en scores z de l'indice de masse corporelle (IMC-z) selon les normes de l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé). La modélisation des trajectoires basée sur les groupes a été utilisée pour identifier les trajectoires longitudinales de l'IMC-z. Des régressions logistiques multinomiales ont ensuite été utilisées pour examiner les associations entre les habitudes de vie durant l’enfance et les trajectoires d’adiposité, en ajustant l’âge, le sexe, les stades du développement pubertaire de Tanner et l’éducation parentale. Résultats principaux: Six trajectoires distinctes d’IMC-z ont été identifiées: Poids-Faible-à-Normal-Stable (5,7%), deux groupes de Poids-Normal-Stable qui ont ensuite été combinés (33,0% et 24,8%), Surpoids-Stable (19,8%), Obèse-Stable (8,8%) et Surpoids-Décroissants (7,9%). Pour chaque portion supplémentaire de fruits et légumes à 8-10 ans, la probabilité de faire partie du groupe en Surpoids-Décroissants est augmentée de 26% (OR 1,26, IC 95% 1,06-1,49) par rapport à ceux du groupe Poids-Normal-Stable. Pour chaque heure supplémentaire de comportement sédentaire mesurée par l'accéléromètre à 8-10 ans, la probabilité d'appartenir au groupe Surpoids-Décroissants est augmentée de 51% (OR 1,51, IC à 95% 1,03- 2,22) par rapport au groupe Poids-Normal-Stable. En termes d'activité physique, toutes les 10 minutes supplémentaires d'activité physique modérée à vigoureuse (APMV) au départ étaient associées à une probabilité plus faible d'appartenir au groupe Obèse-Stable (OR 0,75, IC à 95% 0,61-0,91) et Groupe Surpoids-Décroissants (OR 0,78, IC 95% 0,62-0,98) par rapport au groupe Poids-Normal-Stable. Importance: Cette étude a permis d’identifier différents groupes de trajectoires de développement du score IMC-z qui restent stables de l’enfance à la fin de l'adolescence ainsi qu’un groupe d’enfants qui sont passés d'un surpoids à un poids normal. Ces derniers avaient un apport alimentaire plus favorable en fruits et légumes à 8-10 ans. Cependant, ils avaient également une APMV inférieure et un comportement plus sédentaire comparativement au groupe de Poids-Normal-Stable. / Background: Childhood obesity is a major risk factor for mortality and morbidity as children with obesity tend to remain obese into adulthood. Among Canadian children, 27 % have overweight or obesity, which is a serious public health concern. Objectives: The main objectives of my research are to (1) examine the associations between physical activity in pre-puberty or early puberty and obesity trajectories across childhood and adolescence; (2) examine the associations between sedentary behaviors in pre-puberty or early puberty and obesity trajectories across childhood and adolescence; and (3) to examine associations between dietary intake in pre-puberty or early puberty and obesity trajectories across childhood and adolescence. My hypothesis is that lower physical activity, more time spent in sedentary behaviours and unhealthy diets (e.g., higher sugar-sweetened beverage consumption, lower fruit and vegetable intake) in childhood (pre to early puberty) will be associated with adverse patterns of obesity into adolescence. Methods: This study uses data from the Quebec Adipose and Lifestyle Investigation in Youth (QUALITY) study. This cohort includes 630 Caucasian children aged 8-10 years, recruited at baseline based on a parental history of obesity. Of these, 377 were re-assessed at 10-12 years and at 15-17 years. Sedentary behavior and physical activity using 7-day accelerometry, self-reported screen time and dietary intake with three 24-hr diet recalls were measured. Weight and height were measured at each time period and transformed to body mass index (BMI) z-scores using WHO (World Health Organization) Standards. Group based trajectory modeling was used to identify longitudinal trajectories of z-BMI. Multinomial logistic regressions were used to examine associations between lifestyle behaviors at 8-10 years and distinct obesity trajectory groups, while adjusting for age, sex, tanner stage and parental education. Results: Six distinct z-BMI trajectory groups were identified: Stable-Low-Normal-Weight (5.7%), two Stable-Normal-Weight groups that were subsequently combined (33.0% and 24.8%), Stable-Overweight (19.8%), Stable-Obese (8.8%) and Overweight-Decreasers (7.9%). For every additional vegetable and fruit serving at baseline, the likelihood of being in the Overweight–Decreasers group increased by 26% (OR 1.26, 95% CI: 1.06, 1.49) compared to those in the Stable-Normal-Weight group. For every additional hour of sedentary behavior at baseline, the likelihood of belonging to the Overweight-Decreasers group increased by 51% (OR 1.51, 95% CI: 1.03, 2.22) as compared to Stable-Normal-Weight group. In terms of physical activity, every additional 10 mins of Moderate to Vigorous Physical Activity (MVPA) at baseline was associated with a lower likelihood of belonging to the Stable-Obese group (OR 0.75, 95% CI: 0.61, 0.91) and to the Overweight-Decreasers group (OR=0.78, 95% CI: 0.62, 0.98) compared to the Stable-Normal-Weight group. Conclusion: Stable trajectories of z-BMI from childhood to late adolescence were found, with the exception of one decreasing trajectory from overweight in childhood to normal weight in adolescence. The latter had more favourable dietary intake of fruits and vegetables at baseline, however, they also had lower MVPA and more sedentary behavior.

Grâce aux progrès médicaux, le taux de survie à 5 ans des enfants et des adolescents diagnostiqués d’un cancer est maintenant d’environ 85%. Malgré ces chiffres encourageants, à l’âge adulte, les survivants d’un cancer pédiatrique sont à risque de développer plusieurs problèmes de santé dont des maladies cardiovasculaires et des complications cardiométaboliques (CM) comme de l'hypertension, une résistance à l'insuline, de la dyslipidémie et de l'obésité abdominale. Devant cette réalité, il importe d’enrichir les connaissances quant à l’évolution et l’étiologie de ces séquelles tôt dans la trajectoire du cancer et de la survivance afin d’améliorer la prise en charge précoce des patients. Pourtant, à ce jour, seulement quelques études ont décrit la santé CM de patients à court terme après la fin des traitements et les facteurs associés au développement hâtif de ces complications demeurent méconnus. Le cancer et ses traitements causent un état pro-inflammatoire & pro-oxydant susceptible d’entraîner le développement de complications CM. En parallèle, la période de traitement est caractérisée par des changements dans les habitudes alimentaires, un comportement sédentaire et une augmentation de l’indice de masse corporelle (IMC), qui peuvent persister après la fin des traitements. À long terme chez les survivants de cancers pédiatriques, le statut d’obésité à la fin des traitements ainsi que certains biomarqueurs inflammatoires ont été associés à la présence de complications CM. De plus, la composition des HDL est différente à long terme chez les survivants de la leucémie lymphoblastique aiguë comparativement à celle de contrôles sains. Étant donné l’importance de tous ces facteurs, il est primordial de les décrire à court terme, après la fin des traitements. Par ailleurs, l’obésité au moment du diagnostic et l’augmentation de l’IMC pendant le traitement influencent négativement le pronostic et l’occurrence d’effets secondaires graves durant les traitements. Toutefois, la plupart des interventions nutritionnelles en oncologie pédiatrique ne tiennent pas en compte la problématique du gain de poids significatif durant les traitements. Ainsi, il semble important d’évaluer la possibilité d’implanter des stratégies misant sur la promotion d'habitudes de vie saines tôt après le diagnostic d’un cancer pédiatrique afin d’améliorer l'état nutritionnel, la qualité de vie et possiblement la santé CM des patients à court et à long terme. Les travaux de cette thèse ont pour but de : i) décrire la santé CM de patients en oncologie pédiatrique peu de temps après les traitements, ii) élaborer, par une revue de littérature, sur le rôle de l’état inflammatoire et oxydant relié au cancer de l’enfant et ses traitements dans le développement des complications CM, iii) évaluer les associations entre l’évolution de l’IMC durant la trajectoire de soins d’un cancer pédiatrique et les complications CM ainsi que le statut inflammatoire; vi) détailler la composition lipidique et protéique des HDL des patients peu de temps après la fin des traitements du cancer pédiatrique et; v) déterminer la faisabilité d’une intervention nutritionnelle précoce chez des enfants et des adolescents nouvellement diagnostiqués d’un cancer. Pour ce faire, deux cohortes de patients ont été recrutées dans le cadre de l’étude VIE (Valorisation, Implication, Éducation) au CHU Sainte-Justine. D’abord, 80 patients suivis en hémato-oncologie ont été rencontrés en moyenne 1,4 ± 0,8 an après la fin de leur traitement contre un cancer pédiatrique. De ce groupe, 56,3 % étaient des filles, 43,8% avaient été traités pour une leucémie. L'âge moyen lors de la rencontre était de 11,8 ans (min - max: 4,5 - 21,0). La proportion de complications CM observée était de 26,3 % pour la pression artérielle (PA) élevée, 8,1 % pour le prédiabète, 35,0 % pour la dyslipidémie et 11,5 % pour l’obésité. Les adolescents (≥ 10 ans au diagnostic) étaient plus susceptibles d'avoir une PA élevée, une dyslipidémie et de cumuler ≥ 2 complications CM que les enfants. Être en surpoids ou obèse après le traitement était associé à des niveaux plus élevés d'insuline, d’HOMA-IR, de leptine et du ratio leptine/adiponectine du plasma. Chez les patients en surpoids ou obèses à la fin du traitement, le changement de l’IMC a été relié au niveau d’adipokines (leptine et ratio leptine/adiponectine) après les traitements. De plus, les fractions de HDL3 étaient enrichies en triglycérides chez les patients présentant une dyslipidémie à l’évaluation par rapport aux normolipidiques et chez ceux ayant été traités avec des doses de doxorubicine ≥ 90 mg/m2 par rapport à des doses inférieures. Parallèlement, une intervention nutritionnelle d'un an, comprenant une évaluation initiale et six visites de suivi tous les deux mois, a été effectuée auprès de 61 participants. De ceux-ci, 51,6% étaient des garçons, l’âge moyen était de 8,5 ans et le temps moyen entre le début de l’intervention et le diagnostic était de 13,2 semaines. Après 1 an d’intervention, le taux de rétention étaient de 72,6 %, 258 rencontres ont été menées sur 362 planifiées (taux de présence 71,6%) et la moitié des participants (50,8 %) avaient participé à au moins 4 rencontres de suivi. En conclusion, peu après le traitement d’un cancer pédiatrique, la santé CM est influencée par l’âge au diagnostic et l’évolution de l’IMC pendant les traitements, et le métabolisme des HDL tant par l’âge que les doses de doxorubicine reçues. Les biomarqueurs du statut inflammatoire peuvent servir d’indicateur de la santé CM chez ces patients. Par ailleurs, l’implantation d’une intervention nutritionnelle impliquant les patients et leurs parents tôt après le diagnostic d’un cancer pédiatrique est faisable et constitue une stratégie à prioriser afin d’optimiser la santé CM de cette population à court et à long terme. Dans leur ensemble, nos travaux contribuent à améliorer la prise en charge et les méthodes d’interventions auprès des enfants et des adolescents diagnostiqués d’un cancer. / Due to medical advances, the 5-year survival rate for children and adolescents diagnosed with cancer is now approximately 85%. Despite these encouraging statistics, in adulthood, survivors of pediatric cancer are at risk of developing several health problems including cardiovascular disease and cardiometabolic complications (CM) such as hypertension, insulin resistance, dyslipidemia and abdominal obesity. In this context, it is important to increase the knowledge of the evolution and etiology of these sequelae to improve early management. However, to date, only a few studies have described the CM health of patients in the short term after the end of treatment and the factors associated with the early development of these complications remain unknown. Cancer and its treatment cause a pro-inflammatory & pro-oxidative state that can lead to the development of CM complications. In parallel, the treatment period is characterized by changes in dietary habits, sedentary behavior, and increased body mass index (BMI), which may persist after treatment ends. In the long term in pediatric cancer survivors, obesity status at the end of treatment and some inflammatory biomarkers have been associated with the presence of CM complications. In addition, HDL composition is different in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia compared with healthy controls. Given the importance of these factors, it is critical to describe them in the short term, after the end of treatment. In addition, obesity at diagnosis and increasing BMI during treatment negatively influence prognosis and the occurrence of serious side effects during treatment. However, most nutritional interventions in pediatric oncology do not address the issue of significant weight gain during treatment. Thus, it seems important to evaluate the possibility of implementing strategies focusing on the promotion of healthy lifestyle habits early after the diagnosis of pediatric cancer in order to improve the nutritional status, quality of life and possibly the CM health of patients in the short and long term. The work in this thesis aims to: i) describe the CM health of pediatric oncology patients shortly after treatment, ii) elaborate, through a literature review, on the role of inflammatory and oxidative status related to pediatric cancer and its treatments in the development of CM complications, iii) evaluate the associations between changes in BMI during the pediatric cancer care trajectory and CM complications as well as inflammatory status; vi) detail the lipid and protein composition of patients' HDL shortly after completion of pediatric cancer treatments and; v) determine the feasibility of early nutritional intervention in children and adolescents newly diagnosed with cancer. Two cohorts of patients were recruited as part of the VIE (Valorisation, Implication, Education) study at CHU Sainte-Justine. First, 80 patients followed in hemato-oncology were met on average 1.4 ± 0.8 year after the end of their treatment for pediatric cancer. Of this group, 56.3% were girls, 43.8% had been treated for leukemia. The mean age at encounter was 11.8 years (min - max: 4.5 - 21.0). The proportion of CM complications observed was 26.3% for high blood pressure (BP), 8.1% for prediabetes, 35.0% for dyslipidemia, and 11.5% for obesity. Adolescents (≥ 10 years of age at diagnosis) were more likely to have elevated BP, dyslipidemia, and ≥ 2 CM complications than children. Being overweight or obese after treatment was associated with higher levels of insulin, HOMA-IR, leptin, and plasma leptin/adiponectin ratio. In patients who were overweight or obese at the end of treatment, the change in BMI was related to the level of adipokines (leptin and leptin/adiponectin ratio) after treatments. In addition, HDL3 fractions were enriched in triglycerides in patients who were dyslipidemic at assessment compared with the normolipidics, and in those who had been treated with doxorubicin doses ≥90 mg/m2 compared to lower doses. In parallel, a one-year nutrition intervention, including an initial assessment and six follow-up visits every two months, was conducted with 61 participants. Of these, 51.6% were boys, the mean age was 8.5 years, and the mean time from intervention initiation to diagnosis was 13.2 weeks. After 1 year of intervention, the retention rate was 72.6%, 258 visits were held out of the 362 planned (71.6% attendance rate) and half of the participants (50.8%) had attended at least 4 follow-up visits. In conclusion, shortly after treatment of pediatric cancer, CM health is influenced by age at diagnosis and BMI changes during treatment, and HDL metabolism by both age and doses of doxorubicin received. Biomarkers of inflammatory status may serve as an indicator of CM health in these patients. Furthermore, implementation of a nutritional intervention involving patients and parents early after diagnosis of pediatric cancer is feasible and is a strategy to prioritize to optimize CM health in this population in the short and long term. Taken together, our work contributes to improve the management and intervention methods for children and adolescents diagnosed with cancer.

Introduction La randomisation mendélienne (RM) est une approche de plus en plus populaire dans les études observationnelles qui utilise des variants génétiques (habituellement des polymorphismes mononucléotidiques ou single-nucleotide polymorphisms, SNPs) associés à une exposition (hypothèse 1 ou pertinence) comme instruments pour estimer l’effet causal de cette exposition sur une issue, en assumant l’absence de confusion entre l’instrument et l’issue (hypothèse 2 ou indépendance) et l’absence d’un effet de l’instrument sur l’issue en dehors de l’exposition (hypothèse 3 ou restriction d’exclusion). Cependant, la validité des résultats de la RM est menacée par la pléiotropie, phénomène biologique par lequel un SNP affecte distinctement l’exposition et l’issue, qui est l’une des principales causes de violation de la restriction d’exclusion. Cette thèse examine certains défis méthodologiques pratiques de la RM relatifs à la vérification de la restriction d’exclusion et à la validité des résultats à travers trois principaux objectifs : 1) cartographier comment les chercheurs en RM préviennent, détectent et/ou contrôlent, et discutent des violations potentielles de la restriction d'exclusion dues notamment à la pléiotropie ; 2) évaluer la performance de la méthode basée sur la confusion positive, qui compare les estimés ponctuels de l’effet de l’exposition sur l’issue obtenus par la RM et par la régression conventionnelle, dans la détection des instruments invalides dans plusieurs contextes pratiques d’études de RM ; et 3) examiner l’impact des méthodes courantes de gestion de la médication antihypertensive dans les études de RM modélisant la pression artérielle (PA) sur l'estimation de l’effet causal et la détection des violations potentielles de la restriction d'exclusion. Méthodes Pour l’objectif 1, une revue de littérature de 128 études de RM ayant utilisé au moins un SNP sur le gène FTO (fat mass and obesity-associated) comme instrument de l’indice de masse corporelle (IMC) a été réalisée. La façon dont les auteurs préviennent, évaluent ou contrôlent, et discutent des violations potentielles de la restriction d’exclusion dues notamment à la pléiotropie a été examinée. Pour l’objectif 2, une étude de simulation statistique considérant des contextes d’études de RM utilisant comme instrument un SNP ou un score de risque génétique (genetic risk score, GRS), une issue continue ou binaire, dans des scénarios évaluant l’impact de la taille de l’échantillon et du type de pléiotropie (indirect ou direct), a été réalisée. La performance de la méthode basée sur la confusion positive a été définie comme le pourcentage de jeux de données simulés dans lesquels la méthode détectait des instruments invalides. Pour l’objectif 3, une étude de RM de l’association entre l’IMC et la PA systolique (PAS) a été réalisée. Les méthodes de gestion de la médication antihypertensive examinées étaient : (i) pas de correction, (ii) inclure la médication dans les modèles comme une covariable d’ajustement, (iii) exclure de l’analyse les sujets traités aux antihypertenseurs, (iv) ajouter une valeur constante de 15 mm Hg aux valeurs mesurées de la PAS chez les sujets traités aux antihypertenseurs, et (v) utiliser comme issue un indicateur binaire de l'hypertension. Résultats Il existe une pléthore de méthodes utilisées dans les études de RM dont certaines peuvent être sous-optimales à prévenir, détecter ou contrôler le biais dû à l’inclusion des SNPs pléiotropiques. Les simulations statistiques montrent qu’en RM utilisant un SNP comme instrument, la méthode basée sur la confusion positive est performante à détecter l’invalidité de l’instrument lorsque la pléiotropie est directe plutôt qu’indirecte, indépendamment de l’issue, mais la performance de la méthode s’améliore avec l’augmentation de taille de l’échantillon. En revanche, la méthode est moins performante à détecter l’invalidité lorsque l’instrument est un GRS, mais sa performance augmente avec la proportion des SNPs invalides inclus dans le GRS. Enfin, les estimations de la RM varient énormément selon la stratégie de gestion de la médication antihypertensive choisie, contrairement à la détection des violations de la restriction d’exclusion qui n’en est pas affectée. Conclusion Cette thèse met de l’avant certaines difficultés méthodologiques dans les applications de la RM et l’importance de la triangulation de plusieurs méthodes dans la vérification des hypothèses de RM. Le champ de la RM est en plein essor, et des nouvelles méthodes sont souvent proposées. Il devient important non seulement de les évaluer, mais aussi d’en détailler l’utilisation et les hypothèses sous-jacentes pour une utilisation optimale en complément aux méthodes existantes. / Introduction Mendelian randomization (MR) is an increasingly popular technique in observational studies that uses genetic variants (usually single-nucleotide polymorphisms, SNPs) associated with an exposure (Assumption 1 or relevance) as instruments to estimate the causal effect of that exposure on an outcome, assuming no confounding between the instrument and the outcome (Assumption 2 or independence) and no effect of the instrument on the outcome outside of its association with the exposure (Assumption 3 or exclusion restriction). However, the validity of the MR results is challenged by pleiotropy, the biological phenomenon whereby a SNP distinctly affects the exposure and the outcome, which is one of the leading causes of violation of the exclusion restriction assumption. This thesis examines some practical MR methodological challenges related to the assessment of the exclusion restriction and the validity of MR results through three main objectives: 1) to examine how MR researchers prevent, detect, and/or control for, and discuss potential violations of the exclusion restriction due especially to pleiotropy; 2) to evaluate the performance of the leveraging positive confounding (LPC) method that compares the MR and the conventional point estimates in detecting invalid instruments in several practical MR settings; and 3) to examine the impact of commonly used methods of accounting for antihypertensive medication in MR studies modeling blood pressure (BP) on the estimation of the causal effect and the detection of potential violations of the exclusion restriction. Methods For Objective 1, a literature review of 128 MR studies that used at least one SNP in the fat mass and obesity-associated (FTO) gene as an instrument for body mass index (BMI) was conducted to examined how the authors prevent, detect, or control, and discuss potential violations of the exclusion restriction, especially due to pleiotropy. For Objective 2, a simulation study considering MR analyse settings using single SNP or genetic risk score (GRS) as an instrument, continuous or binary outcome, in scenarios evaluating the impact of sample size and type of pleiotropy (indirect vs. direct) was performed. The performance of the LPC method was assessed as the percentage of simulated datasets in which the LPC method detected invalid instruments. For Objective 3, an MR study of the association between BMI and systolic BP (SBP) was performed. The methods for accounting for antihypertensive medication examined were: (i) no adjustment, (ii) include medication in the models as an adjustment covariate, (iii) exclude from the analysis subjects treated with antihypertensive medication, (iv) add a constant value of 15 mm Hg to the measured values of SBP in subjects using antihypertensive medication, and (v) use as outcome a binary indicator of hypertension. Results There exists a plethora of methods used in MR studies, some of which may be suboptimal for preventing, detecting, or controlling for bias due to the inclusion of pleiotropic SNPs. Statistical simulations show that in MR using single SNP as an instrument, the LPC method performs better at detecting invalidity of the instrument when the pleiotropy is direct than indirect, regardless of the outcome, although the performance of the method improves with increasing sample size. In contrast, the method performs less well in detecting invalidity when the instrument is a GRS, but its performance increases with the proportion of invalid SNPs included in the GRS. Finally, MR estimates change greatly depending on the chosen strategy of accounting for antihypertensive medication in contrast to the detection of exclusion restriction violations which is not impacted. Conclusion This present thesis highlights some of the methodological challenges in MR applications and the importance of triangulating multiple methods when assessing the MR assumptions. The MR field is booming, and new methods are often proposed. Therefore, it is important to evaluate these methods as well as to detail their application and underlying assumptions for optimal use as a complement to existing methods.