La pathologie athéromateuse avec ses complications cardio-vasculaires reste aujourd’hui une des principales causes de mortalité dans les pays développés. Dans ce contexte, l’élaboration de nouveaux bio-marqueurs de la maladie athéromateuse occupe une place importante. Les objectifs de ces bio-marqueurs sont : de définir les populations les plus à risque de développer une complication cardio-vasculaire, de stratifier les groupes de patients de manière à optimiser leur prise en charge clinique et thérapeutique , de dévoiler de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement de la pathologie. Dans ce contexte, nous avons ciblé trois bio-marqueurs d’intérêt à savoir la longueur des télomères leucocytaires (LTL) et le niveau d’expression leucocytaire des gènes c-Fos (impliqué dans les processus inflammatoires et oxydatifs) et OGG1 (nécessaire à la réparation des lésions oxydatives de l’ADN). Nous avons donc dans une première partie de ce travail voulu vérifier l’hypothèse selon laquelle la LTL pouvait être préservée par la prise régulière de statine, une thérapeutique ayant déjà démontré ses bienfaits en terme de prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires. De plus, nous nous sommes intéressés aux possibles relations entre les niveaux d’expression des gènes c-Fos et OGG1 et la LTL. Nous nous sommes placés dans un contexte de patients à haut risque cardiovasculaire que représentent les patients en phase aigue de l’infarctus du myocarde (IDM). Ce travail a permis de montrer que la prise régulière de statine pouvait préserver la longueur des télomères leucocytaires et ce particulièrement chez les sujets les plus jeunes (moins de 64 ans), suggérant un nouvel effet « pléïotrope » des statines. Ce travail a également permis d’identifier les gènes c-Fos et OGG1 comme étant des acteurs potentiels du maintien de l’intégrité des télomères. La seconde partie de notre travail a porté sur une étude plus approfondie du niveau de transcription du gène c-Fos en relation avec l’un des principaux facteurs de risque de la maladie athéromateuse que représente le statut tabagique chez des patients présentant une maladie coronaire. Ce travail a permis de mettre en évidence pour la première fois une relation entre le niveau d’expression de c-Fos et le statut tabagique des sujets, suggérant que l’une des voies possibles de toxicité du tabac pourrait faire intervenir les voies de signalisations impliquant c-Fos. Ainsi, ce travail de thèse a permis de mettre en évidence trois bio-marqueurs intéressants dans le domaine de la pathologie athéromateuse : 1- La longueur des télomères leucocytaires qui peut être une des voies d’action bénéfique des statines en prévention précoce des maladies cardio-vasculaires, 2- Le niveau d’expression du gène OGG1 comme étant un des acteurs potentiels du maintien de l’intégrité des télomères, 3- Le niveau d’expression du gène c-Fos comme marqueur cumulatif d’exposition tabagique et potentiel acteur des effets délétères du tabac. Restent à préciser les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu et ainsi développer des stratégies thérapeutiques adéquates afin d’optimiser la prise en charge des patients souffrant de pathologies athéromateuses. / Atherosclerosis with cardiovascular complications remains today one of the leading causes of death in developed countries. In this context, development of new biomarkers of atherosclerosis has an important place. Objectives of these biomarkers are: • to identify populations most at risk of developing cardiovascular complications, • to stratify patient groups to optimize their clinical management and therapeutic, • to reveal new therapeutic targets in the treatment of the disease. In this context, we identified three biomarkers of interest, leukocyte telomere length (LTL) and level of expression of leukocyte genes c-Fos (involved in inflammatory processes and oxidative) and OGG1 (necessary repair of oxidative DNA damage). We therefore first part of this study wanted to test the hypothesis that LTL may be maintained by regular use of statin therapy which has already demonstrated its benefits in terms of primary and secondary prevention of cardiovascular disease. In addition, we examined the possible relationship between gene expression levels of c-Fos and OGG1 and LTL. We placed in the context of patients at high cardiovascular risk posed by patients in acute phase of myocardial infarction (MI). This work has shown that regular use of statins could preserve leukocyte telomere length and particularly among the younger subjects (under 64), suggesting a new effect "pleiotropic" statin. This work has also identified the genes c-Fos and OGG1 as potential actors for the maintenance of telomere integrity. The second part of our work focused on further study of the level of transcription of c-Fos in connection with one of the main risk factors for atherosclerosis posed by smoking status in patients with coronary artery disease. This work has to show for the first time a relationship between the expression level of c-Fos and smoking status of subjects, suggesting that one possible way of tobacco toxicity may involve the signaling pathways involving c-Fos. Thus, this thesis has highlighted three biomarkers of interest in the area of atherosclerotic disease: 1. Leukocyte telomere length may be one way of beneficial action of statins in early prevention of cardiovascular disease, 2. The level of OGG1 gene expression as a potential actor for maintained the integrity of telomeres, 3. The level of expression of the gene c-Fos as a marker of cumulative smoking exposure and potential actor of deleterious effects of tobacco. Remains to clarify the cellular and molecular mechanisms brought into play and thus develop appropriate therapeutic strategies to optimize the management of patients with atherosclerotic disease.

L'IRM cardiaque est un examen non invasif qui permet aujourd’hui de proposer une analyse multiparamétrique alliant notamment fonction, caractérisation tissulaire, perfusion, et appréciation de la fibrose. Cependant afin d'uniformiser ces analyses il convient de favoriser une interprétation objective des images obtenues passant par une étape de quantification de l'information. Nous avons suivi une cohorte de 195 patients ayant présenté un premier infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST et ayant bénéficié d'une revascularisation coronaire en phase aigüe avec succès. Des IRM ont été réalisées au cours de leur hospitalisation puis à 3 mois. Ont été investigués de façon quantitative les volumes ventriculaires, le stress pariétal systolique, la taille d'infarctus, la taille d'obstruction microvasculaire et la taille de l'épanchement péricardique. Une cohorte de 42 patients présentant une cardiomyopathie hypertrophique a également été étudiée par ECG et IRM. Nous avons débuté par une validation clinique comparative des méthodes de quantification semi-automatique de la taille d'infarctus. L’obtention du seuil par la méthode FWHM permet de mesurer la taille d’infarctus initial la mieux corrélée aux volumes ventriculaires à 3 mois. Nous avons également confronté et souligné les relations entre l’ECG et le phénotype des cardiomyopathies hypertrophiques documenté par IRM cardiaque. Nous montrons qu’il n’existe pas de critère ECG corrélé à la présence de fibrose myocardique dans cette pathologie ; à l’inverse la présence d’une onde q semble en relation avec la géométrie cardiaque tel qu’un rapport de la paroi septale sur latérale élevé. Nous avons également montré que les composantes de la déformation myocardique étaient altérées selon le degré de fibrose myocardique dans le post-infarctus. Nous montrons une altération plus marquée en cas d’obstruction microvasculaire et un caractère prédictif du strain longitudinal global pour la taille d’infarctus à 3 mois. Nos analyses soulignent l'intérêt d'une approche multiparamétrique pour préciser les déterminants d'une part de l'insuffisance cardiaque, d'autre part de la constitution d'un épanchement péricardique post-infarctus. Alors que la taille d’infarctus initiale est le meilleur marqueur de risque de développer un épisode d’insuffisance cardiaque pendant l’hospitalisation, c’est le stress pariétal systolique qui est le mieux relié aux épisodes d’insuffisance cardiaque après la sortie. Enfin, un épanchement péricardique était retrouvé chez 58.5% des patients avec une moyenne de 31.6±24.0 ml. Les paramètres associés en analyse multivariée étaient la taille d’infarctus, la présence d’une obstruction microvasculaire et le stress pariétal systolique. L’ensemble de nos résultats montre l’intérêt d’une approche quantitative et multiparamétrique de l’IRM cardiaque. Ses potentielles applications sont nombreuses dans le domaine de la recherche aussi bien descriptive que prospective et randomisée. / The various aspect of cardiac function may now be investigated non-invasively by cardiac imaging. Cardiac magnetic resonance (CMR) allows to study multiple parameters in one time, including function, perfusion, tissular characteristics and fibrosis. There is a need to propose adequate and objective criteria for CMR analysis, which may be warranted by a quantitative analysis. We prospectively followed 195 patients with a first ST elevation myocardial infarction and successful revascularisation. CMR were performed at baseline and 3 months. We analysed ventricular volumes, systolic wall stress, infarct size, microvascular obstruction, and pericardial effusion extent. A cohort of 42 patients with hypertrophic cardiomyopathy were also studied. We demonstrated the clinical interest for semi-automated analysis of late gadolinium enhancement imaging. The use of the FWHM algorithm appeared strongly related to left ventricular volumes at 3 months. Then we depicted the lack of relationships between electrocardiograms and fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. The presence of q waves appeared to be related to cardiac phenotype, namely higher septal to posterior ratios. We showed the impairment of myocardial deformations in regard of myocardial fibrosis following a myocardial infarction. We found a much depressed deformation in case of microvascular obstruction and an interest for longitudinal global strain for the prediction of infarct size at 3 months. We also studied the determinants of post-infarction heart failure on one part, pericardial effusion on the other, by the use of a CMR multiparametric approach. Infarct size and systolic wall stress were the best markers of in-hospital and post-discharge heart failure, respectively. A pericardial effusion was found in 58.5% of the patients with a mean size of 31.6±24.0 ml. The determinants by multivariate analysis were infarct size, microvascular obstruction and systolic wall stress. Our results highlighted the interest for a quantitative and multiparametric approach of CMR. Further applications are expected in both descriptive and randomized studies.

L’infarctus du myocarde (IDM), responsable du remodelage ventriculaire, peut conduire, s’il est délétère, à l’insuffisance cardiaque (IC), principale cause de mortalité à travers le monde. Les récentes découvertes ont montré l’implication des ARNs non codants, microARNs (miARNs) et les longs ARNs non codants (lncARNs), dans les processus physiologiques et pathologiques et notamment dans les maladies cardiovasculaires. L’objectif de ce travail a été d’étudier le potentiel des miARNs et des lncARNs en tant que biomarqueurs pronostiques et diagnostiques ainsi qu’en tant que cibles thérapeutiques dans l’IDM et le remodelage ventriculaire. Dans un premier temps, nous avons évalué le pouvoir diagnostique des miARNs sur une cohorte de patients présentant des douleurs thoraciques. Le miR-208b et le miR-499 ont montré une bonne capacité diagnostique de l’IDM, ne dépassant toutefois pas celle des troponines. Nous avons ensuite observé que le miR-150 présente une plus faible concentration dans le sang de patients avec un remodelage ventriculaire post-IDM par rapport aux patients sans remodelage, le positionnant comme un biomarqueur intéressant dans le pronostic de l’IC. Enfin, nous avons montré une régulation importante de plusieurs lncARNs dans le cœur de souris, 24 heures après IDM et 2 lncARNs, MIRT1 et MIRT2, ont été mis en avant pour leur association avec le remodelage. En conclusion, nos études ont montré l’utilité des ARNs non codants pour améliorer l’identification des patients à risque de développer une IC après IDM et ont permis également de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient prévenir le remodelage ventriculaire post-IDM / Myocardial infarction (MI responsible for left ventricular remodeling which can be deleterious and the development of heart failure (HF). HF is one of the leading causes of mortality worldwide and despite many improvements, it remains a major challenge in clinical practice. Recent discoveries in genomics have showed the involvement of non-coding RNAs, including microRNAs (miRNAs) and long non-coding RNAs (lncRNAs), in physiological and pathological processes and notably linked to cardiovascular diseases. The goal of this work was to study the potential of miRNAs and lncRNAs as prognostic and diagnostic biomarkers and as therapeutic targets in MI and left ventricular remodeling leading to HF. First, we evaluated the diagnostic value of miRNAs in patients with chest pain. MiRNA-208b and miR-499 have shown a good diagnostic capacity for MI. However, these miARNs failed to improve the diagnosis of MI by troponins. MiRNA-208b could also predict patient mortality after MI but this capacity was modest. Then, we observed that miR-150 was present at a low level in the blood of patients with left ventricular remodeling post-MI compared to patients without remodeling. Therefore, miRNA-150 is an interesting prognostic biomarker. Finally, we have shown a significant regulation of several lncRNAs in mouse heart, 24 hours after MI, and 2 lncRNAs, MIRT1 and MIRT2, have been demonstrated for their association with left ventricular remodeling. In conclusion, our studies have shown the utility of non-coding RNAs to improve the identification of patients at risk of developing HF after MI and also allowed to identify potential therapeutic targets to prevent left ventricular remodeling

L’IRM cardiaque a une capacité unique d’étudier le remodelage ventriculaire gauche (VG) après infarctus du myocarde. Les objectifs principaux de ce travail étaient de caractériser le tissue de l’infarctus par IRM et d’évaluer les facteurs associés au remodelage du VG. Nous avons étudié prospectivement 114 patients présentant un premier infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et ayant subi une angioplastie primaire. Des IRM cardiaques ont été réalisées dans les 2 à 4 jours et à 6 mois suivant la revascularisation. Premièrement, nous avons réalisé une analyse comparative de différentes méthodes de segmentation de l’infarctus sur l’imagerie de rehaussement tardive (RT). Deuxièmement, nous avons étudié l’évolution des différentes composantes de la zone RT au cours des six mois, et observé que la réduction de la zone RT (33,8%) était représentée par l’extension de la zone grise initiale. Troisièmement, nous avons évalué le rôle clinique de la zone grise. Elle s’est révélée protectrice vis-à-vis du remodelage délétère. Quatrièmement, nous avons étudié l’influence de l’obstruction microvasculaire (OMV) sur le remodelage local du VG. Différents motifs ont été observés entre les patients atteints de l’OMV et ceux ne présentant pas d’OMV: un rétrécissement uniforme à travers le VG chez les patients sans OMV lorsque les sujets avec OMV présentaient une dilatation globale significative, ainsi qu’une dilatation plus importante dans les régions atteint d’OMV / Cardiac MRI (CMR) has the unique ability to study left ventricular remodeling after myocardial infarction. The main objectives of this work were to characterize infarct tissue by CMR and to evaluate factors associated with LV remodeling. We prospectively studied 114 patients with a first ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) undergoing primary angioplasty. CMR was performed within 2-4 days and at 6 months after the revascularization. First, we compared different methods for the segmentation of myocardial infarcts on late gadolinium enhancement (LGE) imaging. Second, we described the evolution of different components of LGE area during 6 months. We found that the decrease of LGE area (33.8%) matched the extent of initial gray zone. Third, we studied the clinical role of gray zone. The gray zone was found to be a protective factor for adverse remodeling. Fourth, we studied the influence of microvascular obstruction (MVO) on local LV remodeling and observed distinct remodeling patterns in patients with and without MVO: equally-distributed shrinkage throughout the LV cavity in patients without MVO whereas significant dilation occurring in those with MVO, tending to be greater in myocardial regions containing MVO

L’infarctus du myocarde est une des premières causes de décès dans le monde. Sa prise en charge repose sur une reperfusion précoce. De façon paradoxale, la reperfusion induit des lésions délétères qui participent à la nécrose de l’organe. Parmi les stratégies de cardioprotection qui visent à limiter la formation de ces lésions, il a été décrit que l’utilisation d’anticoagulants au moment de la reperfusion avait un effet bénéfique sur la taille finale d’infarctus chez l’animal. La cardioprotection induite par ces molécules serait liée à la modulation des phénomènes thrombo-inflammatoires impliqués dans la formation des lésions de reperfusion. Nous nous sommes intéressés à deux anticoagulants inhibant le facteur X activé, le fondaparinux et le rivaroxaban, à l’aide d’un modèle d’ischémie-reperfusion (IR) myocardique chez le rat et de modèles cellulaires d’hypoxie-réoxygénation. Nos résultats montrent que ces deux molécules ont un effet cardioprotecteur à la phase aigue de la reperfusion via des mécanismes différents. La cardioprotection induite par le fondaparinux n’est pas liée à un effet anti-inflammatoire. En revanche, cet anticoagulant induit une modulation du phénotype endothélial au cours de l’IR avec l’augmentation de l’expression de deux molécules cytoprotectrices, la thrombomoduline et le récepteur endothélial de la protéine C. Concernant le rivaroxaban, son effet bénéfique serait lié à un effet cytoprotecteur au niveau des cardiomyocytes. Cette étude confirme l’intérêt des anticoagulants dans la cardioprotection et précise les cibles cellulaires impliquées, ouvrant des perspectives intéressantes concernant l’inhibition de la coagulation au cours de l’IR. / Myocardial infarction is a leading cause of death worldwide. Prompt reperfusion therapy is essential to limit the infarct size. Paradoxically, reperfusion itself can induce deleterious lesions contributing to necrosis, called reperfusion injuries. Among cardioprotective strategies aiming to reduce the formation of these lesions, the use of anticoagulants during reperfusion has been proven to be effective in animals. Anticoagulants-induced cardioprotection would be related to the modulation of thrombo-inflammatory phenomenoms involved in the formation of reperfusion injuries. We studied two anticoagulants inhibiting activated factor X, fondaparinux and rivaroxaban, in a myocardial ischemia-reperfusion (IR) model in rat and in cellular models of hypoxia-reoxygenation. Our results showed that these two anticoagulants were cardioprotective at early-stage reperfusion via distinct mechanisms. Fondaparinux protective effet was not associated with anti-inflammatory properties. However, this anticoagulant increased the expression of two cytoprotective endothelial molecules, thrombomodulin and endothelial protein C receptor. Rivaroxaban beneficial effect was related to cytoprotective effect on cardiomyocytes. This study confirms the of use anticoagulants as a relevant cardioprotective strategy and specifies the cellular targets involved, opening new perspectives regarding the inhibition of coagulation in the setting of IR.

Les maladies cardiovasculaires représentent un important problème de santé publique à travers le monde. Parmi ces pathologies, l’infarctus du myocarde (IM) a fait l’objet de nombreux essais visant à diminuer sa sévérité. Néanmoins peu ont remporté leur pari. Cet échec peut avoir plusieurs composantes parmi lesquelles la méconnaissance de la complexité des mécanismes moléculaires impliqués. Notre compréhension de l’IM a cependant été nettement améliorée grâce à des méthodes utilisées pendant les dernières décennies et qui consistaient à étudier séparément un nombre limité d’acteurs moléculaires impliqués dans un mécanisme simple et linéaire. Cependant, l’échec des essais cliniques basés sur ces approches réductionnistes ont montré leurs limites. L’émergence de la biologie des systèmes, ces dernières années, a stimulé les recherches visant à mieux intégrer et comprendre la nature complexe et stochastique des réseaux moléculaires et leur dynamique dans la progression des pathologies. L’objectif général de cette thèse a consisté en le développement et l’amélioration de méthode d’analyses et de combinaison des données spatio-temporelles issus d’expériences réalisées sur un modèle d’infarctus du myocarde chez la souris. L’objectif scientifique visait à caractériser les principaux signaux dynamiques au cours de la séquence d’ischémie-reperfusion. A cet effet, nous avons tout d’abord développé une chaîne de méthode utilisant la clarification d’organe et la microscopie de fluorescence permettant de quantifier, en 3 dimensions, la zone du myocarde soumise au choc oxydant lors de la reperfusion. Dans une seconde partie, nous avons développé une nouvelle chaîne analytique pour caractériser la dynamique d’expression des transcrits. Appliquée aux animaux contrôles (soumis à la chirurgie et l’anesthésie), nous mettrons, grâce à cette chaîne de méthode, le rôle majeur de la voie de l’interleukine 6 dans le développement de la réponse immunitaire et nous concluons ainsi sur la nécessité de réaliser une analyse dynamique du modèle expérimental pour caractériser sa réponse à l’échelle moléculaire et éviter toute surinterprétation de la réponse à l’IM / Cardiovascular diseases represent a major health burden worldwide. According to the World Health Organization, 17 million people are dying each year by heart diseases which account to 31% of total deaths globally. Among these diseases is myocardial infarction (MI). Several efforts have been made to decrease the associated mortality rates but unfortunately, only few has succeeded to date. This failure is contributed to several factors, among them is the misunderstanding of the mechanism responsible for the progression of the disease.Our understanding of the MI pathology has been greatly improved by the approaches that have been widely used in the previous decades, relying mainly on studying molecules/pathways separately. However, this knowledge was not enough to make a difference clinically. Therefore, deciphering the interconnections between molecules has become an urge for better understanding of the diseases’ progression. In this regard, the work in this doctoral thesis involves different aspects of the MI pathology. The general aim of this work is to improve the dynamic analytical approach using systems biology tools, where new mechanistic information is decoded. Firstly, in a 3D heart model, we propose a chain of methods using clarified mouse heart and fluorescence microscopy to molecularly characterize the area at risk in the myocardium of IR and cardioprotected mice based on its redox state. In addition, we aim to develop a new analytical approach using dynamical large-scale transcriptomic data for characterizing the dynamic transcripts expression. Applying this approach on a control mouse model (mice subjected to anesthesia and surgical interventions), we show that Il-6 is a major mediator of the activated inflammatory reaction. In conclusion, this analytical approach highlights the necessity of the sapatio-temporal analysis to characterize the molecular events occurring in response to MI

La consommation chronique et modérée d'éthanol (CCME) est associée à une réduction de la<br />mortalité cardiaque et à une élévation des acides gras oméga 3 (ω3) dans le sang et les<br />cellules. Les ω3 d'origine alimentaire sont connus pour réduire la mortalité cardiaque chez<br />l'homme, induire une cardioprotection chez l'animal et s'incorporer dans les membranes<br />notamment de la mitochondrie, siège important de la cardioprotection. Comme l'éthanol et les<br />ω3 semblent induire des effets cardioprotecteurs similaires, nous avons déterminé si une<br />CCME pouvait mimer le remodelage lipidique mitochondrial induit par une supplémentation<br />en ω3. Ces modifications structurales pourraient modifier la fonction mitochondriale et<br />expliquer la cardioprotection par l'éthanol. A partir d'un modèle de coeur isolé perfusé de rat,<br />nous avons montré que l'éthanol et les ω3 protègent de manière similaire le myocarde en<br />limitant la taille de l'infarctus après une ischémie/reperfusion. Après avoir vérifié qu'une<br />supplémentation en ω3 induit un enrichissement en ω3 des membranes mitochondriales<br />cardiaques, nous avons démontré qu'une CCME induit une augmention des ω3 dans la<br />cardiolipine et la phosphatidylcholine mitochondriales mais sans conséquence sur la fonction<br />mitochondriale. Dans le plasma et les membranes cellulaires, une CCME augmente les<br />teneurs en ω3 et réduit la concentration en palmitate, un acide gras pro-apoptotique. En<br />conclusion, une CCME protège le myocarde contre la nécrose cellulaire, augmente la teneur<br />en acides gras cardioprotecteurs (ω3) et diminue la concentration en acide gras proapoptotique<br />(palmitate). La cardioprotection induite par une CCME pourrait donc résulter<br />d'une interaction entre l'éthanol, la voie des ω3 et celle de l'apoptose.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 81-93.

L’injection de cellules souches provenant de la moelle osseuse est reconnue pour améliorer la fonction ventriculaire ainsi que le remodelage cicatriciel après un infarctus du myocarde (IM). Le Stromal Cell-derived factor-1 alpha (SDF-1 alpha), une chimiokine induite par l’ischémie cardiaque, représente une grande importance en raison de son rôle dans le recrutement de cellules inflammatoires et de cellules souches de la moelle osseuse vers les sites endommagés. Quoique les recherches sur le rôle de la chimiokine SDF-1 alpha dans le remodelage ventriculaire se multiplient, son implication dans la phase aiguë du remodelage reste inexplorée. Le but de la présente étude est de déterminer l’effet du SDF-1 alpha sur la taille de la cicatrice, l’hypertrophie cardiaque ainsi que la fonction ventriculaire chez des rats et des souris une semaine après un IM. La stratégie utilisée implique l’administration de l’AMD3100 (1 mg/kg, 24 heures après l’IM, pendant 6 jours), l’antagoniste sélectif du récepteur du SDF-1 alpha, le CXCR4. Ce récepteur est couplé à une protéine G alpha i et induit la migration et la prolifération cellulaire. Chez les rats du groupe IM, l’expression de la chimiokine a été détectée surtout dans les cellules musculaires lisses et les cellules endothéliales des vaisseaux cicatriciels. Le profil d’expression de la chimiokine dans le cœur infarci indique un gradient de concentration vers la cicatrice. Une semaine après l’IM, le traitement avec l’AMD3100 a diminué la taille de la cicatrice, résultant en une amélioration de la fonction ventriculaire et une diminution de l’élévation de l’expression de l’ARNm de l’ANP dans le ventricule gauche non infarci (VGNI). Chez les souris, le traitement avec l’AMD3100 a engendré les mêmes effets, soit une diminution de la taille de la cicatrice ainsi qu’une amélioration de la fonction ventriculaire. La réduction de la taille de la région infarcie chez les souris traitées avec l’AMD3100 est associée avec une atténuation de l’infiltration des neutrophiles dans la région ischémique. Ces résultats suggèrent que le blocage pharmacologique de l’axe SDF-1 alpha/CXCR4 lors de la phase aiguë du remodelage ventriculaire après un IM diminue la taille de la cicatrice et améliore la fonction ventriculaire, en partie, par la diminution de la réaction inflammatoire. / The injection of bone marrow stem cells in the infarcted heart was shown to improve ventricular function and scar remodelling. The chemokine Stromal Cell-derived factor-1 alpha (SDF-1 alpha) is implicated in the migration of inflammatory and bone marrow derived stem cells to damaged region. Despite a local increase of SDF-1 alpha expression in the damaged myocardium, the biological impact of the chemokine during the acute phase of remodelling in the ischemic heart remains undefined. Therefore, the present study examined the role of SDF-1 alpha on scar expansion, cardiac hypertrophy and ventricular function in rats following myocardial infarction (MI) via administration of AMD3100 (1 mg/kg, 24 hours post-MI and continued for 6 days) a selective antagonist of the SDF-1 alpha receptor, CXCR4. This receptor is coupled to a G alpha i protein and induced migration and proliferation of cells. In 1-week post-MI rats, chemokine expression was detected in smooth muscle and endothelial cells of blood vessels residing in the infarcted region. An SDF-1 alpha gradient towards the infarcted region was detected in the post-MI rat heart. In 1-week post-MI rats, AMD3100 therapy reduced scar size, concomitantly improved left ventricular function and partially supressed the elevated expression of ANP mRNA in the non-infarcted left ventricule. Preliminary studies on mice showed that the reduced infarct size in AMD3100-treated post-MI mice was associated with an attenuation of neutrophil infiltration in the ischemic region. These data highlight the novel observation that pharmacological antagonism of the SDF-1 alpha/CXCR4 axis during the acute phase of repartive fibrosis post-MI attenuated scar expansion and improved ventricular function in part via attenuation of the inflammatory response.

Nous avons démontré la présence d'apoptose dans le système limbique suivant un infarctus du myocarde. Cette mort cellulaire serait partiellement reliée à l'augmentation de cytokines pro-inflammatoires. Des études démontrent que certains probiotiques ont des effets bénéfiques en diminuant le ratio de cytokines pro/anti-inflammatoires. La prise de probiotiques en prévention, avant l’occlusion d’une artère coronarienne, pourrait-elle diminuer l’apoptose dans le système limbique? Méthodes : La combinaison de probiotiques Lactobacillus helveticus R0052 et Bifidobacterium longum R0175 ou son véhicule fut additionné dans l’eau des rats pendant 28 jours consécutifs. Un infarctus du myocarde fut provoqué par l’occlusion de l’artère coronaire gauche. Après 40 minutes d'occlusion, les régions ischémiques ont été reperfusées pour 72 heures. Les animaux furent sacrifiés et la taille de l'infarctus mesurée. L'amygdale et l'hippocampe furent prélevés pour déterminer l'activité de la caspase-3 (pro-apoptotique), le ratio Bax/Bcl2(proapoptotique/ anti-apoptotique) et l'activité d'Akt (survie cellulaire). Résultats : La taille de l’infarctus n'est pas diminuée dans le groupe probiotique (45% de la région à risque)comparé au groupe placebo. Nos marqueurs d’apoptose démontrent une diminution dans les régions du gyrus denté, de l’amygdale latérale et médiane dans le groupe probiotique par rapport au placebo. L’activité de la caspase-3 et le ratio Bax:Bcl2 furent réduits dans le groupe probiotique de 50% et 40% respectivement (p < 0.05) et phosphorylation d’Akt fut augmentée de 35% (p<0.05). Aucune différence fut observée pour les régions Ca1 et Ca3. Conclusion : La combinaison de probiotiques utilisée réduit l’apoptose dans différentes régions du système limbique 72 heures après un IM. / Apoptosis is observed in limbic system after a myocardial infarction (MI). This cell death is due to the release of pro-inflammatory cytokines. Since probiotics reduce the pro/anti-inflammatory cytokine ratio, we hypothesise that probiotics will lessen apoptosis in the limbic system following MI. Methods: Rats were given probiotics or placebo for 4 consecutive weeks. Rat in the probiotic group received a daily dose of over 1 billion live bacterial cells of Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175 in combination. A MI was then induced in anesthetised rats by a 40-minute occlusion of the left anterior coronary artery followed by a 72 hours of reperfusion. Infarct size was measured and apoptosis was determined in the amygdala and hippocampus in both groups. Results: Infarct size was not diminished in the probiotic group (45% of the risk area), apoptosis was lessened in the dentate gyrus (DG), the lateral (LA) and medial (MA)amygdala compared to the placebo group. Caspase-3 and Bax/Bcl2 ratio were reduced in the probiotic group by about 50% and 40% respectively. Akt activity was increased by 35% in these regions. No difference was observed in the hippocampus Ca1 and Ca3 regions. Conclusion: This probiotic combination can reduce the apoptosis found in specific regions of the limbic system following a MI, which may have significance for post-MI depression.