À ce jour, la scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est la déformation rachidienne la plus commune parmi les enfants. Il est bien connu dans le domaine de recherche sur la SIA que les forces mécaniques, en particulier les forces biomécaniques internes dans le système musculosquelettique, pourraient jouer un rôle majeur dans l’initiation et le développement de la maladie. Cependant, les connaissances sur la transformation des forces et des stimulations mécaniques en activité biochimique sont peu abondantes. Cet axe de recherche est très prometteur et peut nous fournir de nouvelles idées dans le dépistage et le traitement de la SIA. Dans le cadre de cette étude, nous visons à caractériser la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA en employant des techniques novatrices aux niveaux in vivo et in vitro. Antérieurement dans notre laboratoire, nous avons démontré que les niveaux d’Ostéopontine (OPN) plasmatique chez l’humain corrèlent avec la progression et la sévérité de la maladie, et que ces changements sont observables avant le début de la scoliose. En plus, selon la littérature, l’OPN est une molécule sensible à la force mécanique, dont l’expression augmente en réponse dans de nombreux types de cellules chez plusieurs espèces. Toutefois, il n’existe aucune preuve que ce résultat soit valide in vivo chez l’humain. L’hétérogénéité physique et biochimique de la SIA pose un gros défi aux chercheurs. Souvent, il est très difficile de trouver des résultats ayant une grande applicabilité. Les études portant sur les facteurs biomécaniques ne font pas exception à cette tendance. En dépit de tout cela, nous croyons qu’une approche basée sur l’observation des contraintes de cisaillement présentes dans le système musculosquelettique pourrait aider à surmonter ces difficultés. Les contraintes de cisaillement physiologique sont générées par des courants de fluide en mouvement à l’intérieur des os. Aussi, elles sont omniprésentes et universelles chez l’humain, peu importe l’âge, le sexe, la condition physique, etc., ce qui veut dire que l’étudier pourrait fort bien avancer nos connaissances en formant une base fondamentale avec laquelle on pourra mieux comprendre les différences quant à la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA par rapport aux sujets sains. Pour ce projet, donc, nous proposons l’hypothèse que les sujets atteints de la SIA se différencient par leurs réponses respectives à la force mécanique au niveau cellulaire (en termes de l’expression génique) ainsi qu’au niveau in vivo (en termes du marqueur OPN et son récepteur, sCD44). Afin de vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant l’aspect in vivo, nous avons recruté une cohorte de patients âgés de 9-17 ans, y compris i) des cas pré-chirurgicaux (angle de Cobb > 45°), ii) des cas modérément atteints (angle de Cobb 10-44°), iii) des témoins, et iv) des enfants asymptomatiques à risque de développer la scoliose (selon nos dépistages biochimiques et fonctionnels) d’âge et sexe appariés. Une pression pulsatile et dynamique avec une amplitude variant de 0-4 psi à 0.006 Hz a été appliquée à un des bras de chacun de nos sujets pour une durée de 90 minutes. Au tout début et à chaque intervalle de 30 minutes après l’initiation de la pression, un échantillon de sang a été prélevé, pour pouvoir surveiller les niveaux d’OPN et de sCD44 circulants chez les sujets. Nous avons découvert que le changement des niveaux d’OPN plasmatique, mais pas des niveaux de sCD44, corrélaient avec la sévérité de la difformité rachidienne chez les sujets, ceux ayant une courbe plus prononcée démontrant une ampleur de réponse moins élevée. Pour vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant la réponse mécanotransductive cellulaire, des ostéoblastes prélevées à 12 sujets ont été mis en culture pour utilisation avec notre appareil (le soi-disant « parallel plate flow chamber »), qui sert à fournir aux ostéoblastes le niveau de contraintes de cisaillement désiré, de manière contrôlée et prévisible. Les sujets étaient tous femelles, âgées de 11-17 ans ; les patients ayant déjà une scoliose possédaient une courbe diagnostiquée comme « double courbe majeure ». Une contrainte fluidique de cisaillement à 2 Pa, 0.5 Hz a été appliquée à chaque échantillon ostéoblastique pour une durée de 90 minutes. Les changements apportés à l’expression génique ont été mesurés et quantifiés par micropuce et qRT-PCR. En réponse à notre stimulation, nous avons trouvé qu’il n’y avait que quelques gènes étant soit différentiellement exprimés, soit inchangés statistiquement dans tous les groupes expérimentaux atteints, en exhibant simultanément la condition contraire chez les témoins. Ces résultats mettent en évidence la grande diversité de la réponse mécanotransductive chez les patients comparés aux contrôles, ainsi qu’entre les sous-groupes fonctionnels de la SIA. Globalement, cette œuvre pourrait contribuer au développement d’outils diagnostiques innovateurs pour identifier les enfants asymptomatiques à risque de développer une scoliose, et évaluer le risque de progression des patients en ayant une déjà. Aussi, dans les années à venir, les profils mécanotransductifs des patients pourraient s’avérer un facteur crucial à considérer cliniquement, particulièrement en concevant ou personnalisant des plans de traitements pour des personnes atteintes. / Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is the most commonly occurring musculoskeletal deformity among children today. It is generally well accepted in scoliosis research that mechanical forces, especially the internal biomechanical forces of the musculoskeletal system, could well have a major role in the induction and pathogenesis of the disease. However, the process by which mechanical loads or stimuli are converted into biochemical activity (mechanotransduction) has not been explored so deeply. This emerging facet of research in AIS holds much promise for new insights into the disease. Here, we aim to characterize mechanotransduction in scoliosis patients using some novel techniques at both the in vivo and in vitro levels. Previously in our lab, we demonstrated that the level of plasma osteopontin (OPN) and sCD44 in the human body is a strong indicator of disease progression and severity, and that these changes are observable before scoliosis onset. In the literature, OPN in vitro is known to be mechanosensitive, showing upregulation in response to mechanical stress in a variety of cell types across many species. However, to the best of the author’s knowledge, no literature exists as to whether this behaviour carries over in vivo in humans. A major difficulty in AIS research is the heterogeneity of the disease, both physically and biochemically. Because of this, many times it is difficult to find results with wide applicability to patients. Study of biomechanical factors in AIS is no exception. We believe, however, that study of fluid shear stress in the musculoskeletal system may be able to solve this problem for mechanotransduction-related issues in AIS. Native physiological fluid shear stresses in humans are experienced in the musculoskeletal system, caused by fluid movement over cells therein. These fluid shear stresses are omnipresent and universal in all humans, regardless of age, gender, fitness level, etc., which means that studying it could very well go a long way towards establishing a fundamental basis of understanding the differences as to mechanotransduction in scoliosis patients as opposed to normal cases. In this project, then, we advanced the hypothesis that AIS patients are distinguishable in the way they respond to mechanical force at both the cellular level (in terms of gene expression) as well as globally at the in vivo level (in terms of the scoliosis marker OPN and its receptor sCD44). To test the in vivo portion of our hypothesis, we recruited a cohort of patients between the ages of 9-17, each one of which fell into one of 4 subject groups: i) surgical cases (pre-surgery, Cobb angle > 45°), ii) moderately affected cases (Cobb angle 10-44°), iii) controls, or iv) asymptomatic children at risk of developing scoliosis matched for age and gender against healthy controls. A dynamic, pulsatile, compressive pressure of variable amplitude from 0-4 psi at 0.006 Hz was applied to the arm of each subject for a period of 90 minutes. Initially and at intervals of 30 minutes after the start of force application, blood samples were taken in order to monitor circulating plasma OPN and sCD44 levels in subjects. We found that the change of circulating OPN levels, but not sCD44 levels, measured in vivo in response to our mechanical stimulation was statistically significantly correlated to status of spinal deformity severity, with more severely affected subjects demonstrating lower magnitudes of ΔOPN. To test the cellular portion of our hypothesis, osteoblasts from severely affected AIS patients and unaffected controls were cultured for use with our parallel plate flow chamber (PPFC) apparatus setup, which permits application of fluid shear stress patterns to cells in a predictable, controllable manner. Subjects were all females who fell into the 11-17 years age range, with scoliotic patients presenting with double major curves. A dynamic, sinusoidal and oscillatory fluid shear stress pattern was applied to osteoblasts at 2 Pa, 0.5 Hz for 90 minutes. Overall gene expression changes across RNA samples as a result of our stimulation were measured using microarray and qRT-PCR approaches. In response, only a very small number of genes are either mutually differentially expressed or statistically unchanged across all functional scoliotic subgroups while having the opposite condition in the control group, indicating a great degree of difference in terms of mechanotransductive response as compared internally between AIS functional subgroups, as well as between control and AIS patients. Globally, this project’s work may contribute to the development of innovative diagnostic tools to identify asymptomatic children at risk of developing scoliosis, and to assess the risk of curve progression at an early stage in those already affected. Also, in years to come, the mechanotransductive profile of a patient could be another integral factor to weigh, clinically, when considering or designing treatment plans for affected persons.

La fibrillation auriculaire, l'arythmie la plus fréquente en clinique, affecte 2.3 millions de patients en Amérique du Nord. Pour en étudier les mécanismes et les thérapies potentielles, des modèles animaux de fibrillation auriculaire ont été développés. La cartographie électrique épicardique à haute densité est une technique expérimentale bien établie pour suivre in vivo l'activité des oreillettes en réponse à une stimulation électrique, à du remodelage, à des arythmies ou à une modulation du système nerveux autonome. Dans les régions qui ne sont pas accessibles par cartographie épicardique, la cartographie endocardique sans contact réalisée à l'aide d'un cathéter en forme de ballon pourrait apporter une description plus complète de l'activité auriculaire. Dans cette étude, une expérience chez le chien a été conçue et analysée. Une reconstruction électro-anatomique, une cartographie épicardique (103 électrodes), une cartographie endocardique sans contact (2048 électrodes virtuelles calculées à partir un cathéter en forme de ballon avec 64 canaux) et des enregistrements endocardiques avec contact direct ont été réalisés simultanément. Les systèmes d'enregistrement ont été également simulés dans un modèle mathématique d'une oreillette droite de chien. Dans les simulations et les expériences (après la suppression du nœud atrio-ventriculaire), des cartes d'activation ont été calculées pendant le rythme sinusal. La repolarisation a été évaluée en mesurant l'aire sous l'onde T auriculaire (ATa) qui est un marqueur de gradient de repolarisation. Les résultats montrent un coefficient de corrélation épicardique-endocardique de 0.8 (expérience) and 0.96 (simulation) entre les cartes d'activation, et un coefficient de corrélation de 0.57 (expérience) and 0.92 (simulation) entre les valeurs de ATa. La cartographie endocardique sans contact apparait comme un instrument expérimental utile pour extraire de l'information en dehors des régions couvertes par les plaques d'enregistrement épicardique. / Atrial fibrillation is the most common clinical arrhythmia currently affecting 2.3 million patients in North America. To study its mechanisms and potential therapies, animal models of atrial fibrillation have been developed. Epicardial high-density electrical mapping is a well-established experimental instrument to monitor in vivo the activity of the atria in response to pacing, remodeling, arrhythmias and modulation of the autonomic nervous system. In regions that are not accessible by epicardial mapping, noncontact endocardial mapping performed through a balloon catheter may provide a more comprehensive description of atrial activity. In this study, a dog experiment was designed and analyzed in which electroanatomical reconstruction, epicardial mapping (103 electrodes), noncontact endocardial mapping (2048 virtual electrodes computed from a 64-channel balloon catheter), and direct-contact endocardial catheter recordings were simultaneously performed. The recording system was also simulated in a computer model of the canine right atrium. For simulations and experiments (after atrio-ventricular node suppression), activation maps were computed during sinus rhythm. Repolarization was assessed by measuring the area under the atrial T wave (ATa), a marker of repolarization gradients. Results showed an epicardial endocardial correlation coefficient of 0.8 (experiment) and 0.96 (simulation) between activation times, and a correlation coefficient of 0.57 (experiment) and 0.92 (simulation) between ATa values. Noncontact mapping appears to be a valuable experimental device to retrieve information outside the regions covered by epicardial recording plaques.

Il existe plusieurs théories du contrôle moteur, chacune présumant qu’une différente variable du mouvement est réglée par le cortex moteur. On trouve parmi elles la théorie du modèle interne qui a émis l’hypothèse que le cortex moteur programme la trajectoire du mouvement et l’activité électromyographique (EMG) d’une action motrice. Une autre, appelée l’hypothèse du point d’équilibre, suggère que le cortex moteur établisse et rétablisse des seuils spatiaux; les positions des segments du corps auxquelles les muscles et les réflexes commencent à s’activer. Selon ce dernier, les paramètres du mouvement sont dérivés sans pré-programmation, en fonction de la différence entre la position actuelle et la position seuil des segments du corps. Pour examiner de plus près ces deux théories, nous avons examiné l’effet d’un changement volontaire de l’angle du coude sur les influences cortico-spinales chez des sujets sains en employant la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) par-dessus le site du cortex moteur projetant aux motoneurones des muscles du coude. L’état de cette aire du cerveau a été évalué à un angle de flexion du coude activement établi par les sujets, ainsi qu’à un angle d’extension, représentant un déplacement dans le plan horizontal de 100°. L’EMG de deux fléchisseurs du coude (le biceps et le muscle brachio-radial) et de deux extenseurs (les chefs médial et latéral du triceps) a été enregistrée. L’état d’excitabilité des motoneurones peut influer sur les amplitudes des potentiels évoqués moteurs (MEPs) élicitées par la TMS. Deux techniques ont été entreprises dans le but de réduire l’effet de cette variable. La première était une perturbation mécanique qui raccourcissait les muscles à l'étude, produisant ainsi une période de silence EMG. La TMS a été envoyée avec un retard après la perturbation qui entraînait la production du MEP pendant la période de silence. La deuxième technique avait également le but d’équilibrer l’EMG des muscles aux deux angles du coude. Des forces assistantes ont été appliquées au bras par un moteur externe afin de compenser les forces produites par les muscles lorsqu’ils étaient actifs comme agonistes d’un mouvement. Les résultats des deux séries étaient analogues. Un muscle était facilité quand il prenait le rôle d’agoniste d’un mouvement, de manière à ce que les MEPs observés dans le biceps fussent de plus grandes amplitudes quand le coude était à la position de flexion, et ceux obtenus des deux extenseurs étaient plus grands à l’angle d’extension. Les MEPs examinés dans le muscle brachio-radial n'étaient pas significativement différents aux deux emplacements de l’articulation. Ces résultats démontrent que les influences cortico-spinales et l’activité EMG peuvent être dissociées, ce qui permet de conclure que la voie cortico-spinale ne programme pas l’EMG à être générée par les muscles. Ils suggèrent aussi que le système cortico-spinal établit les seuils spatiaux d’activation des muscles lorsqu’un segment se déplace d’une position à une autre. Cette idée suggère que des déficiences dans le contrôle des seuils spatiaux soient à la base de certains troubles moteurs d’origines neurologiques tels que l’hypotonie et la spasticité. / According to a dominant theory, the motor cortex is directly involved in pre-programming motor outcome in terms of movement trajectories and electromyographic (EMG) patterns. In contrast, the equilibrium point theory suggests that the motor cortex sets and resets the spatial thresholds, i.e., the positions of body segments at which muscles and reflexes begin to act. Movement parameters thereby emerge without pre-programming, depending on the difference between the actual and the threshold position of the body segments. To choose between these two theories of motor control, we investigated corticospinal influences associated with voluntary changes in elbow joint angle in healthy individuals using transcranial magnetic stimulation (TMS) of the brain site projecting to motoneurons of the elbow muscles. In order to minimize the influence of motoneuronal excitability on the evaluation of corticospinal influences, motor evoked potentials (MEPs) elicited by TMS were obtained during the EMG silent period produced by a brief muscle shortening prior to the TMS pulse. MEPs were obtained at a flexion and an extension elbow angle actively established by subjects. MEPs were recorded from 2 elbow flexors (biceps and brachioradialis) and 2 extensors (medial and lateral heads of triceps). Flexor MEP amplitude was bigger at the elbow flexion position in the case of the biceps and extensor MEPs were bigger at the extension position in both extensors studied (reciprocal pattern). MEPs observed in the brachioradialis did not differ at the two elbow orientations. A similar difference in corticospinal influences at the two elbow positions was often preserved when the tonic activity of elbow muscles was equalized by compensating the passive muscle forces at the two positions with a torque motor. Thus, corticospinal influences and EMG activity were de-correlated and it can be concluded that the corticospinal system is not involved in pre-determining the magnitude of motor commands to muscles. Results suggest that the corticospinal system resets the spatial thresholds for muscle activation when segments move from one position to another. This implies that deficits in spatial threshold control may underlie different neurological motor problems (e.g., hypotonia and spasticity).

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With the increasing amount of information needed for diagnosis and therapeutic decision-making, and new trends such as “personalized medicine”, pathologists are expressing an increasing demand for automated tools that perform their most recurrent tasks in their daily practice, as well as an increase in the complexity of the analyses requested in their research activities. With current advances in histopathology, oncology, and biology, the current questions require the analysis of protein expression - evidenced using immunohistochemical (IHC) staining - within specific histological structures or tissue components, or the analysis of the co-expression of several proteins in a large number of tissue samples. In this Ph.D. thesis, we developed innovative solutions to make these analyses available for pathologists. To achieve this objective, we have used recent “machine learning” and, in particular, “deep learning” methodologies. We addressed different problems such as image normalization, to solve the important problem of inter-batch variability of IHC staining, and the automatic segmentation of histological structures, to compartmentalize protein expression quantification. Finally, we adapted image registration techniques to Tissue MicroArray (TMA) slide images to enable large-scale analyses of IHC staining colocalization. While imagenormalization will improve study reproducibility, the tools developed for automated segmentation will drastically reduce time and expert resources required for some studies as well as errors and imprecision due to the human factor. Finally, the work on image registration can provide answers to complex questions that require studying the potential interaction between several proteins on numerous histological samples. / Avec la quantité croissante d’informations nécessaires au diagnostic et à la prise de décision thérapeutique, et le développement de la “médecine personnalisée”, les pathologistes ont un besoin croissant d’outils automatisés pour exécuter leurs tâches les plus récurrentes. Ces outils se doivent également de réaliser des tâches de plus en plus complexes. En effet, avec les progrès récents en histopathologie, oncologie et biologie, les questions actuelles demandent, par exemple, l’analyse de l’expression de protéines révélées par marquages immunohistochimiques (IHC) au sein de structures ou compartiments histologiques spécifiques, ou encore l’analyse de la co-expression de plusieurs protéines dans un grand nombre d’échantillons. Dans cette thèse de doctorat, nous avons développé des solutions innovantes pour mettre ce type d’analyse à la disposition des pathologistes. Pour atteindre cet objectif, nous avons notamment fait appel à des méthodologies récentes de “machine learning” et, particulièrement, de “deep learning”. Nous avons ainsi abordé différentes questions telles que la normalisation d’images, pour résoudre l’important problème de la variabilité des marquages IHC, et la segmentation automatique de structures histologiques, pour permettre une quantification compartimentée de l’expression de protéines. Enfin, nous avons adapté des techniques dites de “recalage” aux images de lames de Tissue MicroArrays (TMA) pour permettre des analyses de colocalisation de marquages IHC à grande échelle. Alors que la normalisation des images améliore la reproductibilité des évaluations de marquages IHC, les outils développés pour la segmentation automatisée permettent de réduire significativement le temps et les ressources expertes nécessaires, ainsi que les erreurs et imprécisions dues au facteur humain. Enfin, les travaux sur le recalages d’images permettent d’apporter des éléments de réponse à des questions complexes qui nécessitent d’étudier l’interaction potentielle entre plusieurs protéines sur de nombreux échantillons histologiques. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur et technologie / info:eu-repo/semantics/nonPublished

<p align="justify">L'Imagerie fonctionnelle par Résonance Magnétique (IRMf) a connu un développement important depuis sa découverte au début des années 1990. Basée le plus souvent sur l'effet BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent), cette technique permet d'obtenir de façon totalement non-invasive des cartes d'activation cérébrale, avec de meilleures résolutions spatiale et temporelle que les méthodes préexistantes telles que la tomographie par émission de positrons (TEP). Facilement praticable au moyen des imageurs par RMN disponible dans les hôpitaux, elle a mené à de nombreuses applications dans le domaine des neurosciences et de l'étude des pathologies cérébrales.</p><p><p align="justify">Il est maintenant bien établi que l'effet BOLD est dû à une augmentation de l'oxygénation du sang veineux dans les régions du cerveau où se produit l'activation neuronale, impliquant une diminution de la différence de susceptibilité magnétique entre le sang et les tissus environnants (la déoxyhémoglobine étant paramagnétique et l'oxyhémoglobine diamagnétique), et par conséquent un augmentation du signal si la méthode d'acquisition est sensible aux inhomogénéités de champ magnétique. Cependant, il reste encore de nombreuses inconnues quant aux mécanismes liant les variations d'oxygénation, de flux et de volume sanguin à l'augmentation de signal observée, et la dépendance du phénomène en des paramètres tels que l'intensité du champ, la résolution spatiale, et le type de séquence de RMN utilisée. La première partie de la thèse est donc consacrée à l'étude de l'effet BOLD, dans le cas particulier des contributions dues aux veines de drainage dans les séquences de type écho de gradient rendues sensibles au mouvement par l'ajout de gradients de champ. Le modèle développé montre que, contrairement au comportement suggéré par de précédentes publications, l'effet de ces gradients n'est pas une diminution monotone de la différence de signal lorsque l'intensité des gradients augmente. D'importantes oscillations sont produites par l'effet de phase dû au déplacement des spins du sang dans les gradients additionnels, et par la variation de cette phase suite à l'augmentation du flux sanguin. La validation expérimentale du modèle est réalisée au moyen de la séquence PRESTO (Principles of Echo-Shifting combined with a Train of Observations), c'est-à-dire une séquence en écho de gradient où des gradients supplémentaires permettent d'augmenter la sensibilité aux inhomogénéités de champ, et donc à l'effet BOLD. Un accord qualitatif avec la théorie est établi en montrant que la variation de signal observée peut augmenter lorsqu'on intensifie les gradients additionnels.</p><p><p align="justify">Un autre source de débat continuel dans le domaine de l'IRMf réside dans l'optimalisation des méthodes d'acquisition, au point de vue notamment de leur sensibilité à l'effet BOLD, leurs résolutions spatiale et temporelle, leur sensibilité à divers artefacts tels que la perte de signal dans les zones présentant des inhomogénéités de champ à grande échelle, et la contamination des cartes d'activation par les contributions des grosses veines, qui peuvent être distantes du lieu d'activation réel. Les séquences en écho de spin sont connues pour être moins sensibles à ces deux derniers problèmes, c'est pourquoi la deuxième partie de la thèse est consacrée à une nouvelle technique permettant de donner une pondération T2 plutôt que T2* aux images. Le principe de base de la méthode n'est pas neuf, puisqu'il s'agit de la « Préparation T2 » (T2prep), qui consiste à atténuer l'aimantation longitudinale différemment selon la valeur du temps de relaxation T2, mais il n’avait jamais été appliqué à l’IRMf. Ses avantages par rapport à d’autres méthodes hybrides T2 et T2* sont principalement le gain en résolution temporelle et en dissipation d’énergie électromagnétique dans les tissus. Le contraste généré par ces séquences est étudié au moyen de solutions stationnaires des équations de Bloch. Des prédictions sont faites quant au contraste BOLD, sur base de ces solutions stationnaires et d’une description simplifiée de l’effet BOLD en termes de variations de T2 et T2*. Une méthode est proposée pour rendre le signal constant au travers du train d’impulsions en faisant varier l’angle de bascule d’une impulsion à l’autre, ce qui permet de diminuer le flou dans les images. Des expériences in vitro montrent un accord quantitatif excellent avec les prédictions théoriques quant à l’intensité des signaux mesurés, aussi bien dans le cas de l’angle constant que pour la série d’angles variables. Des expériences d’activation du cortex visuel démontrent la faisabilité de l’IRMf au moyen de séquences T2prep, et confirment les prédictions théoriques quant à la variation de signal causée par l’activation.</p><p><p align="justify"> La troisième partie de la thèse constitue la suite logique des deux premières, puisqu’elle est consacrée à une extension du principe de déplacement d’écho (echo-shifting) aux séquences en écho de spin à l’état stationnaire, ce qui permet d’obtenir une pondération T2 et T2* importante tout en maintenant un temps de répétition court, et donc une bonne résolution temporelle. Une analyse théorique approfondie de la formation du signal dans de telles séquences est présentée. Elle est basée en partie sur la technique de résolution des équations de Bloch utilisée dans la deuxième partie, qui consiste à calculer l’aimantation d’état stationnaire en fonction des angles de précession dans le plan transverse, puis à intégrer sur les isochromats pour obtenir le signal résultant d’un voxel (volume element). Le problème est aussi envisagé sous l’angle des « trajectoires de cohérence », c’est-à-dire la subdivision du signal en composantes plus ou moins déphasées, par l’effet combiné des impulsions RF, des gradients appliqués et des inhomogénéités du champ magnétique principal. Cette approche permet d’interpréter l’intensité du signal dans les séquences à écho déplacé comme le résultat d’interférences destructives entre diverses composantes physiquement interprétables. Elle permet de comprendre comment la variation de la phase de l’impulsion d’excitation (RF-spoiling) élimine ces interférences. Des expériences in vitro montrent un accord quantitatif excellent avec les calculs théoriques, et la faisabilité de la méthode in vivo est établie. Il n’est pas encore possible de conclure quant à l’applicabilité de la nouvelle méthode dans le cadre de l’IRMf, mais l’approche théorique proposée a en tout cas permis de revoir en profondeur les mécanismes de formation du signal pour l’ensemble des méthodes à écho déplacé, puisque le cas de l’écho de gradient s’avère complètement similaire au cas de l’écho de spin.</p><p><p align="justify">La thèse évolue donc progressivement de la modélisation de l’effet BOLD vers la conception de séquences, permettant ainsi d’aborder deux aspects fondamentaux de la physique de l’IRMf.</p><p> / Doctorat en sciences appliquées / info:eu-repo/semantics/nonPublished

<p align="justify">Cette thèse traite de l'étude numérique et expérimentale du transport et de la déposition d'aérosols dans les poumons. La partie numérique du travail porte sur des simulations uni-, bi- et tridimensionnelles du comportement des aérosols dans la structure pulmonaire. Les simulations unidimensionnelles (1D) sont effectuées dans des modèles trompettes et multibranche similaires à ceux utilisés dans les études de transport et de mélange gazeux dans les poumons. Le dépôt total, le profil des dépôts le long des différentes générations de l'arbre bronchique ainsi que la dispersion de boli d'aérosols sont calculés en fonction de la taille des particules et du protocole respiratoire. Un bolus consiste en un faible volume d'aérosols inhalé sous la forme d'un pic de concentration au cours d'une inspiration d'air pur. Les résultats montrent les limitations intrinsèques liées aux modèles 1D quant à la description du transport des aérosols dans les poumons et suggèrent l'utilisation d'équations multidimensionnelles pour décrire le transport de particules. Des simulations bidimensionnelles (2D) sont alors développées pour décrire le comportement des aérosols dans un modèle représentatif de la zone alvéolaire du poumon humain. Les simulations montrent que les particules ne se déposent pas uniformément sur les parois alvéolaires des conduits mais qu'elles sont principalement localisées près de l'entrée des alvéoles et ceci principalement dans le cas de petites particules (diamètre inférieure à 0.5 mm). De plus, les résultats montrent que le traditionnel coefficient de dispersion utilisé dans l'approche unidimensionnelle ne peut pas être extrapolé dans la zone alvéolaire du poumon.</p><p><p align="justify">Finalement, des simulations tridimensionnelles (3D) sont réalisées dans un modèle d'un conduit pulmonaire entouré d'alvéoles et confirment la déposition largement hétérogène des aérosols calculée dans l'étude bidimensionnelle suggérant que les concentrations locales et moyennes en aérosols peuvent être substantiellement différentes.</p><p><p align="justify">Parallèlement, des données expérimentales de déposition totale et de dispersion de boli d'aérosols sont obtenues et comparées aux résultats numériques. Des indices tels que la dispersion du bolus expiré, la déposition totale ou le déplacement du mode entre les courbes de concentration des boli inspiré et expiré mesurés au niveau de la bouche ont été évalués. Des simulations numériques similaire aux tests expérimentaux sont également effectuées. Bien qu'une approche relativement simplifiée soit utilisée, il apparaît que les simulations décrivent raisonnablement bien les résultats expérimentaux.</p><p> / Doctorat en sciences appliquées / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les maladies cardiaques sont une cause majeure de mortalité dans le monde (la première cause en Amérique du nord [192]), et la prise en charge de ses maladies entraîne des coûts élevés pour la société. La prévalence de l’insuffisance cardiaque augmente fortement avec l’âge, et, avec une population vieillissante, elle va demeurer une préoccupation croissante dans le futur, non seulement pour les pays industrialisés mais aussi pour ceux en développement. Ainsi il est important d’avoir une bonne compréhension de son mécanisme pour obtenir des diagnostics précoces et un meilleur prognostic pour les patients. Parmi les différentes formes d’insuffisance cardiaque, on trouve la dysfonction diastolique qui se traduit par une déficience du remplissage du ventricule. Pour une meilleure compréhension de ce mécanisme, de nombreuses études se sont intéressées au mouvement du sang dans le ventricule. On sait notamment qu’au début de la diastole le flux entrant prend la forme d’un anneau vortical (ou vortex ring). La formation d’un vortex ring par le flux sanguin après le passage d’une valve a été décrite pour la première fois en 1513 par Léonard de Vinci (Fig. 0.1). En effet après avoir moulé l’aorte dans du verre et ajouter des graines pour observer le flux se déplaçant dans son fantôme, il a décrit l’apparition du vortex au passage de la valve aortique. Ces travaux ont pu être confirmés 500 ans plus tard avec l’apparition de l’IRM [66]. Dans le ventricule, le même phénomène se produit après la valve mitrale, c’est ce qu’on appelle le vortex diastolique. Or, le mouvement d’un fluide (ici le sang) est directement relié a son environnement : la forme du ventricule, la forme de la valve, la rigidité des parois... L’intérêt est donc grandissant pour étudier de manière plus approfondie ce vortex diastolique qui pourrait apporter de précieuses informations sur la fonction diastolique. Les modalités d’imagerie permettant de le visualiser sont l’IRM et l’échographie. Cette thèse présente l’ensemble des travaux effectués pour permettre une meilleure caractérisation du vortex diastolique dans le ventricule gauche par imagerie ultrasonore Doppler. Pour suivre la dynamique de ce vortex dans le temps, il est important d’obtenir une bonne résolution temporelle. En effet, la diastole ventriculaire dure en moyenne 0.5 s pour un coeur humain au repos, une cadence élevée est donc essentielle pour suivre les différentes étapes de la diastole. La qualité des signaux Doppler est également primordiale pour obtenir une bonne estimation des vitesses du flux sanguin dans le ventricule. Pour étudier ce vortex, nous nous sommes intéressés à la mesure de sa vorticité en son centre v et à l’évolution de cette dernière dans le temps. Le travail se divise ainsi en trois parties, pour chaque un article a été rédigé : 1. Développement d’une séquence Doppler ultrarapide : La séquence se base sur l’utilisation d’ondes divergentes qui permettent d’atteindre une cadence d’image élevée. Associée à la vortographie, une méthode pour localiser le centre du vortex diastolique et en déduire sa vorticité, nous avons pu suivre la dynamique de la vorticité dans le temps. Cette séquence a permis d’établir une preuve de concept grâce à des acquisitions in vitro et in vivo sur des sujets humains volontaires. 2. Développement d’une séquence triplex : En se basant sur la séquence ultrarapide Doppler, on cherche ici à ajouter des informations supplémentaires, notamment sur le mouvement des parois. La séquence triplex permet non seulement de récupérer le mouvement sanguin avec une haute cadence d’images mais aussi le Doppler tissulaire. Au final, nous avons pu déduire les Doppler couleur, tissulaire, et spectral, en plus d’un Bmode de qualité grâce à la compensation de mouvement. On peut alors observer l’interdépendance entre la dynamique du vortex et celle des parois, en récupérant tous les indices nécessaires sur le même cycle cardiaque avec une acquisition unique. 3. Développement d’un filtre automatique : La quantification de la vorticité dépend directement des vitesses estimées par le Doppler. Or, en raison de leur faible amplitude, les signaux sanguins doivent être filtrés. En effet lors de l’acquisition les signaux sont en fait une addition des signaux sanguins et tissulaires. Le filtrage est une étape essentielle pour une estimation précise et non biaisée de la vitesse. La dernière partie de ce doctorat s’est donc concentrée sur la mise au point d’un filtre performant qui se base sur les dimensions spatiales et temporelles des acquisitions. On effectue ainsi un filtrage du tissu mais aussi du bruit. Une attention particulière a été portée à l’automatisation de ce filtre avec l’utilisation de critères d’information qui se basent sur la théorie de l’information. / Heart disease is one of the leading causes of death in the world (first cause in North America [192]), and causes high health care costs for society. The prevalence of heart failure increases dramatically with age and, due to the ageing of the population, will remain a major concern in the future, not only for developed countries, but also for developing countries. It is therefore crucial to have a good understanding of its mechanism to obtain an early diagnosis and a better prognosis for patients. Diastolic dysfunction is one of the variations of heart failure and leads to insufficient filling of the ventricle. To better understand the dysfunction, several studies have examined the blood motion in the ventricle. It is known that at the beginning of diastole, the filling flow creates a vortex pattern known as a vortex ring. This development of the ring by blood flow after passage through a valve was first described in 1513 by Leonardo Da Vinci (Fig. 0.1). After molding a glass phantom in an aorta and adding seeds to visually observe the flow through the phantom, he could describe the vortex ring development of the blood coming out of the aortic valve. His work was confirmed 500 years later with the emergence of MRI [66]. The same pattern can be observed in the left ventricle when the flow emerges from the mitral valve, referred to as the diastolic vortex. The flow motion (in our case the blood) is directly related to its environment : shape of the ventricle, shape of the valve, stiffness of the walls... There is therefore a growing interest in further studies on this diastolic vortex that could lead to valuable information on diastolic function. The imaging modalities which can be used to visualize the vortex are MRI and ultrasound. This thesis presents the work carried out to allow a better characterization of the diastolic vortex in the left ventricle by Doppler ultrasound imaging. For temporal monitoring of vortex dynamics, a high temporal resolution is required, since the ventricular diastole is about 0.5 s on average for a resting human heart. The quality of Doppler signals is also of utmost importance to get an accurate estimate of the blood flow velocity in the ventricle. To study this vortex, we focused on evaluating the core vorticity evaluation and especially on its evolution in time. The work is divided in three parts, and for each of them an article has been written : 1. Ultrafast Doppler sequence : The sequence is based on diverging waves, which resulted in a high frame rate. In combination with vortography, a method to locate the vortex core and derive its vorticity, the vortex dynamics could be tracked over time. This ix sequence could establish a proof of concept based on in vitro and in vivo acquisitions on healthy human volunteers. 2. Triplex sequence : Based on the ultrafast sequence, we were interested in adding information on the wall motion. The triplex sequence is able to recover not only the blood motion with a high framerate but also tissue Doppler. In the end, we could derive color, tissue, and spectral Doppler, along with a high quality Bmode by using motion compensation. The interdependence between vortex and walls dynamics could be highlighted by acquiring all the required parameters over a single cardiac cycle. 3. Automatic clutter filter : Vorticity quantification depends directly on the estimation of Doppler velocity. However, due to their low amplitude, blood signals must be filtered. Indeed, acquired signals are actually an addition of tissue and blood signals. Filtering is a critical step for an unbiased and accurate velocity estimation. The last part of this doctoral thesis has focused on the design of an efficient filter that takes advantage of the temporal and spatial dimensions of the acquisitions. Thus the tissue alongside the noise is removed. Particular care was taken to automatize the filter by applying information criteria based on information theory.

Ces dernières années, des travaux importants ont été observés dans le développement du contrôle prothétique afin d'aider les personnes amputées du membre supérieur à améliorer leur qualité de vie au quotidien. Certaines prothèses myoélectriques modernes des membres supérieurs disponibles dans le commerce ont de nombreux degrés de liberté et nécessitent de nombreux signaux de contrôle pour réaliser plusieurs tâches fréquemment utilisées dans la vie quotidienne. Pour obtenir plusieurs signaux de contrôle, de nombreux muscles sont requis mais pour les personnes ayant subi une amputation du membre supérieur, le nombre de muscles disponibles est plus ou moins réduit selon le niveau de l’amputation. Pour accroître le nombre de signaux de contrôle, nous nous sommes intéressés au biceps brachial, vu qu’anatomiquement il est formé de 2 chefs et que de la présence de compartiments a été observée sur sa face interne. Physiologiquement, il a été trouvé que les unités motrices du biceps sont activées à différents endroits du muscle lors de la production de diverses tâches fonctionnelles. De plus, il semblerait que le système nerveux central puisse se servir de la synergie musculaire pour arriver à facilement produire plusieurs mouvements. Dans un premier temps on a donc identifié que la synergie musculaire était présente chez le biceps de sujets normaux et on a montré que les caractéristiques de cette synergie permettaient d’identifier la posture statique de la main lorsque les signaux du biceps avaient été enregistrés. Dans un deuxième temps, on a réussi à démontrer qu’il était possible, dans un cube présenté sur écran, à contrôler la position d’une sphère en vue d’atteindre diverses cibles en utilisant la synergie musculaire du biceps. Les techniques de classification utilisées pourraient servir à faciliter le contrôle des prothèses myoélectriques. / In recent years, important work has been done in the development of prosthetic control to help upper limb amputees improve their quality of life on a daily basis. Some modern commercially available upper limb myoelectric prostheses have many degrees of freedom and require many control signals to perform several tasks commonly used in everyday life. To obtain several control signals, many muscles are required, but for people with upper limb amputation, the number of muscles available is more or less reduced, depending on the level of amputation. To increase the number of control signals, we were interested in the biceps brachii, since it is anatomically composed of 2 heads and the presence of compartments was observed on its internal face. Physiologically, it has been found that the motor units of the biceps are activated at different places of the muscle during production of various functional tasks. In addition, it appears that the central nervous system can use muscle synergy to easily produce multiple movements. In this research, muscle synergy was first identified to be present in the biceps of normal subjects, and it was shown that the characteristics of this synergy allowed the identification of static posture of the hand when the biceps signals had been recorded. In a second investigation, we demonstrated that it was possible in a virtual cube presented on a screen to control online the position of a sphere to reach various targets by using muscle synergy of the biceps. Classification techniques have been used to improve the classification of muscular synergy features, and these classification techniques can be integrated with control algorithm that produces dynamic movement of myoelectric prostheses to facilitate the training of prosthetic control.

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