À ce jour, la scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est la déformation rachidienne la plus commune parmi les enfants. Il est bien connu dans le domaine de recherche sur la SIA que les forces mécaniques, en particulier les forces biomécaniques internes dans le système musculosquelettique, pourraient jouer un rôle majeur dans l’initiation et le développement de la maladie. Cependant, les connaissances sur la transformation des forces et des stimulations mécaniques en activité biochimique sont peu abondantes. Cet axe de recherche est très prometteur et peut nous fournir de nouvelles idées dans le dépistage et le traitement de la SIA. Dans le cadre de cette étude, nous visons à caractériser la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA en employant des techniques novatrices aux niveaux in vivo et in vitro. Antérieurement dans notre laboratoire, nous avons démontré que les niveaux d’Ostéopontine (OPN) plasmatique chez l’humain corrèlent avec la progression et la sévérité de la maladie, et que ces changements sont observables avant le début de la scoliose. En plus, selon la littérature, l’OPN est une molécule sensible à la force mécanique, dont l’expression augmente en réponse dans de nombreux types de cellules chez plusieurs espèces. Toutefois, il n’existe aucune preuve que ce résultat soit valide in vivo chez l’humain. L’hétérogénéité physique et biochimique de la SIA pose un gros défi aux chercheurs. Souvent, il est très difficile de trouver des résultats ayant une grande applicabilité. Les études portant sur les facteurs biomécaniques ne font pas exception à cette tendance. En dépit de tout cela, nous croyons qu’une approche basée sur l’observation des contraintes de cisaillement présentes dans le système musculosquelettique pourrait aider à surmonter ces difficultés. Les contraintes de cisaillement physiologique sont générées par des courants de fluide en mouvement à l’intérieur des os. Aussi, elles sont omniprésentes et universelles chez l’humain, peu importe l’âge, le sexe, la condition physique, etc., ce qui veut dire que l’étudier pourrait fort bien avancer nos connaissances en formant une base fondamentale avec laquelle on pourra mieux comprendre les différences quant à la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA par rapport aux sujets sains. Pour ce projet, donc, nous proposons l’hypothèse que les sujets atteints de la SIA se différencient par leurs réponses respectives à la force mécanique au niveau cellulaire (en termes de l’expression génique) ainsi qu’au niveau in vivo (en termes du marqueur OPN et son récepteur, sCD44). Afin de vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant l’aspect in vivo, nous avons recruté une cohorte de patients âgés de 9-17 ans, y compris i) des cas pré-chirurgicaux (angle de Cobb > 45°), ii) des cas modérément atteints (angle de Cobb 10-44°), iii) des témoins, et iv) des enfants asymptomatiques à risque de développer la scoliose (selon nos dépistages biochimiques et fonctionnels) d’âge et sexe appariés. Une pression pulsatile et dynamique avec une amplitude variant de 0-4 psi à 0.006 Hz a été appliquée à un des bras de chacun de nos sujets pour une durée de 90 minutes. Au tout début et à chaque intervalle de 30 minutes après l’initiation de la pression, un échantillon de sang a été prélevé, pour pouvoir surveiller les niveaux d’OPN et de sCD44 circulants chez les sujets. Nous avons découvert que le changement des niveaux d’OPN plasmatique, mais pas des niveaux de sCD44, corrélaient avec la sévérité de la difformité rachidienne chez les sujets, ceux ayant une courbe plus prononcée démontrant une ampleur de réponse moins élevée. Pour vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant la réponse mécanotransductive cellulaire, des ostéoblastes prélevées à 12 sujets ont été mis en culture pour utilisation avec notre appareil (le soi-disant « parallel plate flow chamber »), qui sert à fournir aux ostéoblastes le niveau de contraintes de cisaillement désiré, de manière contrôlée et prévisible. Les sujets étaient tous femelles, âgées de 11-17 ans ; les patients ayant déjà une scoliose possédaient une courbe diagnostiquée comme « double courbe majeure ». Une contrainte fluidique de cisaillement à 2 Pa, 0.5 Hz a été appliquée à chaque échantillon ostéoblastique pour une durée de 90 minutes. Les changements apportés à l’expression génique ont été mesurés et quantifiés par micropuce et qRT-PCR. En réponse à notre stimulation, nous avons trouvé qu’il n’y avait que quelques gènes étant soit différentiellement exprimés, soit inchangés statistiquement dans tous les groupes expérimentaux atteints, en exhibant simultanément la condition contraire chez les témoins. Ces résultats mettent en évidence la grande diversité de la réponse mécanotransductive chez les patients comparés aux contrôles, ainsi qu’entre les sous-groupes fonctionnels de la SIA. Globalement, cette œuvre pourrait contribuer au développement d’outils diagnostiques innovateurs pour identifier les enfants asymptomatiques à risque de développer une scoliose, et évaluer le risque de progression des patients en ayant une déjà. Aussi, dans les années à venir, les profils mécanotransductifs des patients pourraient s’avérer un facteur crucial à considérer cliniquement, particulièrement en concevant ou personnalisant des plans de traitements pour des personnes atteintes. / Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is the most commonly occurring musculoskeletal deformity among children today. It is generally well accepted in scoliosis research that mechanical forces, especially the internal biomechanical forces of the musculoskeletal system, could well have a major role in the induction and pathogenesis of the disease. However, the process by which mechanical loads or stimuli are converted into biochemical activity (mechanotransduction) has not been explored so deeply. This emerging facet of research in AIS holds much promise for new insights into the disease. Here, we aim to characterize mechanotransduction in scoliosis patients using some novel techniques at both the in vivo and in vitro levels. Previously in our lab, we demonstrated that the level of plasma osteopontin (OPN) and sCD44 in the human body is a strong indicator of disease progression and severity, and that these changes are observable before scoliosis onset. In the literature, OPN in vitro is known to be mechanosensitive, showing upregulation in response to mechanical stress in a variety of cell types across many species. However, to the best of the author’s knowledge, no literature exists as to whether this behaviour carries over in vivo in humans. A major difficulty in AIS research is the heterogeneity of the disease, both physically and biochemically. Because of this, many times it is difficult to find results with wide applicability to patients. Study of biomechanical factors in AIS is no exception. We believe, however, that study of fluid shear stress in the musculoskeletal system may be able to solve this problem for mechanotransduction-related issues in AIS. Native physiological fluid shear stresses in humans are experienced in the musculoskeletal system, caused by fluid movement over cells therein. These fluid shear stresses are omnipresent and universal in all humans, regardless of age, gender, fitness level, etc., which means that studying it could very well go a long way towards establishing a fundamental basis of understanding the differences as to mechanotransduction in scoliosis patients as opposed to normal cases. In this project, then, we advanced the hypothesis that AIS patients are distinguishable in the way they respond to mechanical force at both the cellular level (in terms of gene expression) as well as globally at the in vivo level (in terms of the scoliosis marker OPN and its receptor sCD44). To test the in vivo portion of our hypothesis, we recruited a cohort of patients between the ages of 9-17, each one of which fell into one of 4 subject groups: i) surgical cases (pre-surgery, Cobb angle > 45°), ii) moderately affected cases (Cobb angle 10-44°), iii) controls, or iv) asymptomatic children at risk of developing scoliosis matched for age and gender against healthy controls. A dynamic, pulsatile, compressive pressure of variable amplitude from 0-4 psi at 0.006 Hz was applied to the arm of each subject for a period of 90 minutes. Initially and at intervals of 30 minutes after the start of force application, blood samples were taken in order to monitor circulating plasma OPN and sCD44 levels in subjects. We found that the change of circulating OPN levels, but not sCD44 levels, measured in vivo in response to our mechanical stimulation was statistically significantly correlated to status of spinal deformity severity, with more severely affected subjects demonstrating lower magnitudes of ΔOPN. To test the cellular portion of our hypothesis, osteoblasts from severely affected AIS patients and unaffected controls were cultured for use with our parallel plate flow chamber (PPFC) apparatus setup, which permits application of fluid shear stress patterns to cells in a predictable, controllable manner. Subjects were all females who fell into the 11-17 years age range, with scoliotic patients presenting with double major curves. A dynamic, sinusoidal and oscillatory fluid shear stress pattern was applied to osteoblasts at 2 Pa, 0.5 Hz for 90 minutes. Overall gene expression changes across RNA samples as a result of our stimulation were measured using microarray and qRT-PCR approaches. In response, only a very small number of genes are either mutually differentially expressed or statistically unchanged across all functional scoliotic subgroups while having the opposite condition in the control group, indicating a great degree of difference in terms of mechanotransductive response as compared internally between AIS functional subgroups, as well as between control and AIS patients. Globally, this project’s work may contribute to the development of innovative diagnostic tools to identify asymptomatic children at risk of developing scoliosis, and to assess the risk of curve progression at an early stage in those already affected. Also, in years to come, the mechanotransductive profile of a patient could be another integral factor to weigh, clinically, when considering or designing treatment plans for affected persons.

Il existe plusieurs théories du contrôle moteur, chacune présumant qu’une différente variable du mouvement est réglée par le cortex moteur. On trouve parmi elles la théorie du modèle interne qui a émis l’hypothèse que le cortex moteur programme la trajectoire du mouvement et l’activité électromyographique (EMG) d’une action motrice. Une autre, appelée l’hypothèse du point d’équilibre, suggère que le cortex moteur établisse et rétablisse des seuils spatiaux; les positions des segments du corps auxquelles les muscles et les réflexes commencent à s’activer. Selon ce dernier, les paramètres du mouvement sont dérivés sans pré-programmation, en fonction de la différence entre la position actuelle et la position seuil des segments du corps. Pour examiner de plus près ces deux théories, nous avons examiné l’effet d’un changement volontaire de l’angle du coude sur les influences cortico-spinales chez des sujets sains en employant la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) par-dessus le site du cortex moteur projetant aux motoneurones des muscles du coude. L’état de cette aire du cerveau a été évalué à un angle de flexion du coude activement établi par les sujets, ainsi qu’à un angle d’extension, représentant un déplacement dans le plan horizontal de 100°. L’EMG de deux fléchisseurs du coude (le biceps et le muscle brachio-radial) et de deux extenseurs (les chefs médial et latéral du triceps) a été enregistrée. L’état d’excitabilité des motoneurones peut influer sur les amplitudes des potentiels évoqués moteurs (MEPs) élicitées par la TMS. Deux techniques ont été entreprises dans le but de réduire l’effet de cette variable. La première était une perturbation mécanique qui raccourcissait les muscles à l'étude, produisant ainsi une période de silence EMG. La TMS a été envoyée avec un retard après la perturbation qui entraînait la production du MEP pendant la période de silence. La deuxième technique avait également le but d’équilibrer l’EMG des muscles aux deux angles du coude. Des forces assistantes ont été appliquées au bras par un moteur externe afin de compenser les forces produites par les muscles lorsqu’ils étaient actifs comme agonistes d’un mouvement. Les résultats des deux séries étaient analogues. Un muscle était facilité quand il prenait le rôle d’agoniste d’un mouvement, de manière à ce que les MEPs observés dans le biceps fussent de plus grandes amplitudes quand le coude était à la position de flexion, et ceux obtenus des deux extenseurs étaient plus grands à l’angle d’extension. Les MEPs examinés dans le muscle brachio-radial n'étaient pas significativement différents aux deux emplacements de l’articulation. Ces résultats démontrent que les influences cortico-spinales et l’activité EMG peuvent être dissociées, ce qui permet de conclure que la voie cortico-spinale ne programme pas l’EMG à être générée par les muscles. Ils suggèrent aussi que le système cortico-spinal établit les seuils spatiaux d’activation des muscles lorsqu’un segment se déplace d’une position à une autre. Cette idée suggère que des déficiences dans le contrôle des seuils spatiaux soient à la base de certains troubles moteurs d’origines neurologiques tels que l’hypotonie et la spasticité. / According to a dominant theory, the motor cortex is directly involved in pre-programming motor outcome in terms of movement trajectories and electromyographic (EMG) patterns. In contrast, the equilibrium point theory suggests that the motor cortex sets and resets the spatial thresholds, i.e., the positions of body segments at which muscles and reflexes begin to act. Movement parameters thereby emerge without pre-programming, depending on the difference between the actual and the threshold position of the body segments. To choose between these two theories of motor control, we investigated corticospinal influences associated with voluntary changes in elbow joint angle in healthy individuals using transcranial magnetic stimulation (TMS) of the brain site projecting to motoneurons of the elbow muscles. In order to minimize the influence of motoneuronal excitability on the evaluation of corticospinal influences, motor evoked potentials (MEPs) elicited by TMS were obtained during the EMG silent period produced by a brief muscle shortening prior to the TMS pulse. MEPs were obtained at a flexion and an extension elbow angle actively established by subjects. MEPs were recorded from 2 elbow flexors (biceps and brachioradialis) and 2 extensors (medial and lateral heads of triceps). Flexor MEP amplitude was bigger at the elbow flexion position in the case of the biceps and extensor MEPs were bigger at the extension position in both extensors studied (reciprocal pattern). MEPs observed in the brachioradialis did not differ at the two elbow orientations. A similar difference in corticospinal influences at the two elbow positions was often preserved when the tonic activity of elbow muscles was equalized by compensating the passive muscle forces at the two positions with a torque motor. Thus, corticospinal influences and EMG activity were de-correlated and it can be concluded that the corticospinal system is not involved in pre-determining the magnitude of motor commands to muscles. Results suggest that the corticospinal system resets the spatial thresholds for muscle activation when segments move from one position to another. This implies that deficits in spatial threshold control may underlie different neurological motor problems (e.g., hypotonia and spasticity).

L'élastographie ultrasonore est une technique d'imagerie émergente destinée à cartographier les paramètres mécaniques des tissus biologiques, permettant ainsi d’obtenir des informations diagnostiques additionnelles pertinentes. La méthode peut ainsi être perçue comme une extension quantitative et objective de l'examen palpatoire. Diverses techniques élastographiques ont ainsi été proposées pour l'étude d'organes tels que le foie, le sein et la prostate et. L'ensemble des méthodes proposées ont en commun une succession de trois étapes bien définies: l'excitation mécanique (statique ou dynamique) de l'organe, la mesure des déplacements induits (réponse au stimulus), puis enfin, l'étape dite d'inversion, qui permet la quantification des paramètres mécaniques, via un modèle théorique préétabli. Parallèlement à la diversification des champs d'applications accessibles à l'élastographie, de nombreux efforts sont faits afin d'améliorer la précision ainsi que la robustesse des méthodes dites d'inversion. Cette thèse regroupe un ensemble de travaux théoriques et expérimentaux destinés à la validation de nouvelles méthodes d'inversion dédiées à l'étude de milieux mécaniquement inhomogènes. Ainsi, dans le contexte du diagnostic du cancer du sein, une tumeur peut être perçue comme une hétérogénéité mécanique confinée, ou inclusion, affectant la propagation d'ondes de cisaillement (stimulus dynamique). Le premier objectif de cette thèse consiste à formuler un modèle théorique capable de prédire l'interaction des ondes de cisaillement induites avec une tumeur, dont la géométrie est modélisée par une ellipse. Après validation du modèle proposé, un problème inverse est formulé permettant la quantification des paramètres viscoélastiques de l'inclusion elliptique. Dans la continuité de cet objectif, l'approche a été étendue au cas d'une hétérogénéité mécanique tridimensionnelle et sphérique avec, comme objectifs additionnels, l'applicabilité aux mesures ultrasonores par force de radiation, mais aussi à l'estimation du comportement rhéologique de l'inclusion (i.e., la variation des paramètres mécaniques avec la fréquence d'excitation). Enfin, dans le cadre de l'étude des propriétés mécaniques du sang lors de la coagulation, une approche spécifique découlant de précédents travaux réalisés au sein de notre laboratoire est proposée. Celle-ci consiste à estimer la viscoélasticité du caillot sanguin via le phénomène de résonance mécanique, ici induit par force de radiation ultrasonore. La méthode, dénommée ARFIRE (''Acoustic Radiation Force Induced Resonance Elastography'') est appliquée à l'étude de la coagulation de sang humain complet chez des sujets sains et sa reproductibilité est évaluée. / Ultrasound elastography is an emerging technology derived from the concept of manual palpation and dedicated to the mapping of biological tissue mechanical properties in a diagnostic context. Various elastographic approaches have been applied to the study of organs such as the liver, breast or prostate. All proposed techniques rely on a three-steps procedure: first, the tissue to be studied is mechanically excited, in a static or dynamic way. Induced displacements are then measured and used to estimate qualitatively or quantitatively mechanical properties of the medium. This step is called inversion. While application fields of elastography are constantly broadened, efforts are made to provide robust and accurate inversion algorithms. In this monography, theoretical and experimental works related to the development of new inversion methods dedicated to the study of mechanically inhomogeneous media in dynamic ultrasound elastography are provided. In the context of breast cancer diagnosis, a localized tumour can be assumed as a confined mechanical heterogeneity, also referred as an inclusion, which can disturb the propagation of shear waves (dynamic excitation). The first objective of this thesis is to provide a theoretical model to describe physical interactions occurring between incident shear waves and a tumour, here geometrically assumed as an ellipse. Once the theoretical model is validated, an inverse problem is formulated allowing further quantification of inclusion viscoelastic parameters. Aiming the development of realistic models, the previous work has been extended to the case of three dimensional spherical heterogeneities and adapted to the specific case of an acoustic radiation force excitation. Furthermore, the feasibility of assessing the medium rheological model (i.e., the frequency dependence of mechanical properties) is demonstrated. Finally, in the context of vascular diseases and blood coagulation, an inversion method based on the study of the mechanical resonance phenomenon induced by acoustic radiation force is proposed. The technique, termed ARFIRE (Acoustic Radiation Force Induced Resonance Elastography), is applied to human whole blood samples and the reproducibility of results is assessed.

Le dioxyde de carbone (CO2) est un résidu naturel du métabolisme cellulaire, la troisième substance la plus abondante du sang, et un important agent vasoactif. À la moindre variation de la teneur en CO2 du sang, la résistance du système vasculaire cérébral et la perfusion tissulaire cérébrale subissent des changements globaux. Bien que les mécanismes exacts qui sous-tendent cet effet restent à être élucidés, le phénomène a été largement exploité dans les études de réactivité vasculaire cérébrale (RVC). Une voie prometteuse pour l’évaluation de la fonction vasculaire cérébrale est la cartographie de la RVC de manière non-invasive grâce à l’utilisation de l’Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf). Des mesures quantitatives et non-invasives de de la RVC peuvent être obtenus avec l’utilisation de différentes techniques telles que la manipu- lation du contenu artériel en CO2 (PaCO2) combinée à la technique de marquage de spin artériel (Arterial Spin Labeling, ASL), qui permet de mesurer les changements de la perfusion cérébrale provoqués par les stimuli vasculaires. Toutefois, les préoccupations liées à la sensibilité et la fiabilité des mesures de la RVC limitent de nos jours l’adoption plus large de ces méthodes modernes de IRMf. J’ai considéré qu’une analyse approfondie ainsi que l’amélioration des méthodes disponibles pourraient apporter une contribution précieuse dans le domaine du génie biomédical, de même qu’aider à faire progresser le développement de nouveaux outils d’imagerie de diagnostique. Dans cette thèse je présente une série d’études où j’examine l’impact des méthodes alternatives de stimulation/imagerie vasculaire sur les mesures de la RVC et les moyens d’améliorer la sensibilité et la fiabilité de telles méthodes. J’ai aussi inclus dans cette thèse un manuscrit théorique où j’examine la possible contribution d’un facteur méconnu dans le phénomène de la RVC : les variations de la pression osmotique du sang induites par les produits de la dissolution du CO2. Outre l’introduction générale (Chapitre 1) et les conclusions (Chapitre 6), cette thèse comporte 4 autres chapitres, au long des quels cinq différentes études sont présentées sous forme d’articles scientifiques qui ont été acceptés à des fins de publication dans différentes revues scientifiques. Chaque chapitre débute par sa propre introduction, qui consiste en une description plus détaillée du contexte motivant le(s) manuscrit(s) associé(s) et un bref résumé des résultats transmis. Un compte rendu détaillé des méthodes et des résultats peut être trouvé dans le(s) dit(s) manuscrit(s). Dans l’étude qui compose le Chapitre 2, je compare la sensibilité des deux techniques ASL de pointe et je démontre que la dernière implémentation de l’ASL continue, la pCASL, offre des mesures plus robustes de la RVC en comparaison à d’autres méthodes pulsés plus âgées. Dans le Chapitre 3, je compare les mesures de la RVC obtenues par pCASL avec l’utilisation de quatre méthodes respiratoires différentes pour manipuler le CO2 artérielle (PaCO2) et je démontre que les résultats peuvent varier de manière significative lorsque les manipulations ne sont pas conçues pour fonctionner dans l’intervalle linéaire de la courbe dose-réponse du CO2. Le Chapitre 4 comprend deux études complémentaires visant à déterminer le niveau de reproductibilité qui peut être obtenu en utilisant des méthodes plus récentes pour la mesure de la RVC. La première étude a abouti à la mise au point technique d’un appareil qui permet des manipulations respiratoires du CO2 de manière simple, sécuritaire et robuste. La méthode respiratoire améliorée a été utilisée dans la seconde étude – de neuro-imagerie – où la sensibilité et la reproductibilité de la RVC, mesurée par pCASL, ont été examinées. La technique d’imagerie pCASL a pu détecter des réponses de perfusion induites par la variation du CO2 dans environ 90% du cortex cérébral humain et la reproductibilité de ces mesures était comparable à celle d’autres mesures hémodynamiques déjà adoptées dans la pratique clinique. Enfin, dans le Chapitre 5, je présente un modèle mathématique qui décrit la RVC en termes de changements du PaCO2 liés à l’osmolarité du sang. Les réponses prédites par ce modèle correspondent étroitement aux changements hémodynamiques mesurés avec pCASL ; suggérant une contribution supplémentaire à la réactivité du système vasculaire cérébral en lien avec le CO2. / Carbon dioxide (CO2) is a natural byproduct of cellular metabolism, the third most abundant substance of blood, and a potent vasoactive agent. The resistance of cerebral vasculature and perfusion of the brain tissue respond to the slightest change in blood CO2 content. The physiology of such an effect remains elusive, yet the phenomenon has been widely exploited in studies of the cerebral vascular function. A promising avenue for the assessment of brain’s vascular function is to measure the cerebrovascular reactivity to CO2 (CVR) non-invasively using functional MRI. Quantitative and non-invasive mapping of CVR can be obtained using respiratory manipulations in arterial CO2 and Arterial Spin Labeling (ASL) to measure the perfusion changes associated with the vascular stimulus. However, concerns related to the sensitivity and reliability of CVR mea- sures by ASL still limit their broader adoption. I considered that a thorough analysis and amelioration of available methods could bring a valuable contribution in the domain of biomedical engineering, helping to advance new diagnostic imaging tools. In this thesis I present a series of studies where I exam the impact of alternative manipulation/ASL methods on CVR measures, and ways to improve the sensitivity and reliability of these measures. I have also included in this thesis a theoretical paper, where I exam the possible contribution of an unappreciated factor in the CVR phenomenon: the changes in blood osmotic pressure induced by the products of CO2 dissolution. Apart from a general introduction (Chapter 1) and conclusion (Chapter 6), this thesis comprises 4 other chapters, in which five different research studies are presented in the form of articles accepted for publication in scientific journals. Each of these chapters begins with its own specific introduction, which consists of a description of the background motivating the study and a brief summary of conveyed findings. A detailed account of methods and results can be found in the accompanying manuscript(s). The study composing Chapter 2 compares the sensitivity of two state-of-the-art ASL techniques and show that a recent implementation of continuous ASL, pCASL, affords more robust measures of CVR than older pulsed methods. The study described in Chapter 3 compares pCASL CVR measures obtained using 4 different respiratory methods to manipulate arterial CO2 (PaCO2) and shows that results can differ significantly when manipulations are not designed to operate at the linear range of the CO2 dose-response curve. Chapter 4 encompasses two complementary studies seeking to determine the degree of reproducibility that can be attained measuring CVR using the most recent methods. The first study resulted in the technical development of a breathing apparatus allowing simple, safe and robust respiratory CO2 manipulations. The improved respiratory method was used in the second – neuroimaging – study, in which I and co-authors investigate the sensitivity and reproducibility of pCASL measuring CVR. The pCASL imaging technique was able to detect CO2-induced perfusion responses in about 90% of the human brain cortex and the reproducibility of its measures was comparable to other hemodynamic measures already adopted in the clinical practice. Finally, in Chapter 5 I present a mathematical model that describes CVR in terms of PaCO2-related changes in blood osmolarity. The responses predicted by this model correspond closely to the hemodynamic changes measured with pCASL, suggesting an additional contribution to the reactivity of cerebral vasculature to CO2.

La fibrillation auriculaire est le trouble du rythme le plus fréquent chez l'homme. Elle conduit souvent à de graves complications telles que l'insuffisance cardiaque et les accidents vasculaires cérébraux. Un mécanisme neurogène de la fibrillation auriculaire mis en évidence. L'induction de tachyarythmie par stimulation du nerf médiastinal a été proposée comme modèle pour étudier la fibrillation auriculaire neurogène. Dans cette thèse, nous avons étudié l'activité des neurones cardiaques intrinsèques et leurs interactions à l'intérieur des plexus ganglionnaires de l'oreillette droite dans un modèle canin de la fibrillation auriculaire neurogène. Ces activités ont été enregistrées par un réseau multicanal de microélectrodes empalé dans le plexus ganglionnaire de l'oreillette droite. L'enregistrement de l'activité neuronale a été effectué continument sur une période de près de 4 heures comprenant différentes interventions vasculaires (occlusion de l'aorte, de la veine cave inférieure, puis de l'artère coronaire descendante antérieure gauche), des stimuli mécaniques (toucher de l'oreillette ou du ventricule) et électriques (stimulation du nerf vague ou des ganglions stellaires) ainsi que des épisodes induits de fibrillation auriculaire. L'identification et la classification neuronale ont été effectuées en utilisant l'analyse en composantes principales et le partitionnement de données (cluster analysis) dans le logiciel Spike2. Une nouvelle méthode basée sur l'analyse en composante principale est proposée pour annuler l'activité auriculaire superposée sur le signal neuronal et ainsi augmenter la précision de l'identification de la réponse neuronale et de la classification. En se basant sur la réponse neuronale, nous avons défini des sous-types de neurones (afférent, efférent et les neurones des circuits locaux). Leur activité liée à différents facteurs de stress nous ont permis de fournir une description plus détaillée du système nerveux cardiaque intrinsèque. La majorité des neurones enregistrés ont réagi à des épisodes de fibrillation auriculaire en devenant plus actifs. Cette hyperactivité des neurones cardiaques intrinsèques suggère que le contrôle de cette activité pourrait aider à prévenir la fibrillation auriculaire neurogène. Puisque la stimulation à basse intensité du nerf vague affaiblit l'activité neuronale cardiaque intrinsèque (en particulier pour les neurones afférents et convergents des circuits locaux), nous avons examiné si cette intervention pouvait être appliquée comme thérapie pour la fibrillation auriculaire. Nos résultats montrent que la stimulation du nerf vague droit a été en mesure d'atténuer la fibrillation auriculaire dans 12 des 16 cas malgré un effet pro-arythmique défavorable dans 1 des 16 cas. L'action protective a diminué au fil du temps et est devenue inefficace après ~ 40 minutes après 3 minutes de stimulation du nerf vague. / Atrial fibrillation is the most frequent sustained rhythm disorder in humans and often leads to severe complications such as heart failure and stroke. A neurogenic mechanism of atrial fibrillation has been hypothesized. Tachyarrhythmia induction by mediastinal nerve stimulation has been proposed as a model to study neurogenic atrial fibrillation. In this thesis, we studied the activity of intrinsic cardiac neurons and their interactions inside the right atrium ganglionated plexus in a canine model of neurogenic atrial fibrillation. These activities were recorded by a multichannel microelectrode array that was paled into the right atrium ganglionated plexus. The recording was done for up to 4 hours and it covered the neuronal activity during different interventions such as vascular (aorta occlusion, inferior vena cava occlusion, left anterior descending coronary artery occlusion), mechanical (touching atrium and ventricle) and electrical (stimulating of vagus nerve or stellate ganglion) stimuli as well as atrial fibrillation induction. Neuronal identification and classification were done using the principal component analysis and cluster on measurements analysis in Spike2 software. New method based on principal component analysis was proposed to cancel superimposed atrial activity on neuronal signal to increase the accuracy of the neuronal response identification and classification. Based on the neuronal response, we defined subtypes of neurons (afferent, efferent and local circuit neurons) and their related activity to different stressors which provided a more detailed description of the intrinsic cardiac nervous system. The majority of recorded neurons reacted to episodes of atrial fibrillation by becoming more active. This hyperactivity of intrinsic cardiac neurons during atrial fibrillation suggested that controlling that activity might help preventing neurogenic atrial fibrillation. Since low-level vagus nerve stimulation obtunds the intrinsic cardiac neuronal activity (especially for afferent and convergent local circuit neurons), we investigated whether this intervention could be applied as a therapy for atrial fibrillation. Our results showed that right vagus nerve stimulation was able to mitigate atrial fibrillation in 12 of 16 cases and showed an adverse pro-arrhythmic effect in 1 of 16 cases. The protective action however decreased over time and became ineffective after ~40 minutes for 3 minutes vagus nerve stimulation.

- Réalisé au centre de recherche de l'hospital du Sacré-Coeur de Montréal. - Programme conjoint entre Université de Montréal et École Polytechnique de Montréal. / La fibrillation auriculaire (FA) est la forme d’arythmie la plus fréquente chez les êtres humains. Les mécanismes qui gouvernent l’initiation et les manifestations de cette maladie sont complexes, de nature dynamique, incluant des interactions à travers multiples échelles temporelles et spatiales dans les oreillettes. Ceci conduit très souvent à des manifestations imprévisibles et à des phénomènes qui émergent à l’échelle de l’organe, et qui se reflètent à l’échelle de tout le torse. Pour remédier à ce problème, on peut effectuer une ablation par cathéter, qui consiste à créer sur le tissu auriculaire des lésions linéaires qui bloquent et contraignent la propagation électrique. Parfois, ces lignes se reconnectent quelque temps après l’intervention, ce qui mène à des récidives, nécessitant ainsi une nouvelle intervention. Le but de ce projet est de modéliser un suivi de l’onde P post-opératoire pour détecter de manière non-invasive la reconnexion des lignes d’ablation et ainsi prédire les récidives de fibrillation auriculaire. À l’aide d’un modèle mathématique des oreillettes et du thorax, les ondes P sont simulées avant et après ablation, ainsi qu’après reconnexion de certaines lignes d’ablation. Les résultats montrent que la morphologie et les caractéristiques de l’onde P, ainsi que la carte d’activation sont affectées significativement par l’ablation et les reconnexions subséquentes. Ces différences sont plus facilement détectables lorsque les reconnexions naissent sur la veine pulmonaire inférieure gauche. Les changements sont plus importants pour les électrodes placées sur certaines zones du torse, notamment dans le dos. Ces nouvelles données aident actuellement à la conception d’une étude clinique pour valider l’approche. / Atrial fibrillation (AF) is the most common form of arrhythmia in humans. The mechanisms governing the initiation and manifestations of that disease are complex, dynamic in nature, including interactions across multiple spatial and temporal scales in the atria. This often leads to unpredictable manifestations and phenomena that arise at the level of the organ, and are reflected across the entire torso. To remedy that problem, catheter ablation can be carried out, which consists in creating linear lesions which block and force the electrical propagation in the atrial tissue. Sometimes these lines reconnect after the procedure, which leads to atrial fibrillation recurrence, thus requiring a new intervention. The purpose of this work is to model the monitoring of the postoperative P wave to detect non-invasively the reconnection of ablation lines and to predict atrial fibrillation recurrences. Using a mathematical model of the atria and thorax, the P waves are simulated before and after ablation, as well as after reconnection of some ablation lines. The results show that the morphology and the characteristics of the P wave as well as the activation map are significantly affected by the ablation lines and the subsequent reconnections. These differences are more easily detected when reconnections arise on the left inferior pulmonary vein. The changes are most important in electrodes placed in certain areas of the torso, notably in the back. These new data are helping to plan a clinical study to validate the approach.

Ce travail de thèse traite de la caractérisation par spectroscopie d'impédance d'échantillons biologiques de très faibles dimensions. Les phénomènes de polarisation, classiques en spectroscopie d'impédance, créent une contrainte et augmentent l'erreur de mesure en basses fréquences. L'objectif principal de cette thèse est l'optimisation géométrique de la structure d'un capteur à électrodes interdigitées afin d'élargir la bande de fréquence utile. Le premier chapitre synthétise les données fondamentales relatives au comportement électrique des tissus biologiques ainsi que leurs propriétés électriques. Un état de l'art des techniques fondamentales de mesure d'impédance basées sur les électrodes micrométriques est aussi décrit. Le deuxième chapitre concerne une approche théorique pour l'optimisation du capteur. Cette optimisation sert à élargir la bande de fréquence utile de mesure. Elle consiste à choisir un rapport optimum de distance inter-électrodes sur largeur d'électrode. Une modélisation tridimensionnelle du système d'électrodes chargé par un milieu biologiquea été simulée sous ConventorWare©. Les résultats de cette simulation sont discutés. Le troisième chapitre traite de la conception et de la réalisation des biocapteurs. Les dispositifs technologiques développés sont décrits. La conception et la fabrication des composants sont présentées. Dans le dernier chapitre, une campagne de mesure sur des micro-volumes de fluides (solutions étalons, sang humain) est réalisée. Les mesures sont effectuées à l'aide de cinq micros capteurs à électrodes interdigitées. Les mesures réalisées sur des échantillons (solution étalons, sang humain) ainsi que la validation des dispositifs sont discutées. Les résultats obtenus sont comparés à des valeurs publiées dans la littérature et la théorie d'optimisation développée est validée et justifiée expérimentalement / The characterization by impedance spectroscopy of biological micro samples is one of the objectives of this thesis. The well known polarization phenomena at low frequency is a constraint that increases the measurement error. The main objective of this thesis is to optimize the geometric structure of an interdigitated electrode sensor in order to obtain confident experimental results in an extended useful frequency band without a significant influence of the polarization effect. The first chapter synthesizes fundamental data on the electrical behavior of biological tissues and their electrical properties. A state of the art techniques of the fundamental impedance measurement based on micrometric electrodes is also presented. The second chapter developps a theoretical approach for optimization of the biosensor. This optimization is used to expand the usable measurement. Indeed, it leads to determine the optimum distance between electrodes versus electrode width. A 3D modeling of the electrode system loaded by a biological medium was simulated using ConventorWare and the results are discussed. In the third chapter, the devices developed in this work are described. Design and manufacture of the biosensor components are described. In the last chapter, measurements on microvolumes of fluids (standard solutions, human blood) using five micros sensors with interdigitated electrodes are presented and discussed. Finally we compare these results to published values in the literature and the optimization theory is experimentally validated

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L'épaule est un complexe articulaire formé par le thorax, la clavicule, la scapula et l'humérus. Alors que les orientation et position de ces derniers la rendent difficile à étudier, la compréhension approfondie de l'interrelation de ces segments demeure cliniquement importante. Ainsi, un nouveau modèle du membre supérieur est développé et présenté. La cinématique articulaire de 15 sujets sains est collectée et reconstruite à l'aide du modèle. Celle-ci s'avère être généralement moins variable et plus facilement interprétable que le modèle de référence. Parallèlement, l'utilisation de simplifications, issues de la 2D, sur le calcul d'amplitude de mouvement en 3D est critiquée. Cependant, des cas d'exception où ces simplifications s'appliquent sont dégagés et prouvés. Ainsi, ils sont une éventuelle avenue d'amélioration supplémentaire des modèles sans compromission de leur validé. / The shoulder is an articulated complex composed of the thorax, clavicle, scapula and humerus. While the relative orientation and position of the segments makes an in-depth study of the shoulder difficult, understanding the interaction between the segments remains clinically important. Thus, a new model of the upper limb is proposed. Joint kinematics of 15 subjects were collected and reconstructed using the model, and were found to be less variable and easier to interpret when compared to the reference model. Meanwhile, simplifications involving the use of 2D analysis to calculate range of motion in 3D are criticized. Exceptions where these simplifications apply, were however, shown. Thus, such simplifications can be applied to models in certain situations without compromising the models validity.