L'amélioration du contraste des images échographiques occupe une place importante en imagerie ultrasonore médicale puisque la qualité des images impacte directement le diagnostic médical. Les imageries de contraste sous et ultra-harmoniques sont deux techniques permettant de produire des images à fort contraste. Le développement de techniques de filtrage, permettant de mieux extraire les composantes sous et ultra-harmoniques présentes dans les signaux renvoyés par les produits de contraste ultrasonore, a pour conséquence d'améliorer encore plus le contraste des images. Les modèles non linéaires dits " boîtes noires " du type Volterra, Hammerstein, Wiener, sont souvent utilisés pour identifier et modéliser les systèmes non linéaires tels que les produits de contraste ultrasonore. Ces modèles, bien que très bien adaptés pour modéliser les composantes harmoniques entières, ne le sont plus en présence de sous et ultra-harmoniques. Dans les années 2000, une méthode permettant la modélisation de sous et ultra-harmoniques en utilisant un modèle de Volterra à plusieurs entrées (Muliple Input Single Output : MISO) a été développée. Pourtant, bien que cette méthode soit complètement originale dans le domaine considéré, les points clés qui la sous-tendent ne sont pas clairement identifiés. C'est en identifiant clairement les points clés de la méthode existante que nous pouvons la généraliser et proposer plusieurs nouveaux paradigmes pour la modélisation et l'extraction de sous et ultra-harmoniques. Nous proposons alors des alternatives beaucoup plus simples du type mono-entrée mono-sortie (Single Input Single Output: SISO). En modulant en fréquence l'entrée du système, nous avons pu ainsi identifier les réponses impulsionnelles des différents canaux du modèle de Hammerstein généralisé. À partir de ce cadre général, nous avons aussi proposé de nouvelles approches pour réduire la complexité du modèle de Volterra.

L'imagerie du petit animal a largement évolué au fils des 10 dernières années avec notamment Le recours massif aux modèles animaux de pathologies humaines. Ce besoin d'outils pré-cliniques non invasifs a contribué et contribue toujours aux développements que nous pouvons observer en Imagerie par Résonance Magnétique, mais également en imagerie optique, acoustique ou scintigraphique. Ces développements concernent bien évidemment les<br />machines et méthodes de mesures mais sont également perceptibles aux niveaux des agents de<br />contraste IRM et ultrasonores ou des traceurs optiques et radiographiques, l'ensemble pouvant<br />être regroupé sous le terme de traceur moléculaire.<br />Dans le domaine de l'Imagerie par Résonance Magnétique qui nous intéresse plus particulièrement, du développement des traceurs moléculaires nous exclurons les modifications d'ordre hydrodynamique, qui même si elles conduisent à des spécificités<br />biologiques parfois différentes font tout de même appel à des mécanismes largement aspécifiques. Les nouvelles générations d'agents de contraste sont en fait les produits de la biologie moléculaire et de l'identification de cibles spécifiques présentent au niveau tissulaire, cellulaire voire sub-cellulaire. En effet, nous pouvons citer par exemple les agents permettant le suivi de l'expression des gènes, ceux rendus spécifiques d'une cible par vectorisation ou<br />encore ceux d'origine cellulaire obtenu par marquage magnétique d'un type cellulaire que nous regroupons sous la terminologie de magnétocellules. Ces trois familles d'agents de contraste vont autoriser le biologiste à traquer, de façon non-invasive, un type cellulaire, une fonction cellulaire et même les interactions cellules-cellules.<br />Bien que le développement de l'imagerie moléculaire soit indéniable, il est évident que l'Imagerie et de la Spectroscopie par Résonance Magnétique 'classiques' ont encore de nombreuses informations à fournir aux biologistes pour l'étude du système nerveux central,<br />cardiovasculaire, musculaire, osseux,... pathologiques, ou non chez l'animal et l'homme.<br />Par ce manuscrit, je vais présenter les travaux auxquels j'ai participé dans le cadre de recherches pré-cliniques impliquant la Résonance Magnétique Nucléaire et les modèles animaux.

Cette thèse traite du développement d'outils informatiques pour faciliter et améliorer la planification d'une intervention en chirurgie orthognatique. Cette composante de la chirurgie maxillofaciale a pour problématique la correction de dysharmonies dento-maxillofaciales par le repositionnement des mâchoires supérieure et inférieure. Une première partie est consacrée à la définition d'un protocole complet de chirurgie orthognatique assistée par ordinateur. En particulier, un nouvel outil de céphalométrie tridimensionnelle est présenté pour l'étude des anomalies du squelette facial. La contribution principale de ce travail porte ensuite sur l'évaluation des modifications de la morphologie du patient induites par des repositionnements osseux. Pour cela, un modèle biomécanique des tissus mous de la face a été développé, basé sur la méthode des éléments finis. Le premier problème abordé est la construction d'un modèle spécifique à chaque patient. Les contraintes rencontrées en pratique clinique, notamment de temps, rendent inadaptée l'utilisation des méthodes traditionnelles de génération de maillages. Une nouvelle approche a donc été proposée. Elle consiste à adapter un maillage générique de la face à la morphologie de chaque patient, l'aide d'un algorithme de mise en correspondance élastique et de données d'imagerie scanner pré-opératoires. Cette méthode a été évaluée sur sept patients, en étudiant de manière qualitative et quantitative l'adéquation du modèle généré à la morphologie réelle du patient. Le modèle d'un patient est ensuite utilisé pour simuler les déformations des tissus mous consécutives à des repositionnements osseux. Des hypothèses simples, loi de comportement linéaire et petites déformations, sont retenues dans un premier temps pour caractériser les tissus mous. Un protocole d'évaluation, basé sur des données d'imagerie post-opératoire, permet de reproduire avec précision les gestes effectivement réalisés pendant une intervention, puis de comparer quantitativement les simulations biomécaniques avec la morphologie post-opératoire réelle du patient. Ce protocole d'évaluation a été appliqué à deux cas cliniques, et les premières conclusions sur la qualité des simulations sont présentées.

Ce document présente les grandes lignes des travaux de recherche que j'ai menés dans divers laboratoires depuis ma thèse.

La tomographie est la discipline qui cherche à reconstruire une donnée physique dans son volume, à partir de l'information indirecte de projections intégrées de l'objet, à différents angles de vue. L'une de ses applications les plus répandues, et qui constitue le cadre de cette thèse, est l'imagerie scanner par rayons X pour le médical. Or, les mouvements inhérents à tout être vivant, typiquement le mouvement respiratoire et les battements cardiaques, posent de sérieux problèmes dans une reconstruction classique. Il est donc impératif d'en tenir compte, i.e. de reconstruire le sujet imagé comme une séquence spatio-temporelle traduisant son "évolution anatomique" au cours du temps : c'est la tomographie dynamique. Élaborer une méthode de reconstruction spécifique à ce problème est un enjeu majeur en radiothérapie, où la localisation précise de la tumeur dans le temps est un prérequis afin d'irradier les cellules cancéreuses en protégeant au mieux les tissus sains environnants. Des méthodes usuelles de reconstruction augmentent le nombre de projections acquises, permettant des reconstructions indépendantes de plusieurs phases de la séquence échantillonnée en temps. D'autres compensent directement le mouvement dans la reconstruction, en modélisant ce dernier comme un champ de déformation, estimé à partir d'un jeu de données d'acquisition antérieur. Nous proposons dans ce travail de thèse une approche nouvelle ; se basant sur la théorie des problèmes inverses, nous affranchissons la reconstruction dynamique du besoin d'accroissement de la quantité de données, ainsi que de la recherche explicite du mouvement, elle aussi consommatrice d'un surplus d'information. Nous reconstruisons la séquence dynamique à partir du seul jeu de projections courant, avec pour seules hypothèses a priori la continuité et la périodicité du mouvement. Le problème inverse est alors traité rigoureusement comme la minimisation d'un terme d'attache aux données et d'une régularisation. Nos contributions portent sur la mise au point d'une méthode de reconstruction adaptée à l'extraction optimale de l'information compte tenu de la parcimonie des données -- un aspect typique du problème dynamique -- en utilisant notamment la variation totale (TV) comme régularisation. Nous élaborons un nouveau modèle de projection tomographique précis et compétitif en temps de calcul, basé sur des fonctions B-splines séparables, permettant de repousser encore la limite de reconstruction imposée par la parcimonie. Ces développements sont ensuite insérés dans un schéma de reconstruction dynamique cohérent, appliquant notamment une régularisation TV spatio-temporelle efficace. Notre méthode exploite ainsi de façon optimale la seule information courante à disposition ; de plus sa mise en oeuvre fait preuve d'une grande simplicité. Nous faisons premièrement la démonstration de la force de notre approche sur des reconstructions 2-D+t à partir de données simulées numériquement. La faisabilité pratique de notre méthode est ensuite établie sur des reconstructions 2-D et 3-D+t à partir de données physiques "réelles", acquises sur un fantôme mécanique et sur un patient

Despite the possible common histopathological features at diagnosis, cancer cells present within breast carcinomas are highly heterogeneous in their molecular signatures. This heterogeneity is responsible for disparate clinical behaviors, treatment responses and long-term outcomes in breast cancer patients. Although the few histopathological markers can partially describe the diversity of cells found in tumor tissue sections, the full molecular characterization of individual cancer cells is currently impossible in routine clinical practice. In this respect, Fourier transform infrared (FTIR) microspectroscopic imaging of histological sections allows obtaining, for each pixel of tissue images, hundreds of independent potential markers, which makes this technique a particularly powerful tool to distinguish cell types and subtypes. As a complement to the conventional clinicopathological evaluation, this spectroscopic approach has the potential to directly reveal molecular descriptors that should allow identifying different clonal lineages found within a single tumor and therefore provide knowledge relevant to diagnosis, prognosis and treatment personalization. Yet, interpretation of infrared (IR) spectra acquired on tissue sections requires a well-established calibration, which is currently missing. Conventionally, mammary epithelial cells are studied in vitro as adherent two-dimensional (2D) monolayers, which lead to the alteration of cell-microenvironmental interplay and consequently to the loss of tissue structure and function. A number of key in vivo-like interactions may be re-established with the use of three-dimensional (3D) laminin-rich extracellular matrix (lrECM)-based culture systems. The aim of this thesis is to investigate by FTIR imaging the influence of the in vitro growth environment (2D culture versus 3D lrECM culture and 3D monoculture versus 3D co-culture with fibroblasts) on a series of thirteen well-characterized human breast cancer cell lines and to determine culture conditions generating spectral phenotypes that are closer to the ones observed in malignant breast tissues. The reference cell lines cultured in a physiologically relevant basement membrane model and having undergone formalin fixation, paraffin embedding (FFPE), a routine treatment used to preserve clinical tissue specimens, could contribute to the construction of a spectral database. The latter could be ultimately employed as a valuable tool to interpret IR spectra of cells present in tumor tissue sections, particularly through the recognition of unique spectral markers.To achieve the goal, we developed and optimized, in a first step, the preparation of samples derived from traditional 2D and 3D lrECM cell cultures in order to preserve their morphological and molecular relevance for FTIR microspectroscopic analysis. We then highlighted the importance of the influence of the growth environment on the cellular phenotype by comparing spectra of 2D- and 3D-cultured breast cancer cell lines between them. A particular focus was placed to establish a correlation between FTIR spectral data and publicly available microarray-based gene expression patterns of the whole series of breast cancer cell lines grown in 2D and 3D lrECM cultures. Our results revealed that, although based on completely different principles, gene expression profiling and FTIR spectroscopy are similarly sensitive to both the cell line identity and the phenotypes induced by cell culture conditions. We also identified by FTIR imaging changes in the chemical content occurring in the microenvironment surrounding cell spheroids grown in 3D lrECM culture model. Finally, we illustrated the impact of the in vivo-like microenvironment on the IR spectra of breast cancer cell lines grown in 3D lrECM co-culture with fibroblasts and compared them with spectra of cell lines grown in 3D lrECM monoculture. Unsupervised statistical data analyses reported that cells grown in 3D co-cultures produce spectral phenotypes similar to the ones observed in FFPE tumor tissue sections from breast carcinoma patients. Altogether, our results suggest that FFPE samples prepared from 3D lrECM cultures of breast cancer cell lines and studied by FTIR microspectroscopic imaging provide reliable information that could be integrated in the setting up of a recognition model aiming to identify and interpret specific spectral signatures of cells present in breast tumor tissue sections. / Le cancer du sein est une maladie très hétérogène, tant au niveau clinique que biologique. Cette hétérogénéité rend impossible la caractérisation moléculaire complète des cellules cancéreuses individuelles dans la pratique clinique courante. Dans ce contexte, l’imagerie infrarouge à transformée de Fourier (FTIR) des coupes tissulaires permet d'obtenir pour chaque pixel d'une image de tissu des centaines de marqueurs potentiels indépendants, ce qui pourrait faire de cette technique un outil particulièrement puissant pour identifier des différents types et sous-types cellulaires. L'interprétation des spectres infrarouges (IR) enregistrés à partir des coupes histologiques nécessite cependant une calibration qui fait actuellement défaut. Cette calibration pourrait être obtenue à partir de lignées cellulaires tumorales bien caractérisées. Traditionnellement, les cellules épithéliales mammaires sont étudiées in vitro sous forme de monocouches adhérentes bidimensionnelles (2D), ce qui conduit à l'altération de la communication entre les cellules et leur environnement et, par conséquent, à la perte de l’architecture et de la fonction du tissu épithélial. Un certain nombre d'interactions physiologiques clés peuvent être rétablies en utilisant des systèmes de culture tridimensionnelle (3D) dans une matrice extracellulaire riche en laminine (lrECM). L'objectif de cette thèse consiste à étudier par imagerie FTIR l'influence du microenvironnement (via une comparaison entre les cultures 2D et 3D lrECM ou les cultures 3D lrECM en présence ou en l’absence de fibroblastes) sur une série de treize lignées de cellules tumorales mammaires humaines bien caractérisées et à déterminer les conditions de culture générant des phénotypes spectraux qui se rapprochent le plus de ceux observés dans les tissus tumoraux. Au cours de ce travail, nous avons mis au point la culture des lignées cellulaires dans un modèle 3D lrECM ainsi qu’une méthodologie de préparation des échantillons offrant la possibilité de les comparer de manière pertinente avec les cellules cancéreuses présentes dans les coupes histologiques. De même, nous avons étudié par imagerie FTIR les effets du microenvironnement sur les lignées de cellules tumorales et inversement. Pour les lignées investiguées, le passage d’une culture 2D à une culture 3D lrECM s’accompagne, en effet, de modifications du spectre IR étroitement corrélées aux modifications du transcriptome. Les marqueurs spectraux indiquent également que l’environnement 3D génère un phénotype cellulaire proche de celui trouvé dans les coupes histologiques. De manière intéressante, cette proximité est d’autant plus renforcée en présence de fibroblastes dans le milieu de culture. / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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The BOLD contrast employed in functional MRI studies is an ambiguous signal composed of changes in blood flow, blood volume and oxidative metabolism. In situations where the vasculature and metabolism may have been affected, such as in aging and in certain diseases, the dissociation of the more physiologically-specific components from the BOLD signal becomes crucial. The latest generation of calibrated functional MRI methods allows the estimation of both resting blood flow and absolute oxygen metabolism. The work presented here is based on one such proof-of-concept approach, dubbed QUO2, whereby taking into account, within a generalized model, both arbitrary changes in blood flow and blood O2 content during a combination of hypercapnia and hyperoxia breathing manipulations, yields voxel-wise estimates of resting oxygen extraction fraction and oxidative metabolism. In the first part of this thesis, the QUO2 acquisition protocol and data analysis were revisited in order to enhance the temporal stability of individual blood flow and BOLD responses, consequently improving reliability of the model-derived estimates. Thereafter, an assessment of the within and between-subject variability of the optimized QUO2 measurements was performed on a group of healthy volunteers. In parallel, an analysis was performed of the sensitivity of the model to different sources of random and systematic errors, respectively due to errors in measurements and choice of assumed parameters values. Moreover, the various impacts of the oxygen concentration administered during the hyperoxia manipulation were evaluated through a simulation and experimentally, indicating that a mild hyperoxia was beneficial. Finally, the influence of Alzheimer’s disease in vascular and metabolic changes was explored for the first time by applying the QUO2 approach in a cohort of probable Alzheimer’s disease patients and age-matched control group. Voxel-wise and region-wise differences in resting blood flow, oxygen extraction fraction, oxidative metabolism, transverse relaxation rate constant R2* and R2* changes during hypercapnia were identified. A series of limitations along with recommended solutions was given with regards to the delayed transit time, the susceptibility artifacts and the challenge of performing a hypercapnia manipulation in cohorts of elderly and Alzheimer’s patients. / Le contraste BOLD employé dans les études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) provient d’une combinaison ambigüe de changements du flux sanguin cérébral, du volume sanguin ainsi que du métabolisme oxydatif. Dans un contexte où les fonctions vasculaires ou métaboliques du cerveau ont pu être affectées, tel qu’avec l’âge ou certaines maladies, il est crucial d’effectuer une décomposition du signal BOLD en composantes physiologiquement plus spécifiques. La dernière génération de méthodes d’IRMf calibrée permet d’estimer à la fois le flux sanguin cérébral et le métabolisme oxydatif au repos. Le présent travail est basé sur une telle technique, appelée QUantitative O2 (QUO2), qui, via un model généralisé, prend en considération les changements du flux sanguin ainsi que ceux en concentrations sanguine d’O2 durant des périodes d’hypercapnie et d’hyperoxie, afin d’estimer, à chaque voxel, la fraction d’extraction d’oxygène et le métabolisme oxydatif au repos. Dans la première partie de cette thèse, le protocole d’acquisition ainsi que la stratégie d’analyse de l’approche QUO2 ont été revus afin d’améliorer la stabilité temporelle des réponses BOLD et du flux sanguin, conséquemment, afin d’accroître la fiabilité des paramètres estimés. Par la suite, une évaluation de la variabilité intra- et inter-sujet des différentes mesures QUO2 a été effectuée auprès d’un groupe de participants sains. En parallèle, une analyse de la sensibilité du model à différentes sources d’erreurs aléatoires (issues des mesures acquises) et systématiques (dues aux assomptions du model) a été réalisée. De plus, les impacts du niveau d’oxygène administré durant les périodes d’hyperoxie ont été évalués via une simulation puis expérimentalement, indiquant qu’une hyperoxie moyenne était bénéfique. Finalement, l’influence de la maladie d’Alzheimer sur les changements vasculaires et métaboliques a été explorée pour la première fois en appliquant le protocole QUO2 à une cohorte de patients Alzheimer et à un groupe témoin du même âge. Des différences en terme de flux sanguin, fraction d’oxygène extraite, métabolisme oxydatif, et taux de relaxation transverse R2* au repos comme en réponse à l’hypercapnie, ont été identifiées au niveau du voxel, ainsi qu’au niveau de régions cérébrales vulnérables à la maladie d’Alzheimer. Une liste de limitations accompagnées de recommandations a été dressée en ce qui a trait au temps de transit différé, aux artéfacts de susceptibilité magnétique, de même qu’au défi que représente l’hypercapnie chez les personnes âgées ou atteintes de la maladie d’Alzheimer.

L'athérosclérose est une maladie vasculaire complexe qui affecte la paroi des artères (par l'épaississement) et les lumières (par la formation de plaques). La rupture d'une plaque de l'artère carotide peut également provoquer un accident vasculaire cérébral ischémique et des complications. Bien que plusieurs modalités d'imagerie médicale soient actuellement utilisées pour évaluer la stabilité d'une plaque, elles présentent des limitations telles que l'irradiation, les propriétés invasives, une faible disponibilité clinique et un coût élevé. L'échographie est une méthode d'imagerie sûre qui permet une analyse en temps réel pour l'évaluation des tissus biologiques. Il est intéressant et prometteur d’appliquer une échographie vasculaire pour le dépistage et le diagnostic précoces des plaques d’artère carotide. Cependant, les ultrasons vasculaires actuels identifient uniquement la morphologie d'une plaque en termes de luminosité d'écho ou l’impact de cette plaque sur les caractéristiques de l’écoulement sanguin, ce qui peut ne pas être suffisant pour diagnostiquer l’importance de la plaque. La technique d’élastographie vasculaire non-intrusive (« noninvasive vascular elastography (NIVE) ») a montré le potentiel de détermination de la stabilité d'une plaque. NIVE peut déterminer le champ de déformation de la paroi vasculaire en mouvement d’une artère carotide provoqué par la pulsation cardiaque naturelle. En raison des différences de module de Young entre les différents tissus des vaisseaux, différents composants d’une plaque devraient présenter différentes déformations, caractérisant ainsi la stabilité de la plaque. Actuellement, les performances et l’efficacité numérique sous-optimales limitent l’acceptation clinique de NIVE en tant que méthode rapide et efficace pour le diagnostic précoce des plaques vulnérables. Par conséquent, il est nécessaire de développer NIVE en tant qu’outil d’imagerie non invasif, rapide et économique afin de mieux caractériser la vulnérabilité liée à la plaque. La procédure à suivre pour effectuer l’analyse NIVE consiste en des étapes de formation et de post-traitement d’images. Cette thèse vise à améliorer systématiquement la précision de ces deux aspects de NIVE afin de faciliter la prédiction de la vulnérabilité de la plaque carotidienne. Le premier effort de cette thèse a été dédié à la formation d'images (Chapitre 5). L'imagerie par oscillations transversales a été introduite dans NIVE. Les performances de l’imagerie par oscillations transversales couplées à deux estimateurs de contrainte fondés sur un modèle de déformation fine, soit l’ « affine phase-based estimator (APBE) » et le « Lagrangian speckle model estimator (LSME) », ont été évaluées. Pour toutes les études de simulation et in vitro de ce travail, le LSME sans imagerie par oscillation transversale a surperformé par rapport à l'APBE avec imagerie par oscillations transversales. Néanmoins, des estimations de contrainte principales comparables ou meilleures pourraient être obtenues avec le LSME en utilisant une imagerie par oscillations transversales dans le cas de structures tissulaires complexes et hétérogènes. Lors de l'acquisition de signaux ultrasonores pour la formation d'images, des mouvements hors du plan perpendiculaire au plan de balayage bidimensionnel (2-D) existent. Le deuxième objectif de cette thèse était d'évaluer l'influence des mouvements hors plan sur les performances du NIVE 2-D (Chapitre 6). À cette fin, nous avons conçu un dispositif expérimental in vitro permettant de simuler des mouvements hors plan de 1 mm, 2 mm et 3 mm. Les résultats in vitro ont montré plus d'artefacts d'estimation de contrainte pour le LSME avec des amplitudes croissantes de mouvements hors du plan principal de l’image. Malgré tout, nous avons néanmoins obtenu des estimations de déformations robustes avec un mouvement hors plan de 2.0 mm (coefficients de corrélation supérieurs à 0.85). Pour un jeu de données cliniques de 18 participants présentant une sténose de l'artère carotide, nous avons proposé d'utiliser deux jeux de données d'analyses sur la même plaque carotidienne, soit des images transversales et longitudinales, afin de déduire les mouvements hors plan (qui se sont avérés de 0.25 mm à 1.04 mm). Les résultats cliniques ont montré que les estimations de déformations restaient reproductibles pour toutes les amplitudes de mouvement, puisque les coefficients de corrélation inter-images étaient supérieurs à 0.70 et que les corrélations croisées normalisées entre les images radiofréquences étaient supérieures à 0.93, ce qui a permis de démontrer une plus grande confiance lors de l'analyse de jeu de données cliniques de plaques carotides à l'aide du LSME. Enfin, en ce qui concerne le post-traitement des images, les algorithmes NIVE doivent estimer les déformations des parois des vaisseaux à partir d’images reconstituées dans le but d’identifier les tissus mous et durs. Ainsi, le dernier objectif de cette thèse était de développer un algorithme d'estimation de contrainte avec une résolution de la taille d’un pixel ainsi qu'une efficacité de calcul élevée pour l'amélioration de la précision de NIVE (Chapitre 7). Nous avons proposé un estimateur de déformation de modèle fragmenté (SMSE) avec lequel le champ de déformation dense est paramétré avec des descriptions de transformées en cosinus discret, générant ainsi des composantes de déformations affines (déformations axiales et latérales et en cisaillement) sans opération mathématique de dérivées. En comparant avec le LSME, le SMSE a réduit les erreurs d'estimation lors des tests de simulations, ainsi que pour les mesures in vitro et in vivo. De plus, la faible mise en oeuvre de la méthode SMSE réduit de 4 à 25 fois le temps de traitement par rapport à la méthode LSME pour les simulations, les études in vitro et in vivo, ce qui pourrait permettre une implémentation possible de NIVE en temps réel. / Atherosclerosis is a complex vascular disease that affects artery walls (by thickening) and lumens (by plaque formation). The rupture of a carotid artery plaque may also induce ischemic stroke and complications. Despite the use of several medical imaging modalities to evaluate the stability of a plaque, they present limitations such as irradiation, invasive property, low clinical availability and high cost. Ultrasound is a safe imaging method with a real time capability for assessment of biological tissues. It is clinically used for early screening and diagnosis of carotid artery plaques. However, current vascular ultrasound technologies only identify the morphology of a plaque in terms of echo brightness or the impact of the vessel narrowing on flow properties, which may not be sufficient for optimum diagnosis. Noninvasive vascular elastography (NIVE) has been shown of interest for determining the stability of a plaque. Specifically, NIVE can determine the strain field of the moving vessel wall of a carotid artery caused by the natural cardiac pulsation. Due to Young’s modulus differences among different vessel tissues, different components of a plaque can be detected as they present different strains thereby potentially helping in characterizing the plaque stability. Currently, sub-optimum performance and computational efficiency limit the clinical acceptance of NIVE as a fast and efficient method for the early diagnosis of vulnerable plaques. Therefore, there is a need to further develop NIVE as a non-invasive, fast and low computational cost imaging tool to better characterize the plaque vulnerability. The procedure to perform NIVE analysis consists in image formation and image post-processing steps. This thesis aimed to systematically improve the accuracy of these two aspects of NIVE to facilitate predicting carotid plaque vulnerability. The first effort of this thesis has been targeted on improving the image formation (Chapter 5). Transverse oscillation beamforming was introduced into NIVE. The performance of transverse oscillation imaging coupled with two model-based strain estimators, the affine phase-based estimator (APBE) and the Lagrangian speckle model estimator (LSME), were evaluated. For all simulations and in vitro studies, the LSME without transverse oscillation imaging outperformed the APBE with transverse oscillation imaging. Nonetheless, comparable or better principal strain estimates could be obtained with the LSME using transverse oscillation imaging in the case of complex and heterogeneous tissue structures. During the acquisition of ultrasound signals for image formation, out-of-plane motions which are perpendicular to the two-dimensional (2-D) scan plane are existing. The second objective of this thesis was to evaluate the influence of out-of-plane motions on the performance of 2-D NIVE (Chapter 6). For this purpose, we designed an in vitro experimental setup to simulate out-of-plane motions of 1 mm, 2 mm and 3 mm. The in vitro results showed more strain estimation artifacts for the LSME with increasing magnitudes of out-of-plane motions. Even so, robust strain estimations were nevertheless obtained with 2.0 mm out-of-plane motion (correlation coefficients higher than 0.85). For a clinical dataset of 18 participants with carotid artery stenosis, we proposed to use two datasets of scans on the same carotid plaque, one cross-sectional and the other in a longitudinal view, to deduce the out-of-plane motions (estimated to be ranging from 0.25 mm to 1.04 mm). Clinical results showed that strain estimations remained reproducible for all motion magnitudes since inter-frame correlation coefficients were higher than 0.70, and normalized cross-correlations between radiofrequency images were above 0.93, which indicated that confident motion estimations can be obtained when analyzing clinical dataset of carotid plaques using the LSME. Finally, regarding the image post-processing component of NIVE algorithms to estimate strains of vessel walls from reconstructed images with the objective of identifying soft and hard tissues, we developed a strain estimation method with a pixel-wise resolution as well as a high computation efficiency for improving NIVE (Chapter 7). We proposed a sparse model strain estimator (SMSE) for which the dense strain field is parameterized with Discrete Cosine Transform descriptions, thereby deriving affine strain components (axial and lateral strains and shears) without mathematical derivative operations. Compared with the LSME, the SMSE reduced estimation errors in simulations, in vitro and in vivo tests. Moreover, the sparse implementation of the SMSE reduced the processing time by a factor of 4 to 25 compared with the LSME based on simulations, in vitro and in vivo results, which is suggesting a possible implementation of NIVE in real time.

Brain-computer interfaces (BCI) have been used to control the gait of a virtual self-avatar with the aim of being used in gait rehabilitation. A BCI decodes the brain signals representing a desire to do something and transforms them into a control command for controlling external devices. The feelings described by the participants when they control a self-avatar in an immersive virtual environment (VE) demonstrate that humans can be embodied in the surrogate body of an avatar (ownership illusion). It has recently been shown that inducing the ownership illusion and then manipulating the movements of one’s self-avatar can lead to compensatory motor control strategies. In order to maximize this effect, there is a need for a method that measures and monitors embodiment levels of participants immersed in virtual reality (VR) to induce and maintain a strong ownership illusion. This is particularly true given that reaching a high level of both BCI performance and embodiment are inter-connected. To reach one of them, the second must be reached as well. Some limitations of many existing systems hinder their adoption for neurorehabilitation: 1- some use motor imagery (MI) of movements other than gait; 2- most systems allow the user to take single steps or to walk but do not allow both, which prevents users from progressing from steps to gait; 3- most of them function in a single BCI mode (cue-paced or self-paced), which prevents users from progressing from machine-dependent to machine-independent walking. Overcoming the aforementioned limitations can be done by combining different control modes and options in one single system. However, this would have a negative impact on BCI performance, therefore diminishing its usefulness as a potential rehabilitation tool. In this case, there will be a need to enhance BCI performance. For such purpose, many techniques have been used in the literature, such as providing modified feedback (whereby the presented feedback is not consistent with the user’s MI), sequential training (recalibrating the classifier as more data becomes available). This thesis was developed over 3 studies. The objective in study 1 was to investigate the possibility of measuring the level of embodiment of an immersive self-avatar, during the performing, observing and imagining of gait, using electroencephalogram (EEG) techniques, by presenting visual feedback that conflicts with the desired movement of embodied participants. The objective of study 2 was to develop and validate a BCI to control single steps and forward walking of an immersive virtual reality (VR) self-avatar, using mental imagery of these actions, in cue-paced and self-paced modes. Different performance enhancement strategies were implemented to increase BCI performance. The data of these two studies were then used in study 3 to construct a generic classifier that could eliminate offline calibration for future users and shorten training time. Twenty different healthy participants took part in studies 1 and 2. In study 1, participants wore an EEG cap and motion capture markers, with an avatar displayed in a head-mounted display (HMD) from a first-person perspective (1PP). They were cued to either perform, watch or imagine a single step forward or to initiate walking on a treadmill. For some of the trials, the avatar took a step with the contralateral limb or stopped walking before the participant stopped (modified feedback). In study 2, participants completed a 4-day sequential training to control the gait of an avatar in both BCI modes. In cue-paced mode, they were cued to imagine a single step forward, using their right or left foot, or to walk forward. In the self-paced mode, they were instructed to reach a target using the MI of multiple steps (switch control mode) or maintaining the MI of forward walking (continuous control mode). The avatar moved as a response to two calibrated regularized linear discriminant analysis (RLDA) classifiers that used the μ power spectral density (PSD) over the foot area of the motor cortex as features. The classifiers were retrained after every session. During the training, and for some of the trials, positive modified feedback was presented to half of the participants, where the avatar moved correctly regardless of the participant’s real performance. In both studies, the participants’ subjective experience was analyzed using a questionnaire. Results of study 1 show that subjective levels of embodiment correlate strongly with the power differences of the event-related synchronization (ERS) within the μ frequency band, and over the motor and pre-motor cortices between the modified and regular feedback trials. Results of study 2 show that all participants were able to operate the cued-paced BCI and the selfpaced BCI in both modes. For the cue-paced BCI, the average offline performance (classification rate) on day 1 was 67±6.1% and 86±6.1% on day 3, showing that the recalibration of the classifiers enhanced the offline performance of the BCI (p < 0.01). The average online performance was 85.9±8.4% for the modified feedback group (77-97%) versus 75% for the non-modified feedback group. For self-paced BCI, the average performance was 83% at switch control and 92% at continuous control mode, with a maximum of 12 seconds of control. Modified feedback enhanced BCI performances (p =0.001). Finally, results of study 3 show that the constructed generic models performed as well as models obtained from participant-specific offline data. The results show that there it is possible to design a participant-independent zero-training BCI. / Les interfaces cerveau-ordinateur (ICO) ont été utilisées pour contrôler la marche d'un égo-avatar virtuel dans le but d'être utilisées dans la réadaptation de la marche. Une ICO décode les signaux du cerveau représentant un désir de faire produire un mouvement et les transforme en une commande de contrôle pour contrôler des appareils externes. Les sentiments décrits par les participants lorsqu'ils contrôlent un égo-avatar dans un environnement virtuel immersif démontrent que les humains peuvent être incarnés dans un corps d'un avatar (illusion de propriété). Il a été récemment démontré que provoquer l’illusion de propriété puis manipuler les mouvements de l’égo-avatar peut conduire à des stratégies de contrôle moteur compensatoire. Afin de maximiser cet effet, il existe un besoin d'une méthode qui mesure et surveille les niveaux d’incarnation des participants immergés dans la réalité virtuelle (RV) pour induire et maintenir une forte illusion de propriété. D'autre part, atteindre un niveau élevé de performances (taux de classification) ICO et d’incarnation est interconnecté. Pour atteindre l'un d'eux, le second doit également être atteint. Certaines limitations de plusieurs de ces systèmes entravent leur adoption pour la neuroréhabilitation: 1- certains utilisent l'imagerie motrice (IM) des mouvements autres que la marche; 2- la plupart des systèmes permettent à l'utilisateur de faire des pas simples ou de marcher mais pas les deux, ce qui ne permet pas à un utilisateur de passer des pas à la marche; 3- la plupart fonctionnent en un seul mode d’ICO, rythmé (cue-paced) ou auto-rythmé (self-paced). Surmonter les limitations susmentionnées peut être fait en combinant différents modes et options de commande dans un seul système. Cependant, cela aurait un impact négatif sur les performances de l’ICO, diminuant ainsi son utilité en tant qu'outil potentiel de réhabilitation. Dans ce cas, il sera nécessaire d'améliorer les performances des ICO. À cette fin, de nombreuses techniques ont été utilisées dans la littérature, telles que la rétroaction modifiée, le recalibrage du classificateur et l'utilisation d'un classificateur générique. Le projet de cette thèse a été réalisé en 3 études, avec objectif d'étudier dans l'étude 1, la possibilité de mesurer le niveau d'incarnation d'un égo-avatar immersif, lors de l'exécution, de l'observation et de l'imagination de la marche, à l'aide des techniques encéphalogramme (EEG), en présentant une rétroaction visuelle qui entre en conflit avec la commande du contrôle moteur des sujets incarnés. L'objectif de l'étude 2 était de développer un BCI pour contrôler les pas et la marche vers l’avant d'un égo-avatar dans la réalité virtuelle immersive, en utilisant l'imagerie motrice de ces actions, dans des modes rythmés et auto-rythmés. Différentes stratégies d'amélioration des performances ont été mises en œuvre pour augmenter la performance (taux de classification) de l’ICO. Les données de ces deux études ont ensuite été utilisées dans l'étude 3 pour construire des classificateurs génériques qui pourraient éliminer la calibration hors ligne pour les futurs utilisateurs et raccourcir le temps de formation. Vingt participants sains différents ont participé aux études 1 et 2. Dans l'étude 1, les participants portaient un casque EEG et des marqueurs de capture de mouvement, avec un avatar affiché dans un casque de RV du point de vue de la première personne (1PP). Ils ont été invités à performer, à regarder ou à imaginer un seul pas en avant ou la marche vers l’avant (pour quelques secondes) sur le tapis roulant. Pour certains essais, l'avatar a fait un pas avec le membre controlatéral ou a arrêté de marcher avant que le participant ne s'arrête (rétroaction modifiée). Dans l'étude 2, les participants ont participé à un entrainement séquentiel de 4 jours pour contrôler la marche d'un avatar dans les deux modes de l’ICO. En mode rythmé, ils ont imaginé un seul pas en avant, en utilisant leur pied droit ou gauche, ou la marche vers l’avant . En mode auto-rythmé, il leur a été demandé d'atteindre une cible en utilisant l'imagerie motrice (IM) de plusieurs pas (mode de contrôle intermittent) ou en maintenir l'IM de marche vers l’avant (mode de contrôle continu). L'avatar s'est déplacé en réponse à deux classificateurs ‘Regularized Linear Discriminant Analysis’ (RLDA) calibrés qui utilisaient comme caractéristiques la densité spectrale de puissance (Power Spectral Density; PSD) des bandes de fréquences µ (8-12 Hz) sur la zone du pied du cortex moteur. Les classificateurs ont été recalibrés après chaque session. Au cours de l’entrainement et pour certains des essais, une rétroaction modifiée positive a été présentée à la moitié des participants, où l'avatar s'est déplacé correctement quelle que soit la performance réelle du participant. Dans les deux études, l'expérience subjective des participants a été analysée à l'aide d'un questionnaire. Les résultats de l'étude 1 montrent que les niveaux subjectifs d’incarnation sont fortement corrélés à la différence de la puissance de la synchronisation liée à l’événement (Event-Related Synchronization; ERS) sur la bande de fréquence μ et sur le cortex moteur et prémoteur entre les essais de rétroaction modifiés et réguliers. L'étude 2 a montré que tous les participants étaient capables d’utiliser le BCI rythmé et auto-rythmé dans les deux modes. Pour le BCI rythmé, la performance hors ligne moyenne au jour 1 était de 67±6,1% et 86±6,1% au jour 3, ce qui montre que le recalibrage des classificateurs a amélioré la performance hors ligne du BCI (p <0,01). La performance en ligne moyenne était de 85,9±8,4% pour le groupe de rétroaction modifié (77-97%) contre 75% pour le groupe de rétroaction non modifié. Pour le BCI auto-rythmé, la performance moyenne était de 83% en commande de commutateur et de 92% en mode de commande continue, avec un maximum de 12 secondes de commande. Les performances de l’ICO ont été améliorées par la rétroaction modifiée (p = 0,001). Enfin, les résultats de l'étude 3 montrent que pour la classification des initialisations des pas et de la marche, il a été possible de construire des modèles génériques à partir de données hors ligne spécifiques aux participants. Les résultats montrent la possibilité de concevoir une ICO ne nécessitant aucun entraînement spécifique au participant.