L'insuffisance cardiaque (IC) est une pathologie évolutive avec une forte morbi-mortalité suggérant que les traitements actuels ne modifient que peu les mécanismes physiopathologiques responsables de la maladie. L'inflammation et la réponse immune inappropriée sont récemment apparues comme de nouveaux acteurs de la progression de l'insuffisance cardiaque (IC). La réponse inflammatoire lors d'un stress tissulaire semble initiée par la néo-synthèse ou la libération de protéines normalement non présentes ou non accessibles dans le tissu. Ces molécules, appelées " damage associated molecular pattern " ou DAMPs, sont des ligands des récepteurs Toll like capable d'induire l'expression de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires. La ténascine-C (TNC), une protéine présente dans la matrice extracellulaire lors d'état inflammatoire est considérée comme une DAMP car elle est capable d'induire l'expression de cytokines pro-inflammatoires via TLR4. Bien que l'expression de la TNC soit augmentée lors de pathologies cardiaques, son rôle exact dans les processus inflammatoires au cours d'une surcharge de pression cardiaque est encore peu défini. Nous avons montré que la TNC est exprimée dans le cœur hypertrophié où elle se concentre en foyers associés à un fort infiltrat monocytaire. L'utilisation de chimères hématopoïétiques a permis de montrer que la TNC est exprimée exclusivement par les cellules stromales du compartiment cardiaque et notamment les fibroblastes et non les cellules inflammatoires. Grâce à l'utilisation de souris dont le gène codant pour la TNC a été invalidé (TNCKO), nous avons mesuré l'impact de l'absence de TNC sur la fonction et le remodelage cardiaques après constriction de l'aorte transverse (TAC). L'analyse des paramètres échocardiographiques a montré une meilleure fonction contractile cardiaque chez les souris TNCKO par rapport aux souris WT après TAC. De plus la réponse inflammatoire cardiaque induite par la constriction est fortement atténuée chez les souris TNCKO par rapport aux WT. En effet, l'expression cardiaque des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoires ainsi que l'infiltration monocytaire sont prévenues chez les souris TNCKO après TAC. Le développement d'un lentivecteur recombinant pour la TNC (LV-TNC), a permis de montrer que cette protéine stimule, in vitro, l'expression de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires (CCL2, CCL5) par les fibroblastes cardiaques. De plus, le microenvironement produit par la TNC induit un effet attractant sur les monocytes in vitro et in vivo et favorise la polarisation des macrophages vers un phénotype pro-inflammatoire. En plus de son effet sur le chimiotactisme monocytaire, nous avons observé que la TNC modifie également la clairance des macrophages du tissu cardiaque hypertrophié. Le suivi des monocytes/macrophages après marquage par des billes fluorescentes nous a permis de montrer que leur migration vers les ganglions lymphatiques drainants le cœur est augmentée chez les souris KO après TAC. En effet la TNC semble inhiber l'expression de CCR7 par les macrophages cardiaques, récepteur majeur impliqué dans le processus de drainage des cellules immunes dans les vaisseaux lymphatiques. En conclusion, la TNC aggrave le remodelage cardiaque et la transition vers l'IC dans un modèle murin de surcharge de pression. Elle entraine un état inflammatoire en induisant l'expression de gènes pro-inflammatoires par les fibroblastes cardiaques favorisant ainsi l'infiltration monocytaire dans le tissu. La TNC maintient l'inflammation en polarisant les macrophages vers un phénotype pro-inflammatoire. Enfin, la TNC inhibe le drainage des macrophages cardiaques vers les ganglions lymphatiques en diminuant l'expression de CCR7. Cette accumulation de cellules inflammatoires dans le tissu cardiaque induite par la TNC semble favoriser la dysfonction contractile et pourrait participer à l'apparition de l'IC. / Sustained pressure overload leads to myocardial hypertrophy and subsequent heart failure, a leading cause of morbidity and mortality. Several studies suggest a potential role of inflammation induced by the Danger Associated Molecular Patterns (DAMPs) in the development of heart failure. These molecules are able to induce pro-inflammatory cytokines synthesis through Toll like receptors (TLRs). Tenascin-C (TNC), an extracellular matrix glycoprotein considered as DAMP is slightly present in adult tissue but highly expressed in various cardiac diseases. We investigated the prospective role of TNC on inflammation in a cardiac remodeling induced by pressure overload. An experimental model of pressure overload (transverse aortic constriction or TAC) was established in WT and knockout mice for TNC (TNCKO). TNC was greatly expressed after transverse aortic constriction in cardiac tissue of WT animals. TNCKO mice displayed no ventricular dilatation and a preserve cardiac function compared with wild type animals after TAC. In absence of TNC, mice showed a blunted cardiac inflammatory response and a decreased myocardial remodeling. Bone marrow transplantation from wild-type mice into TNCKO animals and vice versa indicated that TNC is exclusively synthesized by cardiac cells and not by hematopoietic cells. Furthermore, immunostaining experiments showed that TNC was found in areas where infiltration of monocytes/macrophages was abundant. To better understand the role of TNC, cardiac fibroblasts were transduced by a lentivector encoding for GFP (LV-GFP) or TNC (LV-TNC). TNC production by fibroblasts stimulated their expression of pro-inflammatory cytokines and chemokines (CCL2, CCL5). In vitro chemotaxis assays showed that conditioned medium from LV-TNC transduced cardiac fibroblasts exhibited chemoattractant properties for bone marrow derived monocytes. Moreover, TNC production by cardiac fibroblasts increased macrophages phagocytic activity, pro-inflammatory markers expression and nitrite release suggesting a pro-inflammatory polarization of macrophages. The administration of a recombinant TNC lentivector in the myocardium was sufficient to induce monocyte infiltration, promote cytokine and chemokine expression and a contractile dysfunction. Finally, TNC did not modify macrophage apoptosis and proliferation but hindered cardiac macrophage clearance by reducing their migration into lymph nodes. In presence of TNC, expression of CCR7 on monocyte/macrophage was down-regulated. CCR7 has been described as the major receptor controlling immune cells migration to lymph nodes. In vivo tracking of monocytes/macrophages by the injection of fluorescents phagocytic beads confirmed a higher number of bead-positive macrophages in lymph nodes of TNCKO mice than in WT mice after TAC. Our results identified cardiac TNC as a monocyte chemoattractant factor increasing chemokines synthesis, decreasing emigration signals and thus promoting the maintenance of monocyte/macrophage in pathological heart. By promoting chronic inflammation, TNC accentuated cardiac dilation and deleterious outcome of cardiac remodeling and function during pressure overload.

La sténose aortique (SA) constitue la valvulopathie la plus prévalente dans les pays à revenu élevé. Elle est caractérisée par des remaniements fibrocalciques conduisant à un épaississement et une diminution de la mobilité des feuillets de la valve aortique. Dernièrement, le déséquilibre du métabolisme minéral et osseux en insuffisance rénale chronique (IRC) a été identifié comme un contributeur clé au développement de la SA. Toutefois, le fardeau de la SA n'a jamais été spécifiquement étudié en contexte d'IRC. Ainsi, l'objectif de ce mémoire est donc de décrire les tendances temporelles du statut et de la sévérité de l'IRC, dans la population adulte québécoise hospitalisée pour une SA incidente au Québec, et de les comparer à celle d'une population témoin appariée. Nous avons réalisé une étude cas-témoins incluant 108 780 patients hospitalisés pour une SA incidente et 543 900 patients appariés selon l'âge, le sexe et l'année fiscale de 2000 à 2016 dans la province de Québec. D'après nos travaux, la présence d'une maladie rénale chronique est systématiquement plus élevée chez les patients avec SA que chez les patients non atteints de SA. De plus, la proportion de patients atteints d'IRC a augmenté chez les personnes atteintes d'une SA incidente, alors qu'elle a diminué chez les personnes non atteintes de SA entre 2000 et 2016. Ces résultats suggèrent que la SA est étroitement liée à l'IRC et que le contrôle des facteurs de risque de l'IRC est probablement inadéquat dans la population à risque de développer une SA. Du point de vue de la santé publique, nos résultats sont essentiels pour planifier les besoins de santé locaux et orienter les interventions futures dans le but d'améliorer la prestation des soins, car la SA et l'IRC ont le potentiel de devenir des problèmes de santé majeurs dans les années à venir. / Aortic stenosis (AS) is the most prevalent valvular heart disease in developed countries. AS is characterized by progressive fibro-calcific remodelling and thickening of the aortic valve leaflets. In the past years, mineral and bone disorders of chronic kidney disease (CKD) have been identified as key contributors to the development of AS. However, the burden of AS has never been studied in CKD context. Thus, the objective of this master thesis is to describe the temporal trends of AS, according to CKD status and severity, in the Quebec adult population hospitalized for an incident AS, and to compare them to that of a matched control population. We performed a population-based case-control study including 108,780 patients hospitalized for an incident AS and 543,900 age-, sex- and fiscal year-matched patients from 2000 to 2016 in the province of Quebec, Canada. Our results suggested that presence of comorbid CKD is consistently higher in AS compared to non-AS patients. Furthermore, proportion of patients with CKD increased among AS individuals, while it decreased among non-AS individuals between 2000 and 2016. These results suggest that AS is closely related to CKD and that these trends likely reflect inadequate risk factor control in this complex population. From a public health perspective, our results are essential for planning the local health needs and guiding future interventions, and there by improving care delivery, as AS and CKD have the potential to become major health issues over the coming years.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La dégradation des protéines, appelée protéolyse, est un mécanisme essentiel pour le fonctionnement et la survie cellulaire. Elle se fait en grande partie grâce à l’ubiquitination des protéines qui permet au protéasome de les reconnaître et de les cliver. Dans le cadre de ce projet, et ce, à partir de deux cas cliniques, j’ai étudié le rôle la protéine F-box/WD repeat-containing protein 4 (FBXW4) dans ce processus de dégradation. Les patients étaient tous deux atteints d’un syndrome polymalformatif caractérisé par une ectrodactylie appelé split hand/split foot malformation de type 3 (SHFM3) et par une insuffisance rénale chronique. Ils étaient aussi tous deux porteurs d’une mutation P376Q dans FBXW4. Comme on suspectait déjà que FBXW4 appartienne à un complexe d’ubiquitination, nous avons émis l’hypothèse que la mutation affectait l’assemblage de ce complexe et causait ainsi les désordres cliniques identifiés. J’ai donc reproduit cette mutation in vitro ainsi que d’autres à cette position pour en étudier les effets dans le système d’expression des ovocytes de Xenopus laevis. J’ai constaté que FBXW4 était organisé en homomères et que la nature du résidu 376 jouait un rôle dans cet assemblage. J’ai aussi observé que la nature du résidu 376 affectait aussi la liaison de FBXW4 avec Skp1, une autre protéine qui se retrouve dans le complexe. Ces travaux ont ainsi permis d’en arriver aux conclusions suivantes : 1) la mutation des patients affecte l’assemblage oligomérique de FBXW4, 2) elle est donc fort possiblement causale, et 3) elle entraînerait la maladie dû à un désordre de l’ubiquitination de certaines protéines durant le développement. / Protein degradation, also known as proteolysis, is essential for cell function and survival. It is most often achieved through the ubiquitination of proteins, a process that allows the proteasome to recognize and cleave such proteins. In this project, I studied two clinical cases in which the protein F-box/WD repeat-containing protein 4 (FBXW4) was believed to play a role. Both patients suffered from a polymalformative syndrome characterized by an ectrodactyly called type 3 split hand/split foot malformation (SHFM3) and chronic renal failure. Both patients also bore a P376Q mutation in FBXW4. As previous studies was consistent with the possibility that FBXW4 was part of an ubiquitination complex, we hypothesized that the mutation affected the assembly of this complex and resulted in the observed clinical disorders. I therefore reproduced the mutation in vitro among others at this location and characterized the effects of such mutations in Xenopus laevis oocyte expression system. I found that FBXW4 was organized in homooligomers and that the nature of the residue of position 376 played a role in assembly of the FBXW4 containing complex. I also found that the nature of residue 376 affected the binding of FBXW4 to another protein in the complex, that is, to Skp1. These results allow us to draw the following conclusions: 1) the mutation identified affects the oligomeric assembly of FBXW4, 2) it is thus very likely to be causative, and 3) it could cause an ubiquitination disorder in which certain proteins are not properly degraded during development

La sténose aortique (SA) constitue la valvulopathie la plus prévalente dans les pays à revenu élevé. Elle est caractérisée par des remaniements fibrocalciques conduisant à un épaississement et une diminution de la mobilité des feuillets de la valve aortique. Dernièrement, le déséquilibre du métabolisme minéral et osseux en insuffisance rénale chronique (IRC) a été identifié comme un contributeur clé au développement de la SA. Toutefois, le fardeau de la SA n'a jamais été spécifiquement étudié en contexte d'IRC. Ainsi, l'objectif de ce mémoire est donc de décrire les tendances temporelles du statut et de la sévérité de l'IRC, dans la population adulte québécoise hospitalisée pour une SA incidente au Québec, et de les comparer à celle d'une population témoin appariée. Nous avons réalisé une étude cas-témoins incluant 108 780 patients hospitalisés pour une SA incidente et 543 900 patients appariés selon l'âge, le sexe et l'année fiscale de 2000 à 2016 dans la province de Québec. D'après nos travaux, la présence d'une maladie rénale chronique est systématiquement plus élevée chez les patients avec SA que chez les patients non atteints de SA. De plus, la proportion de patients atteints d'IRC a augmenté chez les personnes atteintes d'une SA incidente, alors qu'elle a diminué chez les personnes non atteintes de SA entre 2000 et 2016. Ces résultats suggèrent que la SA est étroitement liée à l'IRC et que le contrôle des facteurs de risque de l'IRC est probablement inadéquat dans la population à risque de développer une SA. Du point de vue de la santé publique, nos résultats sont essentiels pour planifier les besoins de santé locaux et orienter les interventions futures dans le but d'améliorer la prestation des soins, car la SA et l'IRC ont le potentiel de devenir des problèmes de santé majeurs dans les années à venir. / Aortic stenosis (AS) is the most prevalent valvular heart disease in developed countries. AS is characterized by progressive fibro-calcific remodelling and thickening of the aortic valve leaflets. In the past years, mineral and bone disorders of chronic kidney disease (CKD) have been identified as key contributors to the development of AS. However, the burden of AS has never been studied in CKD context. Thus, the objective of this master thesis is to describe the temporal trends of AS, according to CKD status and severity, in the Quebec adult population hospitalized for an incident AS, and to compare them to that of a matched control population. We performed a population-based case-control study including 108,780 patients hospitalized for an incident AS and 543,900 age-, sex- and fiscal year-matched patients from 2000 to 2016 in the province of Quebec, Canada. Our results suggested that presence of comorbid CKD is consistently higher in AS compared to non-AS patients. Furthermore, proportion of patients with CKD increased among AS individuals, while it decreased among non-AS individuals between 2000 and 2016. These results suggest that AS is closely related to CKD and that these trends likely reflect inadequate risk factor control in this complex population. From a public health perspective, our results are essential for planning the local health needs and guiding future interventions, and there by improving care delivery, as AS and CKD have the potential to become major health issues over the coming years.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse (M.Sc.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. 99-118. Publié aussi en version électronique.

Titre de l'écran-titre (visionné le 26 avril 2023) / L'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF) est un syndrome caractérisé par un ensemble d'anomalies menant à une dysfonction diastolique du myocarde. Elle représente plus de 50 % de tous les patients atteints d'insuffisance cardiaque et est définie par des symptômes cliniques (dyspnée, œdème, intolérance à l'effort) et une fraction d'éjection ≥50±5%. L'arsenal thérapeutique reste réduit et peu efficace pour stopper la progression. Cependant, l'entraînement physique semble être l'une des pistes prometteuses pour ralentir la progression de l'HFpEF et les hospitalisations fréquentes associées. Malgré son incidence de plus en plus élevée, les modèles animaux n'ont pas toujours été adéquats. De nouveaux modèles sont maintenant explorés combinant des composantes métaboliques, inflammatoires, hémodynamiques ainsi que l'âge ou le sexe biologique, afin de mieux reproduire et étudier ce type d'insuffisance cardiaque. Dans cette étude, nous proposons une combinaison d'angiotensine II (AngII) et/ou une diète riche en gras (DRG) sur des souris mâles et femelles C57Bl6/J pendant 4 semaines pour reproduire les phénotypes HFpEF. Nous chercherons aussi à savoir si la cessation de cette combinaison et l'introduction de l'entraînement volontaire via l'introduction d'une soucoupe dans les cages des souris pendant 4 semaines additionnelles, pourront corriger les dysfonctionnements diastoliques observés. Notre modèle présente des similarités avec les patients HFpEF. Il montre entre autres, une hypertrophie cardiaque et auriculaire à la suite des 4 semaines d'AngII + DRG, un remodelage concentrique du ventricule gauche ainsi qu'une fraction d'éjection préservée et une intolérance à l'effort. L'AngII seule entraine une hypertrophie cardiaque et auriculaire et augmente la pression artérielle chez les mâles. La DRG n'a pas d'influence sur la pression artérielle mais une hypertrophie cardiaque est observée seulement chez les femelles. L'arrêt des interventions couplé avec l'entrainement volontaire entraine une normalisation de la majorité des dysfonctionnements constatés. / Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is a syndrome characterized by a set of abnormalities leading to diastolic myocardial dysfunction. It accounts for more than 50% of all patients with heart failure and is defined by several clinical symptoms (dyspnea, oedema, exercise intolerance) and an ejection fraction ≥50±5%). The therapeutic arsenal remains small and not very effective in stopping the progression. However, physical training seems to be one of the promising avenues for slowing the progression of HFpEF and the frequent associated hospitalizations. Despite its increasing incidence, animal models have not always been adequate. New models are now being explored combining metabolic, inflammatory, hemodynamic components as well as age or biological sex, in order to better reproduce and study this type of heart failure. In this study, we propose a combination of angiotensin II (AngII) and/or a high-fat diet (HFD) on male and female C57Bl6/J mice for 4 weeks to reproduce HFpEF phenotypes. We will also investigate whether the cessation of this combination and the introduction of voluntary exercise via the introduction of a running saucer in the cages of mice for an additional 4 weeks, will be able to correct the diastolic dysfunctions observed. Our model has similarities with HFpEF patients. It shows, among other things, cardiac and atrial hypertrophy following the 4 weeks of AngII + HFD, concentric remodeling of the left ventricle as well as a preserved ejection fraction and exercise intolerance. AngII alone causes cardiac and atrial hypertrophy and increases blood pressure in males. HFD has no influence on blood pressure but cardiac hypertrophy is observed only in females. The cessation of interventions coupled with voluntary exercise leads to a normalization of most of dysfunctions observed.

Le choc septique demeure la principale cause de décès dans les unités de soins intensifs. Initialement, le choc septique se manifeste par une hypovolémie relative, une vasoconstriction artérielle et une chute du débit cardiaque. Une réanimation liquidienne agressive permet généralement de restaurer le débit cardiaque, mais démasque en contrepartie un état vasoplégique pouvant causer une hypotension artérielle. Pour contrer cette vasodilatation excessive, l'administration exogène de catécholamines devient nécessaire, mais est parfois associée à une tachyphylaxie ou à des effets secondaires potentiellement délétères. Depuis la description d'un déficit relatif en vasopressine induit par le sepsis, l'infusion de doses dites physiologiques d'arginine-vasopressine comme traitement adjuvant du choc septique réfractaire aux catécholamines est devenue de plus en plus répandue. Plusieurs séries de cas et quelques essais cliniques randomisés ont confirmé que l'arginine-vasopressine s'avère utile pour maintenir la pression artérielle et diminuer les besoins en catécholamines. Cependant, aucun essai clinique randomisé n'a comparé l'effet de l'arginine-vasopressine à celui de la norépinéphrine sur la pression artérielle moyenne dans la prise en charge initiale du choc septique hyperdynamique. Méthode. Nous avons réalisé un essai clinique, ouvert et randomisé comparant l'effet de l'arginine-vasopressine à celui de la norépinéphrine sur différents paramètres hémodynamiques et métaboliques de patients en choc septique hyperdynamique (avec index cardiaque supérieur à 3 L/min/m[indice supérieur 2]) identifié depuis moins de 12 heures. Dix et treize patients ont respectivement été assignés à recevoir de la norépinéphrine (0,8[mu]g à 2,8[mu]g/kg/min) ou de l'arginine-vasopressine (0,04 à 0,2 UI/min) afin de maintenir une pression artérielle moyenne supérieure à 70 mm Hg. L'administration du deuxième vasopresseur n'était permise que si la dose maximale de l'agent initial ne parvenait pas à maintenir la pression artérielle moyenne. Les paramètres hémodynamiques [pression artérielle moyenne, index cardiaque, pression de l'artère pulmonaire, différence entre la pression partielle de dioxyde de carbone (CO[indice inférieur 2]) de la muqueuse gastrique et du sang artériel], métaboliques (lactates, clairance de la créatinine, échanges gazeux) ainsi que le score"Sequential Organ Failure Assessment" (SOFA) ont été mesurés successivement durant 48 heures. Résultats. L'arginine-vasopressine et la norépinéphrine augmentent similairement la pression artérielle moyenne, mais plus du tiers des patients ayant reçu de l'arginine-vasopressine ont nécessité de la norépinéphrine après 48 heures. Aucun patient assigné au groupe norépinéphrine n'a reçu d'arginine-vasopressine. Comparativement à la norépinéphrine, Parginine-vasopressine augmente davantage les résistances vasculaires périphériques (p=0,002), abaisse le débit cardiaque (p=0,02) principalement en ralentissant la fréquence cardiaque (p=0,009), augmente la clairance de la créatinine (p=0,04) et améliore le score SOFA (p=0,04). L'arginine-vasopressine diminue également l'exposition à la norépinéphrine (p=0,04). Aucun effet délétère sur la différence entre la pression partielle de CO[indice inférieur 2] de la muqueuse gastrique et du sang artériel n'a été noté. Un patient ayant reçu de l'arginine-vasopressine a développé un syndrome coronarien aigu avec changements électrocardiographiques dynamiques dépendant de la dose. Trois patients de chaque groupe sont décédés au cours de leur séjour à l'unité des soins intensifs. Conclusion. Dans la prise en charge initiale du choc septique hyperdynamique, l'arginine-vasopressine seule ne permet pas de maintenir la pression artérielle moyenne et diminue transitoirement le débit cardiaque sans affecter le volume d'éjection. Des doses supérieures à 0,04 UI/min peuvent induire une vasoconstriction coronarienne, mais ne semblent pas avoir d'effet délétère sur la perfusion hépatosplanchnique. L'arginine-vasopressine, comparativement à la norépinéphrine, améliore la clairance de la créatinine et du fait même le score SOFA. Avant d'en recommander l'usage dans le traitement du choc septique, les bénéfices cliniques de l'arginine-vasopressine doivent être confirmés par des essais cliniques randomisés plus puissant.

Dans les stades tardifs de l’insuffisance cardiaque, le pronostic de la maladie est très difficile à établir. Les médecins hésitent à aborder ce sujet en raison de l’incertitude du pronostic et du risque de provoquer des réactions négatives chez les patients. De plus, ce ne sont pas tous les patients qui souhaitent en parler. La présente étude qualitative a pour objectifs d’explorer le type de communication qui devrait être instauré entre le personnel soignant et la personne atteinte d’insuffisance cardiaque en ce qui regarde le pronostic de la maladie et la préparation de la fin de vie ainsi que de proposer de nouvelles ressources facilitant la communication. S'appuyant sur les données recueillies lors d'une entrevue de groupe avec sept des membres de l’équipe de la clinique d’insuffisance cardiaque du Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS) et sur des entrevues individuelles avec douze patients qui y sont traités, une analyse thématique a permis de connaître le contenu et les modalités de la communication qui répondent le mieux aux besoins des deux partenaires de la communication. Les résultats ont révélé l'importance du concept de disponibilité psychologique du patient pour déterminer avec qui et quand, devraient être abordées le pronostic et la préparation de la fin de vie. En plus de mettre en évidence le rôle que pourrait jouer un psychologue au sein de l'équipe de soignants, l’étude a permis d'élaborer des outils : deux livrets d’information sur le pronostic et la fin de vie en insuffisance cardiaque ainsi qu’une fiche-questionnaire sur les besoins de communication des patients de la clinique.