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Efeitos agudos e cronicos da vagotomia subdiafragmatica seletiva sobre a permeabilidade ao K+ na membrana de ilhotas de Langerhans, armazenamento de glicogenio hepatico e resposta glicemica a insulina em ratos

Giacomini, Ana Cristina Vendrametto Varrone 20 July 2018 (has links)
Orientador: Antonio Ari Gonçalves / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-20T16:12:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Giacomini_AnaCristinaVendramettoVarrone_M.pdf: 10703008 bytes, checksum: 5a65c64675ea012ba407bd05c15c6244 (MD5) Previous issue date: 1994 / Resumo: O sistema nervoso parassimpático está envolvido na modulação da secreção de insulina e no metabolismo de carboidratos no fígado e em outros tecidos. O presente trabalho teve como objetivo estudar os efeitos agudos e crônicos da vagotomia subdiafragmática seletiva sobre a sensibilidade das ilhotas de Langerhans aos segretagogos (glicose e carbamilcolina) in vitro, sobre a sensibilidade à insulina in vivo e sobre o armazenamento de glicogênio hepático. Os ratos foram anestesiados, submetidos à vagotomia nos ramos hepático e pancreático e, após 15, 30 e 60 dias foram utilizados nos protocolos descritos a seguir. Para estudar os efeitos da vagotomia sobre a sensibilidade das ilhotas destes ratos, essas foram isoladas por colagenase, incubadas com 86Rb+ (substituto do 42K+) e perfundidas para medir a taxa de efluxo como estimativa da permeabilidade ao K+ (PK). Ilhotas isoladas de ratos vagotomizados do ramo pancreático (15 e 30 dias) apresentaram alteração na sensibilidade à glicose (16, 7mM) e à carbamilcolina (CCh 100 µM). A PK foi reduzida na presença de glicose em ilhotas de ratos controle (1,95% min-1) e de ratos vagotomizados do ramo pancreático (2,51 % min-l e 2,43% min-1 após 15 e 30 dias, respectivamente) embora em menor intensidade nos últimos. Embora, a PK tenha sido inibida nas ilhotas de ratos submetidos à vagotomia hepática ao mesmo nível que nas ilhotas de ratos controle, durante a condição inicial (glicose ausente), a PK nos ratos vagotomizados foi menor que no controle. A CCh (100 µM) não aumentou PK na presença de glicose (5,6mM) nas ilhotas isoladas de ratos submetidos à vagotomia pancreática. Entretanto, nas i1hotas isoladas de ratos vagotomizados no ramo hepático, a CCh 100 µM aumentou o efluxo de forma semelhante ao verificado nas ilhotas de rato controle. A vagotomia também alterou o armazenamento de glicogênio hepático. Após a vagotomia hepática (15 e 60 dias) a concentração de glicogênio hepático foi reduzida. Todavia ratos submetidos à vagotomia pancreática exibiram diminuição na reserva hepática no período agudo (15 dias) enquanto que no período crônico (60 dias), ocorreu aumento dessa concentração. O teste de tolerância à insulina mostrou diferença significativa entre os valores iniciais de glicemia nos ratos vagotomizados (114,31 + 3,11 ramo hepático e 138,23 + 7,81 ramo pancreático) em relação ao grupo controle (91,17 + 5,19). A administração de insulina i.p. induziu uma rápida remoção da glicose (50% de remoção nos minutos 10 e 11) nos ratos vagotomizados dos ramos hepático e pancreático, respectivamente. Os dados obtidos nesse teste indicaram que os ratos vagotomizados são mais sensíveis à insulina. Este resultado é compatível com o baixo padrão de secreção de insulina relatado por outros autores. Nossos resultados sugerem um efeito trófico da inervação vaga pancreática sobre as ilhotas de Langerhans, especialmente sobre as células ß / Abstract: Parasympathetic nervous system is involved in the modulation of insulin secretion and in the balance of carbohydrate metabolism in liver and other tissues. This work was carried out to study the short and long time effects of se1ective subdiaphragtnatic vagotomy on events re1ated to glycemic control: "in vitro" sensitivity of is1ets of Langerhans to glucose and carbamy1cho1ine and "in vivo" sensitivity to insu1in and hepatic glycogen storage. The rats were anesthetized and hepatic or pancreatic vagotomy was performed. After 15,30 or 60 days of recovery, rats was submitted to experimental protoco1s as described bellow. Studies of the effects of vagotomy on the K + permeability (PK) was conducted on collagenase isolated islets of Langerhans using 86Rb+ as a substitute for 42K +. The islets iso1ated from pancreatic vagotomized rats (15 and 30 days) had their sensitivity to glucose (16,7mM) and carbamylcholine (CCh) (100 µM) altered. The PK was reduced by glucose (16, 7mM), but in a lesser extent that in the control islets (2,51 % min-l 15 days; 2,43% min-l 30 days; 1,95% min-1 control). On the other hand, CCh (100 µM) did not increased the PK in the presence of glucose (5,6 mM) as were seen in the islets for control group. However, in the hepatic vagotomized rats, CCh increased PK. As for the effect of glucose (16,7 mM) the data is conflicting. Although PK was inhibited by glucose (16,7 mM) to the same level as seen in the control, during the initial condition (i.e, no glucose) the PK of the vagotomized islets was lesser than the control. These results suggest that the vagotomy of the pancreatic branch alters the sensitivity of the islets to glucose and CCh. Vagotomy also affected the storage of glycogen on liver. Hepatic vagotomy (15 and 60 days) induced reduction of glycogen storage. In the pancreatic vagotomized group the glycogen storage was diminished 15 days after the surgery, but was increased after 60 days. Vagotomized rats presented higher initial glucose (114,31 + 3,11 mg/100mg in hepatic and 138,23 +7,81 mg/100mg in pancreatic) than control group. Exogenous i.p. insulin induced a fast removal of glucose from plasma (50% concentration) at the 10 and 11 min for hepatic and pancreatic, respectively. The vagotomized rats showed a high glucose removal rate, indicative of high sensitivity to insulin. This is compatible to a low insulin secretion pattern as reported by other authors. Taken together, these results suggest that the pancreatic vagal innervation exerts a trophic effect on the pancreatic islets, especially to the ß cell / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Ciências Biológicas
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Efeito do tiopental sobre a atividade eletrica da celula beta e o efluxo de 45Ca em ilhotas de langerhans

Langone, Francesco, 1950-2009 29 September 1986 (has links)
Orientador: Antonio Ari Gonçalves / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-17T07:48:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Langone_Francesco_M.pdf: 6206901 bytes, checksum: 70637f306a943939bb36d161167b390f (MD5) Previous issue date: 1986 / Resumo: Neste trabalho nos propusemos estudar os efeitos do tiopental sobre a permeabilidade da célula beta do pâncreas ao 'K POT. +¿ e ao 'CA POT. 2+¿. Tal propósito advém do fato de que o tiopental afeta a permeabilidade a esses íons nas células nervosas, modificando sua fisiologia. Dessa maneira, esse barbitúrico pode vir a ser um instrumento de interesse ao estudo da fisiologia das células secretoras de insulina. Os experimentos constituíram-se do registro da atividade elétrica de células beta de ilhotas microdissecadas de camundongo e da avaliação de efluxo de 'CA SOB. 45¿ em ilhotas de ratos, isoladas pela técnica da colagenase. Para os estudos eletrofisiológicos, as ilhotas foram microdissecadas, introduzidas numa câmera (volume = 1 'MM POT. 3¿) e perfundidas constantemente, à razão de 1,4 ml/min. As soluções perfusoras foram mantidas em banho-maria a ¿37 GRAUS¿C. Para evitar a perda de calor, a solução passou através de cânulas no interior de uma câmera trocadora de calor. Os registros intracelulares foram obtidos através de microeletrodos, ligados a um sistema de amplificação e registro gráfico. Os resultados obtidos são resumidos a seguir: Preliminarmente, caracterizamos a atividade elétrica das células beta. Quando foi introduzido 11,1 mM de glicose à solução perfusora, as células apresentaram resposta bifásica típica, com uma freqüência de ¿bursts¿ que variou de 2 a 5 por minuto. A remoção da glicose interrompeu a atividade elétrica e hiperpolarizou a membrana da célula beta. ...Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: Not informed. / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Ciências Biológicas
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Rol de la proteína herpud1 en la respuesta a Insulina en células musculares esqueléticas

Navarro Marquez, Mario Filidor January 2018 (has links)
Tesis presentada a la Universidad de Chile para optar al grado de Doctor en Farmacología / El músculo esquelético es un tejido esencial en la mantención de la homeostasis de la glucosa en el organismo. Alteraciones en la respuesta a la hormona insulina en este tejido se relacionan directamente con el desarrollo de resistencia a insulina y diabetes tipo 2. Los mecanismos moleculares involucrados en el desarrollo de resistencia a insulina en el músculo esquelético no se conocen con claridad. En este sentido, trabajos previos de nuestro laboratorio muestran que las alteraciones en la homeostasis del calcio (Ca2+) intracelular disminuyen la respuesta a insulina en el músculo esquelético y cardíaco. HERPUD1 es una proteína ubicada en la membrana del retículo endoplasmático (RE), involucrada en la mantención de la homeostasis del Ca2+ intracelular en condiciones de estrés celular. Se ha descrito que el ratón knockout general para la proteína Herpud1 es intolerante a la glucosa, sin mostrar alteraciones en la secreción de insulina. Dado que el músculo esquelético es principal encargado de la incorporación de glucosa dependiente de insulina en condiciones postprandiales, en esta tesis proponemos que la proteína Herpud1 es necesaria para la adecuada respuesta a insulina en el músculo esquelético. Proponemos además que Herpud1 regula la respuesta a insulina a través de la mantención de la homeostasis del Ca2+ intracelular y su efecto sobre la actividad de la serina-treonina fosfatasa activada por Ca2+ calcineurina. Previamente se ha descrito que esta fosfatasa interactúa con Akt, disminuyendo la señalización de insulina en cardiomiocitos. Los resultados obtenidos en este trabajo muestran que el silenciamiento de la proteína Herpud1 disminuye la captación de glucosa, la translocación del transportador de glucosa GLUT4 hacia la membrana plasmática y la señalización inducida por insulina en la línea celular de músculo esquelético de rata L6 (miotubos). También observamos una disminución en la fosforilación de Akt (Ser- 473) inducida por insulina en el músculo sóleo del ratón knockout general para la proteína Herpud1. El silenciamiento de Herpud1 también se asocia a un aumento en la respuesta de Ca2+ citosólico y a una disminución en la respuesta de Ca2+ mitocondrial dependientes del IP3R en los miotubos L6. Este desbalance en la respuesta de Ca2+ intracelular fue acompañado de un aumento en la actividad de calcineurina. Demostramos además que calcineurina regula la respuesta a insulina en los miotubos L6, y que la inhibición de calcineurina restablece la respuesta a insulina en las células L6 knockdown para Herpud1. Basado en estos resultados, concluimos que la proteína Herpud1 es necesaria para la respuesta a insulina en los miotubos L6 a través de la regulación del eje Ca2+-calcineurina / Skeletal muscle is an essential tissue in the maintenance of glucose homeostasis in the body. Alterations in the response to insulin in skeletal muscle are directly related to the development of insulin resistance and type 2 diabetes. The molecular mechanisms involved in the development of insulin resistance in this tissue are incompletely understood. In this sense, previous works from our laboratory show that alterations in intracellular calcium (Ca⁠2+) homeostasis decreases the insulin response in skeletal and cardiac muscle. Herpud1 is a protein located in the membrane of endoplasmic reticulum (ER), involved in the maintenance of intracellular Ca⁠2+ homeostasis under stress conditions. It has been reported that the general Herpud1 knockout mice display intolerance to a glucose load without showing altered insulin secretion. Given that skeletal muscle is primarily responsible for insulin-dependent glucose incorporation in postprandial conditions, in this thesis we propose that Herpud1 is necessary for the adequate insulin response in this tissue. We also propose that Herpud1 regulates the insulin response through maintenance of intracellular Ca⁠2+ homeostasis and its effect on the activity of the serine-threonine phosphatase activated by Ca⁠2+ calcineurin. Previously it has been described that calcineurin interacts with Akt, decreasing insulin signaling in cardiomyocytes The results obtained in this work show that the silencing of Herpud1 decreases glucose uptake, GLUT4 translocation to plasma membrane and insulin-dependent intracellular signaling in rat derived skeletal muscle cell line L6 (myotubes). We also observed a decrease in insulin-induced Akt (Ser⁠-473) phosphorylation in soleus muscle from general Herpud1-knockout mice. The silencing of Herpud1 is also associated with an increase in the cytosolic Ca⁠2+ response and a decrease in the mitochondrial Ca⁠2+ response induced by IP3R agonist histamine in L6 myotubes. This imbalance in the intracellular Ca⁠2+ response was accompanied by an increase in calcineurin activity. We also show that calcineurin regulates insulin response in L6 myotubes, and that the inhibition of calcineurin restores the insulin response in Herpud1-depleted L6 myotubes. Based on these findings, we conclude that Herpud1 is necessary for the insulin response in L6 myotubes through its role in the regulation of Ca2+-calcineurin axis
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Valoración biológica de la insulina cristalina adicionada a las mezclas de nutrición parenteral total en la unidad de mezclas del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de ESSALUD - Lima

Cortez Santos, William Ruperto January 2016 (has links)
Determina la potencia de la insulina cristalina (IC) disponible en las mezclas de Nutrición Parenteral Total (NPT) 2 en 1 y 3 en 1 previa a su administración, en dos marcas; comercial y genérica, frente a un estándar de referencia en iguales condiciones. Utiliza un modelo experimental mediante un diseño cruzado, aleatorizado, comparando los efectos producidos por la IC frente a los producidos por el estándar de referencia en ratones normoglicemicos. Los resultados muestran que en condiciones experimentales, la potencia en las mezclas de NPT 2 en 1 es para la IC comercial 100.7% (IC 95% = 89.1; 114.0); para la IC genérica 97.0% (IC 95% = 79.0; 119.2) y en las mezclas de NPT 3 en 1 es para la IC comercial 99.2%(IC 95% = 87.40; 112.7) y para la IC genérica 101.5% (IC 95% = 86.2; 119.5). El estudio aporta evidencia a favor que la IC disponible en las mezclas de NPT 2:1 y 3:1 mantiene su potencia dentro de los límites establecidos por la monografía oficial vigente USP previa a su administración, así como no se muestra una diferencia significativa en las dos marcas; comercial y genérica en las mezclas de NPT referidas. El estudio, asimismo, constituye una referencia para las unidades o servicios especializados de terapia nutricional y metabólica.
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Efeitos neuromodulatórios e neurotróficos da insulina sobre o envelhecimento cerebral

Haas, Clarissa Branco January 2013 (has links)
O envelhecimento é um fator de risco para o desenvolvimento de alterações estruturais e funcionais associadas a doenças neurodegenerativas. A perda de neurônios em conjunto com alterações das conexões neurais, principalmente no hipocampo, tem sido associada ao declínio cognitivo no envelhecimento, e várias alterações neuroquímicas moduladas pela ação de hormônios neuroendócrinos parecem participar desse processo. Realmente, prejuízos na sinalização cerebral de insulina têm sido envolvidos na etiologia dos prejuízos cognitivos e de doenças neurodegenerativas. O objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos da administração intracerebroventricular (ICV) de insulina na memória espacial, plasticidade mitocondrial e de células neurais. Ratos Wistar machos (jovens: 4 meses e velhos: 24-26 meses; n=10-12) foram tratados com insulina ICV (20mU) ou veículo uma vez ao dia durante 5 dias. A insulina aumentou os níveis extracelulares de lactato no hipocampo de animais jovens, mas não nos animais velhos. A produção de H2O2 mitocondrial, estimulada por succinato, diminuiu no grupo velho-insulina, em relação aos outros grupos. Além disso, o imunoconteúdo da proteína estimuladora de biogênese, PGC1-α, aumentou em animais jovens tratados com insulina. A insulina também melhorou o desempenho dos animais jovens na tarefa do Labirinto Aquático de Morris e aumentou os níveis hipocampais de BDNF nesses animais. A insulina modulou de maneira distinta a morfologia das subregiões CA1, CA3 e GD em animais jovens e velhos, mas aumentou a neurogênese em CA1 e CA3 somente nos animais velhos. Em resumo, o envelhecimento diminuiu a sensibilidade hipocampal à insulina no que se refere ao metabolismo do lactato, biogênese, BDNF e neuroplasticidade (número de células neurais e neurogênese). Entretanto, a administração de insulina ICV foi efetiva em aumentar a neuroplasticidade hipocampal no envelhecimento. / Aging is a risk factor for the development of brain structural and functional alterations associated with neurodegenerative disorders. The loss of neuronal cells along with the disruption of neural systems, mostly in the hippocampus, has been implicated in the cognitive decline associated with aging. A multitude of neurochemical changes modulated by neuroendocrine hormones may participate in this process. Indeed, impaired brain insulin/insulin receptor (IR) signaling that occurs through central insulin resistance is involved in the etiology of cognitive dysfunction and neurodegenerative disorders. The main goal of this study was to assess the effects of intracerebroventricular (ICV) insulin on spatial memory and mitochondrial and neural plasticity in aged rats. Male Wistar rats (young: 4 months and aged: 24-26 months; n= 10-12) were given ICV injections of insulin (20 mU) or vehicle daily over the course of five days. Insulin significantly increased extracellular fluid lactate levels in the hippocampus of young but not in aged rats. Mitochondrial H2O2 production induced by succinate was decreased in aged-insulin group relative to other groups. In addition, the immunocontent of mitochondrial PGC1-α, a biogenesis-stimulate protein, was increased by insulin administration in young animals. Insulin ICV improved spatial memory in the Water Maze task and hippocampal BDNF levels only in young animals. Insulin differentially modulated the hippocampal CA1, CA3 and DG morphology of young and aged rats but increased neurogenesis in CA1 and CA3 regions of aged animals. In summary, aging decreased hippocampal insulin sensitivity regarding lactate metabolism, mitochondrial biogenesis, BDNF expression and neuroplasticity (cell counts and neurogenesis). However, ICV insulin administration was effective in improving neuroplasticity in the hippocampus of aged rats.
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Contribuição para o estudo da sensibilidade à insulina na obesidade e no síndrome metabólico

Silva, Maria Helena Cardoso Pereira da January 1999 (has links)
No description available.
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Efeitos imunomoduladores dos hipoglicemiantes orais em cultura de linfócitos de pacientes com diabetes mellitus do tipo 2.

Mello, Karina Faccio January 2005 (has links)
Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000386733-Texto+Completo-0.pdf: 743672 bytes, checksum: c329d7b51647dead043fdc30dd374c25 (MD5) Previous issue date: 2005 / A clorpropamida é uma droga hipoglicemiante que atua bloqueando os canais de K+ ATP-dependentes, provocando com isto um aumento na liberação de insulina. Seguindo-se uma série de experimentos a cerca da frutose-1,6-bisfosfato, avaliando seus efeitos antiinflamatório e hipoglicemiante, foi proposto, para esta droga, um mecanismo de ação associado ao bloqueio de canais de K+ ATP-dependentes. Em um estudo comparativo entre a clorpropamida e a frutose-1,6-bisfosfato foi observado um efeito imunomodulador do agente hipoglicemainte em cultura de linfócitos. Este trabalho tem por objetivo avaliar os efeitos imunomoduladores das drogas hipoglicemiantes orais em cultura de linfócitos de voluntários sadios e pacientes diabéticos do tipo 2. Para isso foram realizados experimentos in vitro e ex vivo utilizando as seguintes drogas hipoglicemiantes: sulfoniluréias, metformina e a terapia combinada de ambas. No estudo ex vivo foi acrescentado um grupo de pacientes diabéticos que controlavam a glicemia através de dieta apropriada. Os resultados obtidos demonstraram que existe um efeito inibidor da proliferação celular por parte dos anti diabéticos orais, tanto das sulfoniluréias quanto da metformina, e que esse efeito apresenta correspondência em ambos experimentos. Os pacientes diabéticos do tipo 2 que fazem uso exclusivo da dieta também tiveram uma redução significativa da proliferação celular quando submetidos ao agente imunoestimulador. A partir disto podemos sugerir que as manifestações inflamatórias relacionadas ao diabetes mellitus do tipo 2 podem estar sofrendo influência da terapêutica.
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Receptor insulin-like e transporte de nutrientes energéticos em Neohelice granulata : sazonalidade

Valle, Sandra Costa January 2008 (has links)
Mudanças sazonais nas condições ambientais alteram o ritmo sazonal endógeno com efeitos sobre a fisiologia e o comportamento de diversas espécies animais. Caranguejos estuarinos da espécie Neohelice granulata (Crustácea, Decapoda, Brachyura) são anualmente expostos a múltiplas condições estressantes a exemplo das variações de salinidade da água, pressão parcial de oxigênio, temperatura, pH, fotoperíodo, disponibilidade de alimentos, entre outras. Em crustáceos a insulina de mamífero estimula a atividade tirosina quinase do receptor insulin/ IGF I- like, a fosforilaçao de proteínas citoplasmáticas como o substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1), o transporte de glicose, a glicogênese e a síntese lipídica, além disso, Kucharski e cols (2002) mostraram uma variação sazonal na ação do hormônio. Essas evidências motivam a investigação do sistema de sinalização insulin/ IGF I- like e suas relações com as mudanças sazonais do meio ambiente em invertebrados aquáticos. Assim, o objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito da sazonalidade sobre a expressão, as características de ligação e a transdução do sinal insulínico, bem como, a captação de glicose e aminoácidos neutros em brânquias posteriores (BP), anteriores (BA) e músculo mandibular (MM) de N.granulata em seu ambiente natural. No presente trabalho mostrou-se, pela primeira vez, a expressão do gene CGIRLTK (Chasmagnathus granulata Insulin Receptor Like Tirosine Kinase) e sua variação sazonal em tecidos com diferentes características morfológicas e funcionais. Nas BP os mecanismos de modulação da via insulin/ IGF I-like no verão mostraramse diferentes, quando comparados àqueles verificados no inverno. No inverno o aumento da afinidade e da atividade tirosina quinase do receptor foi acompanhado de significativa elevação na expressão do gene CGIRLTK. Contudo, no verão o aumento na concentração de receptores e na fosforilação do substrato exógeno ocorreu paralelamente ao aumento da expressão do gene CGIRLTK. Já nas BA a sazonalidade não afetou a concentração de mRNA do CGIRLTK e as características de ligação (Kd e Bmax) e fosforilação do receptor tirosina quinase mostraram eventos similares àqueles verificados nas BP no inverno e verão, entretanto, na primavera, verificou-se uma resistência à insulina nesses órgãos. Quanto ao MM constatou-se elevada sensibilidade à insulina na primavera. Nessa estação a elevação da concentração de mRNA do CGIRLTK foi acompanhada do aumento da concentração de receptores, da afinidade do receptor ao hormônio e da atividade tirosina quinase do receptor. No presente trabalho a captação de 1-[14C] 2-deoxi-D-glicose (DG) foi marcadamente superior aquela de 3-O-[14C] metil-D-glicose (MG) nas BP e BA de N. granulata em todas as estações. A maior captação de DG e de MG nas BP e BA ocorre na primavera e no verão, sugerindo, que o transporte de glicose, possivelmente, ocorra via GLUT nas brânquias. Em contraste ao observado nas brânquias, não se constatou diferenças marcantes entre a captação de DG e de MG no músculo nos meses de inverno, primavera e verão. É possível que no tecido muscular existam dois sistemas de transporte de glicose com diferentes propriedades cinéticas e moduladoras: via GLUT e via co-transporte de sódio. Concluindo, a sazonalidade dos fatores ambientais altera a expressão do gene GCIRLTK, as características de ligação e de transdução do sinal insulínico, o transporte de nutrientes e de osmólitos em brânquias anteriores e posteriores e em músculo de N. granulata.
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Investigação da atividade farmacológica de benzilideno-e acridinilideno-tiazolidinedionas e de isoflavonas nos receptores alfa, beta/delta e gama ativados por proliferadores peroxissomais

Amato, Angélica Amorim January 2008 (has links)
Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2008. / Submitted by Guimaraes Jacqueline (jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2009-05-11T11:45:22Z No. of bitstreams: 1 2008_AngelicaAmorimAmato.pdf: 2144968 bytes, checksum: 0be7dca3570a2aded6a2c838981942df (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2009-05-11T13:17:37Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_AngelicaAmorimAmato.pdf: 2144968 bytes, checksum: 0be7dca3570a2aded6a2c838981942df (MD5) / Made available in DSpace on 2009-05-11T13:17:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_AngelicaAmorimAmato.pdf: 2144968 bytes, checksum: 0be7dca3570a2aded6a2c838981942df (MD5) Previous issue date: 2008 / As tiazolidinedionas (TZDs) melhoram a sensibilidade insulínica e a homeostase da glicose em diversos modelos animais de obesidade e diabetes, e também em humanos. Esses benefícios são atribuídos, em grande parte, aos efeitos antiinflamatórios da ativação do receptor gama ativado por proliferadores peroxissomais (PPARg). No entanto, a utilização clínica das TZDs é limitada por retenção hídrica, ganho ponderal e adipogênese, e recentemente tem sido relacionada a aumento da mortalidade cardiovascular e perda de massa óssea. O mecanismo desses efeitos não é completamente definido, mas acredita-se que possa envolver ativação suprafisiológica do PPARg, e até mesmo ações independentes da ativação do PPARg pelas TZDs. Essas limitações aumentaram o interesse pela identificação de ligantes de PPARg que mantenham os efeitos antiinflamatórios benéficos da ativação do receptor, sem os efeitos desfavoráveis das TZDs. Acredita-se que a ativação parcial e específica do PPARg, assim como sua modulação diferencial em tecidos distintos, possa ser mais efetiva e segura que a ativação completa e não seletiva pelas TZDs. Com o objetivo de identificar novos ligantes de PPARg, diversas benzilideno- e acridinilideno-TZDs sintéticas foram investigadas quanto à atividade agonista em PPAR por meio de ensaios de gene repórter em pró-monócitos humanos U-937. Somente o GQ-16 induziu a atividade transcricional do PPARg, e apresentou características de agonista parcial do receptor. Esse composto não ativou PPARa, -d ou RXRa, nem antagonizou a atividade transcricional do PPARg induzida pela rosiglitazona. Estudos in vitro mostraram que o GQ-16 se ligou diretamente ao domínio de ligação ao ligante do PPARg, com menor afinidade que a rosiglitazona e que, em concordância com seu efeito agonista, induziu a interação entre o PPARg e o coativador SRC-1. O GQ-16 também foi capaz de induzir a adipogênese em cultura de células, embora em menor intensidade que a rosiglitazona. Esses resultados indicam que o GQ-16 é um agonista parcial e seletivo do PPARg e apresenta menor potencial adipogênico, características que o distinguem das TZDs clássicas. As possíveis vantagens dessas características devem ser confirmadas por estudos in vivo. Além disso, a definição do modo de ligação do GQ-16 ao PPARg por estudos cristalográficos poderia contribuir para melhor compreensão dos determinantes da especificidade da ligação de ligantes entre os diferentes isotipos de PPARs e, assim, para o desenvolvimento de agonistas específicos de PPARg, possivelmente com efeitos mais favoráveis que os das TZDs clássicas. ______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Thiazolidinediones (TZDs) can improve whole body insulin sensitivity and ameliorate glucose metabolism in many animal models of obesity and diabetes, and also in humans. These beneficial effects are largely attributed to the antiinflammatory actions of activated peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARg). Despite the established therapeutic value of TZDs, their clinical use is limited by fluid retention, weight gain and adipogenesis, and more recently these agents have been associated with increased cardiovascular mortality and bone loss. The mechanisms underlying these deleterious effects are not yet clear, but may be related to supraphysiological activation of PPARg, and also to PPARg independent actions of TZDs. These concerns have increased the interest for ligands which maintain the beneficial metabolic and anti-inflammatory effects of PPARg activation but mitigate the documented unfavorable effects of TZDs. There is evidence that partial and specific activation of PPARg, and also its selective modulation in different tissues, might be more effective and safe, in contrast to full and nonspecific activation by TZDs. Aiming to identify novel PPARg ligands, several synthetic benzilidene and acridinylidene TZDs were screened for PPAR agonist activity using reporter gene assay in U-937 human pro-monocytes. GQ-16 was the only novel TZD found to have agonist activity on PPARg, and displayed features of a partial agonist. It did not activate PPARa, -d or RXRa, neither influenced PPARg transcriptional activity induced by rosiglitazone. Competition assays showed GQ-16 bound directly to the ligand binding domain of PPARg with reduced affinity when compared to rosiglitazone. In support of GQ-16 agonist effect on PPARg transcriptional activity, glutatione-S-transferase pull-down experiments showed it induced the interaction between PPARg and SRC-1. The adipogenic potential of GQ-16 was less pronounced than that of rosiglitazone. Collectively, these results indicate GQ16 is a partial and specific agonist for PPARg with reduced adipogenic potential. These features differentiate this novel compound from TZDs currently used in clinical practice, and its potential therapeutic advantages should be confirmed by in vivo studies. In addition, although the exact binding mode of GQ-16 to PPARg still requires the resolution of a crystal structure, these results could provide insights into the determinants of ligand binding selectivity between PPARg and the other PPAR isotypes, and hence contribute to the development of new PPARg-selective ligands with improved specificity and metabolic effects.
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Receptor insulin-like e transporte de nutrientes energéticos em Neohelice granulata : sazonalidade

Valle, Sandra Costa January 2008 (has links)
Mudanças sazonais nas condições ambientais alteram o ritmo sazonal endógeno com efeitos sobre a fisiologia e o comportamento de diversas espécies animais. Caranguejos estuarinos da espécie Neohelice granulata (Crustácea, Decapoda, Brachyura) são anualmente expostos a múltiplas condições estressantes a exemplo das variações de salinidade da água, pressão parcial de oxigênio, temperatura, pH, fotoperíodo, disponibilidade de alimentos, entre outras. Em crustáceos a insulina de mamífero estimula a atividade tirosina quinase do receptor insulin/ IGF I- like, a fosforilaçao de proteínas citoplasmáticas como o substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1), o transporte de glicose, a glicogênese e a síntese lipídica, além disso, Kucharski e cols (2002) mostraram uma variação sazonal na ação do hormônio. Essas evidências motivam a investigação do sistema de sinalização insulin/ IGF I- like e suas relações com as mudanças sazonais do meio ambiente em invertebrados aquáticos. Assim, o objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito da sazonalidade sobre a expressão, as características de ligação e a transdução do sinal insulínico, bem como, a captação de glicose e aminoácidos neutros em brânquias posteriores (BP), anteriores (BA) e músculo mandibular (MM) de N.granulata em seu ambiente natural. No presente trabalho mostrou-se, pela primeira vez, a expressão do gene CGIRLTK (Chasmagnathus granulata Insulin Receptor Like Tirosine Kinase) e sua variação sazonal em tecidos com diferentes características morfológicas e funcionais. Nas BP os mecanismos de modulação da via insulin/ IGF I-like no verão mostraramse diferentes, quando comparados àqueles verificados no inverno. No inverno o aumento da afinidade e da atividade tirosina quinase do receptor foi acompanhado de significativa elevação na expressão do gene CGIRLTK. Contudo, no verão o aumento na concentração de receptores e na fosforilação do substrato exógeno ocorreu paralelamente ao aumento da expressão do gene CGIRLTK. Já nas BA a sazonalidade não afetou a concentração de mRNA do CGIRLTK e as características de ligação (Kd e Bmax) e fosforilação do receptor tirosina quinase mostraram eventos similares àqueles verificados nas BP no inverno e verão, entretanto, na primavera, verificou-se uma resistência à insulina nesses órgãos. Quanto ao MM constatou-se elevada sensibilidade à insulina na primavera. Nessa estação a elevação da concentração de mRNA do CGIRLTK foi acompanhada do aumento da concentração de receptores, da afinidade do receptor ao hormônio e da atividade tirosina quinase do receptor. No presente trabalho a captação de 1-[14C] 2-deoxi-D-glicose (DG) foi marcadamente superior aquela de 3-O-[14C] metil-D-glicose (MG) nas BP e BA de N. granulata em todas as estações. A maior captação de DG e de MG nas BP e BA ocorre na primavera e no verão, sugerindo, que o transporte de glicose, possivelmente, ocorra via GLUT nas brânquias. Em contraste ao observado nas brânquias, não se constatou diferenças marcantes entre a captação de DG e de MG no músculo nos meses de inverno, primavera e verão. É possível que no tecido muscular existam dois sistemas de transporte de glicose com diferentes propriedades cinéticas e moduladoras: via GLUT e via co-transporte de sódio. Concluindo, a sazonalidade dos fatores ambientais altera a expressão do gene GCIRLTK, as características de ligação e de transdução do sinal insulínico, o transporte de nutrientes e de osmólitos em brânquias anteriores e posteriores e em músculo de N. granulata.

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