No / Gestational diabetes mellitus (GDM) is known to be associated with fetal endothelial dysfunction, however, the mechanisms are not fully understood. This study examines the effect of maternal diabetes on fetal endothelial function and gene expression under physiological glucose conditions (5 mM). Human umbilical vein endothelial cell (HUVEC) isolated from diabetic mothers (d.HUVEC) grew more slowly than HUVEC isolated from healthy mothers (c.HUVEC) and had delayed doubling time despite increased levels of total vascular endothelial growth factor (VEGF) expression and protein production as determined by real-time PCR and ELISA respectively. Using western blot, the levels of antiproliferative VEGF165b isoform were increased in d.HUVEC relative to c.HUVEC. Successful VEGF165b knockdown by small interfering RNA (siRNA) resulted in increased proliferation of d.HUVEC measured by MTT, compared with negative siRNA control, to similar levels measured in c.HUVEC. In addition, d.HUVEC generated excess levels of ROS as revealed by 2',7' Dichlorodihydrofluorescein Diacetate (DCFH-DA) and Nitrotetrazolium blue (NBT). Using microarray, 102 genes were differentially overexpressed between d.HUVEC versus c.HUVEC (>1.5-fold change; P < 0.05). Functional clustering analysis of these differentially expressed genes revealed participation in inflammatory responses (including adhesion) which may be related to pathological outcomes. Of these genes, ICAM-1 was validated as upregulated, confirming microarray results. Additional confirmatory immunofluorescence staining revealed increased protein expression of ICAM-1 compared with c.HUVEC which was reduced by vitamin C treatment (100 muM). Thus, maternal diabetes induces persistent alterations in fetal endothelial function and gene expression following glucose normalization and antioxidant treatment could help reverse endothelium dysfunction.

INTRODUÇÃO: A elevada frequência e morbimortalidade das infecções do trato respiratório inferior (ITRI) pelo vírus sincicial respiratório (VSR) na infância, além da ausência de estudos no Brasil que correlacionam evolutivamente a resposta inflamatória no epitélio respiratório e no sangue periférico à gravidade da doença respiratória pelo VSR, estimularam a realização desta pesquisa. OBJETIVOS: Avaliar se as concentrações dos mediadores inflamatórios (MI) (RANTES, sICAM-1, TNF-,IL -6 e IL-10) e suas razões na secreção nasofaríngea e no sangue de crianças com idade inferior a 3 meses e ITRI pelo VSR correlacionam-se à gravidade da doença; determinar a frequência dos grupos A e B do VSR nas crianças internadas na Unidade de Cuidados Intensivos Neonatal (UCINE) do Instituto da Criança do HCFMUSP; avaliar se há diferença na gravidade da doença respiratória pelo VSR entre as crianças internadas na UCINE e infectadas pelos grupos A e B do vírus; comparar as concentrações dos MI na secreção nasofaríngea e no sangue à admissão hospitalar ou por ocasião do diagnóstico de ITRI pelo VSR adquirida durante a internação, no terceiro e sétimo dias de evolução ou à alta (se antes do sétimo dia); comparar as concentrações dos MI na secreção nasofaríngea e no sangue dos pacientes à admissão, de acordo com grupos A e B do VSR; e descrever a evolução das concentrações de RANTES, sICAM-1, TNF-, IL-6 e IL-10 na secreção nasofaríngea e no sangue durante a doença pelo VSR. MÉTODOS: Foram incluídas no estudo prospectivo, de coorte, observacional, de julho de 2004 a dezembro de 2005, 30 crianças com idade inferior a três meses portadoras de ITRI pelo VSR internadas na UCINE. Foram medidas as concentrações dos MI na secreção nasofaríngea e no soro de todas as crianças à admissão no estudo, no terceiro e sétimo dias de evolução ou à alta hospitalar (se antes do sétimo dia) através da técnica ELISA sanduíche. Utilizamos para avaliar a gravidade da doença respiratória os seguintes marcadores clínicos: sistema de escore clínico modificado de De Boeck et al. (1997), tempos de oxigenoterapia e de ventilação mecânica e duração da internação. RESULTADOS: Houve correlação positiva significante entre a gravidade da doença pelo sistema de escore clínico modificado à admissão hospitalar e as concentrações na secreção nasofaríngea de sICAM-1 (r=0,401, p=0,028) e IL-10 (r=0,412, p=0,024) e de IL-6 no soro (r=0,469, p=0,009). Houve também correlação positiva significante entre as concentrações de IL-6 no soro e o tempo de oxigenoterapia (r=0,445, p=0,023) e a duração da internação (r=0,572, p=0,001). Das razões dos MI estudadas, a IL-10/IL-6 (primeiras amostras de soro), a IL-6/TNF- e a IL -6/IL-10 (segundas amostras de soro) foram associadas de forma mais consistente (p<0,001) à gravidade da ITRI pelo VSR. Não ocorreram óbitos entre as crianças envolvidas neste estudo. Os dois grupos de VSR causaram ITRI nas crianças internadas na UCINE, sendo que o grupo A foi o mais frequente (57%). No entanto, foram as crianças infectadas pelo grupo B do VSR as que evoluíram com maior morbidade (p<0,001). As medianas das concentrações de RANTES, sICAM-1 e IL-10 foram maiores nas três amostras de soro (p<0,001); enquanto as medianas das concentrações de IL-6 predominaram nas três amostras de secreção nasofaríngea (p<0,001). A mediana das concentrações de TNF- foi maior apenas nas primeiras amostras de secreção nasofaríngea (p<0,001). Houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos do VSR apenas em relação à mediana das concentrações de IL-10 na secreção nasofaríngea à admissão hospitalar, que foi mais elevada nas crianças com infecção pelo grupo B (p=0,039). As concentrações de RANTES, sICAM-1, IL-6 e IL-10 na secreção nasofaríngea e de TNF-,IL -6 e IL-10 no soro variaram, de forma significante, durante a evolução da ITRI pelo VSR. Os demais níveis de MI na secreção nasofaríngea e no soro mantiveram-se estáveis durante o período de estudo. CONCLUSÕES: Níveis de RANTES, sICAM-1, TNF-,IL -6 e IL-10 foram detectados em todas as amostras de secreção nasofaríngea e de soro das crianças com ITRI pelo VSR internadas na UCINE, confirmando o papel destes MI na patogênese da doença. Nossos resultados sugerem que as concentrações de sICAM-1 e IL-10 na secreção nasofaríngea e IL-6 no soro à admissão, bem como as razões IL-10/IL-6 (primeiras amostras de soro), IL-6/TNF- e IL -6/IL-10 (segundas amostras de soro), poderiam ser usadas como marcadores de gravidade da doença respiratória pelo VSR. Os níveis de IL-6 determinados no soro admissão também poderiam ser usados para predizer tempo de oxigenoterapia e duração da internação mais prolongados. Os grupos A e B do VSR cocircularam durante o período do estudo, com o grupo A sendo dominante nestes pacientes. Entretanto, foram as crianças infectadas com o grupo B do vírus que evoluíram com maior morbidade. As concentrações de IL-10 na secreção nasofaríngea à admissão hospitalar foram significantemente maiores nos pacientes com ITRI pelo grupo B do VSR. O tempo de evolução da doença pelo VSR foi significante para os níveis de RANTES, sICAM-1, IL-6 e IL-10 na secreção nasofaríngea e de TNF-,IL -6 e IL-10 no soro destas crianças. / INTRODUCTION: The high frequency and morbimortality of respiratory syncytial virus (RSV) lower respiratory tract infections (LRTI) in children, besides the lack of studies in Brazil that evolutionally correlate the inflammatory response in respiratory epithelium and in peripheral blood with RSV respiratory disease severity, have stimulated this research. OBJECTIVES: To assess whether the concentrations of inflammatory mediators (IM) (RANTES, sICAM-1, TNF- , IL-6 and IL-10) and their ratios in nasopharyngeal secretion and in blood of children less than 3 months of age and RSV LRTI correlate with disease severity; to determine the frequency of RSV groups A and B in children admitted to Unidade de Cuidados Intensivos Neonatal (UCINE) do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; to assess whether there is difference in RSV respiratory disease severity, according to RSV groups A and B; to compare the concentrations of IM in nasopharyngeal secretion and in blood at the time of hospital admission or by occasion of a diagnosis of RSV LRTI acquired during the stay, on third and seventh days of evolution or at the hospital discharge (should it had happened before the seventh day); to compare the concentrations of IM in nasopharyngeal secretion and in blood of patients at the hospital admission, according to RSV groups A and B; to describe the evolution of RANTES, sICAM-1, TNF-, IL-6 and IL-10 concentrations in nasopharyngeal secretion and in blood. METHODS: Thirty children less than 3 months of age with RSV LRTI admitted to UCINE were included in the prospective cohort observational study, from July 2004 to December 2005. The concentrations of IM were measured through the sandwich ELISA technique in nasopharyngeal secretion and in serum of all children at the hospital admission, and on the third and seventh days of evolution or at the hospital discharge (if before the seventh day). We used the following markers to assess the severity of respiratory illness: the modified clinical scoring system by De Boeck et al. (1997), the days of oxygen supplementation and of mechanical ventilation and duration of hospitalization. RESULTS: There was a significant positive correlation between severity of disease by modified clinical scoring system at the time of hospital admission and nasopharyngeal secretion sICAM-1 (r=0.401, p=0.028) and IL-10 concentrations (r=0.412, p=0.024) and serum IL-6 concentrations (r=0.469, p=0.009). There was also a significant positive correlation between serum IL-6 concentrations and the days of oxygen supplementation (r=0.572, p=0.001), as well as the days of hospital stay (r=0.572, p=0.001). Of IM ratios studied, IL-10/ IL-6 (first samples of serum), IL-6/TNF- and IL-6/IL-10 (second samples of serum) were associated to severity of RSV LRTI with greatest consistency (p<0.001). No fatal cases occurred among the children enrolled in this study. The two groups of RSV caused LRTI in 30 children less than 3 months of age hospitalized in UCINE, being group A the most frequent (57%). However, the children infected by RSV group B were the ones that evolved with a greater need of mechanical ventilation (p<0.001). Medians RANTES, sICAM-1 and IL-10 concentrations were greater in all the three serum samples (p<0.001); whereas medians IL-6 concentrations were predominant in the three nasopharyngeal secretion samples (p<0.001). Median TNF- concentration was greater only in the first nasopharyngeal secretion samples (p<0.001). There was a statistically significant difference between the two groups of RSV only relative to the median IL-10 concentrations on first nasopharyngeal secretion samples, which was more elevated in children infected by RSV group B (p=0.039). The nasopharyngeal secretion RANTES, sICAM-1, IL-6 and IL-10 and serum TNF- , IL-6 and IL-10 concentrations varied significantly during the evolution of RSV LRTI. The other nasopharyngeal secretion and serum IM levels remained stable during the period of study. CONCLUSIONS: Levels of RANTES, sICAM-1, TNF- , IL-6 and IL-10 were detected in all nasopharyngeal secretion and serum samples of children with RSV LRTI admitted to UCINE, therefore confirming the role of these IM in pathogenesis of illness. Our results suggest that nasopharyngeal secretion sICAM-1 and IL-10 and serum IL-6 concentrations determined at hospital admission, as well as the ratios IL-10/IL-6 (first samples of serum), IL-6/TNF- and IL-6/IL-10 (second samples of serum), could be used as markers of RSV respiratory disease severity. The levels of IL-6 found in serum at the time of hospital admission could also be used to predict prolonged oxygen supplementation and hospital stay. RSV groups A and B co-circulated during the period of the study, with group A being dominant in these patients. However, the children infected by RSV group B were the ones that evolved with a greater morbidity. Nasopharyngeal secretion IL-10 concentrations at admission were significantly greater in patients with RSV group B LRTI. The duration of RSV disease evolution was significant to nasopharyngeal secretion RANTES, sICAM-1, IL-6, IL-10 levels and to serum TNF- , IL-6 and IL-10 concentrations of these children.

INTRODUÇÃO: A elevada frequência e morbimortalidade das infecções do trato respiratório inferior (ITRI) pelo vírus sincicial respiratório (VSR) na infância, além da ausência de estudos no Brasil que correlacionam evolutivamente a resposta inflamatória no epitélio respiratório e no sangue periférico à gravidade da doença respiratória pelo VSR, estimularam a realização desta pesquisa. OBJETIVOS: Avaliar se as concentrações dos mediadores inflamatórios (MI) (RANTES, sICAM-1, TNF-,IL -6 e IL-10) e suas razões na secreção nasofaríngea e no sangue de crianças com idade inferior a 3 meses e ITRI pelo VSR correlacionam-se à gravidade da doença; determinar a frequência dos grupos A e B do VSR nas crianças internadas na Unidade de Cuidados Intensivos Neonatal (UCINE) do Instituto da Criança do HCFMUSP; avaliar se há diferença na gravidade da doença respiratória pelo VSR entre as crianças internadas na UCINE e infectadas pelos grupos A e B do vírus; comparar as concentrações dos MI na secreção nasofaríngea e no sangue à admissão hospitalar ou por ocasião do diagnóstico de ITRI pelo VSR adquirida durante a internação, no terceiro e sétimo dias de evolução ou à alta (se antes do sétimo dia); comparar as concentrações dos MI na secreção nasofaríngea e no sangue dos pacientes à admissão, de acordo com grupos A e B do VSR; e descrever a evolução das concentrações de RANTES, sICAM-1, TNF-, IL-6 e IL-10 na secreção nasofaríngea e no sangue durante a doença pelo VSR. MÉTODOS: Foram incluídas no estudo prospectivo, de coorte, observacional, de julho de 2004 a dezembro de 2005, 30 crianças com idade inferior a três meses portadoras de ITRI pelo VSR internadas na UCINE. Foram medidas as concentrações dos MI na secreção nasofaríngea e no soro de todas as crianças à admissão no estudo, no terceiro e sétimo dias de evolução ou à alta hospitalar (se antes do sétimo dia) através da técnica ELISA sanduíche. Utilizamos para avaliar a gravidade da doença respiratória os seguintes marcadores clínicos: sistema de escore clínico modificado de De Boeck et al. (1997), tempos de oxigenoterapia e de ventilação mecânica e duração da internação. RESULTADOS: Houve correlação positiva significante entre a gravidade da doença pelo sistema de escore clínico modificado à admissão hospitalar e as concentrações na secreção nasofaríngea de sICAM-1 (r=0,401, p=0,028) e IL-10 (r=0,412, p=0,024) e de IL-6 no soro (r=0,469, p=0,009). Houve também correlação positiva significante entre as concentrações de IL-6 no soro e o tempo de oxigenoterapia (r=0,445, p=0,023) e a duração da internação (r=0,572, p=0,001). Das razões dos MI estudadas, a IL-10/IL-6 (primeiras amostras de soro), a IL-6/TNF- e a IL -6/IL-10 (segundas amostras de soro) foram associadas de forma mais consistente (p<0,001) à gravidade da ITRI pelo VSR. Não ocorreram óbitos entre as crianças envolvidas neste estudo. Os dois grupos de VSR causaram ITRI nas crianças internadas na UCINE, sendo que o grupo A foi o mais frequente (57%). No entanto, foram as crianças infectadas pelo grupo B do VSR as que evoluíram com maior morbidade (p<0,001). As medianas das concentrações de RANTES, sICAM-1 e IL-10 foram maiores nas três amostras de soro (p<0,001); enquanto as medianas das concentrações de IL-6 predominaram nas três amostras de secreção nasofaríngea (p<0,001). A mediana das concentrações de TNF- foi maior apenas nas primeiras amostras de secreção nasofaríngea (p<0,001). Houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos do VSR apenas em relação à mediana das concentrações de IL-10 na secreção nasofaríngea à admissão hospitalar, que foi mais elevada nas crianças com infecção pelo grupo B (p=0,039). As concentrações de RANTES, sICAM-1, IL-6 e IL-10 na secreção nasofaríngea e de TNF-,IL -6 e IL-10 no soro variaram, de forma significante, durante a evolução da ITRI pelo VSR. Os demais níveis de MI na secreção nasofaríngea e no soro mantiveram-se estáveis durante o período de estudo. CONCLUSÕES: Níveis de RANTES, sICAM-1, TNF-,IL -6 e IL-10 foram detectados em todas as amostras de secreção nasofaríngea e de soro das crianças com ITRI pelo VSR internadas na UCINE, confirmando o papel destes MI na patogênese da doença. Nossos resultados sugerem que as concentrações de sICAM-1 e IL-10 na secreção nasofaríngea e IL-6 no soro à admissão, bem como as razões IL-10/IL-6 (primeiras amostras de soro), IL-6/TNF- e IL -6/IL-10 (segundas amostras de soro), poderiam ser usadas como marcadores de gravidade da doença respiratória pelo VSR. Os níveis de IL-6 determinados no soro admissão também poderiam ser usados para predizer tempo de oxigenoterapia e duração da internação mais prolongados. Os grupos A e B do VSR cocircularam durante o período do estudo, com o grupo A sendo dominante nestes pacientes. Entretanto, foram as crianças infectadas com o grupo B do vírus que evoluíram com maior morbidade. As concentrações de IL-10 na secreção nasofaríngea à admissão hospitalar foram significantemente maiores nos pacientes com ITRI pelo grupo B do VSR. O tempo de evolução da doença pelo VSR foi significante para os níveis de RANTES, sICAM-1, IL-6 e IL-10 na secreção nasofaríngea e de TNF-,IL -6 e IL-10 no soro destas crianças. / INTRODUCTION: The high frequency and morbimortality of respiratory syncytial virus (RSV) lower respiratory tract infections (LRTI) in children, besides the lack of studies in Brazil that evolutionally correlate the inflammatory response in respiratory epithelium and in peripheral blood with RSV respiratory disease severity, have stimulated this research. OBJECTIVES: To assess whether the concentrations of inflammatory mediators (IM) (RANTES, sICAM-1, TNF- , IL-6 and IL-10) and their ratios in nasopharyngeal secretion and in blood of children less than 3 months of age and RSV LRTI correlate with disease severity; to determine the frequency of RSV groups A and B in children admitted to Unidade de Cuidados Intensivos Neonatal (UCINE) do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; to assess whether there is difference in RSV respiratory disease severity, according to RSV groups A and B; to compare the concentrations of IM in nasopharyngeal secretion and in blood at the time of hospital admission or by occasion of a diagnosis of RSV LRTI acquired during the stay, on third and seventh days of evolution or at the hospital discharge (should it had happened before the seventh day); to compare the concentrations of IM in nasopharyngeal secretion and in blood of patients at the hospital admission, according to RSV groups A and B; to describe the evolution of RANTES, sICAM-1, TNF-, IL-6 and IL-10 concentrations in nasopharyngeal secretion and in blood. METHODS: Thirty children less than 3 months of age with RSV LRTI admitted to UCINE were included in the prospective cohort observational study, from July 2004 to December 2005. The concentrations of IM were measured through the sandwich ELISA technique in nasopharyngeal secretion and in serum of all children at the hospital admission, and on the third and seventh days of evolution or at the hospital discharge (if before the seventh day). We used the following markers to assess the severity of respiratory illness: the modified clinical scoring system by De Boeck et al. (1997), the days of oxygen supplementation and of mechanical ventilation and duration of hospitalization. RESULTS: There was a significant positive correlation between severity of disease by modified clinical scoring system at the time of hospital admission and nasopharyngeal secretion sICAM-1 (r=0.401, p=0.028) and IL-10 concentrations (r=0.412, p=0.024) and serum IL-6 concentrations (r=0.469, p=0.009). There was also a significant positive correlation between serum IL-6 concentrations and the days of oxygen supplementation (r=0.572, p=0.001), as well as the days of hospital stay (r=0.572, p=0.001). Of IM ratios studied, IL-10/ IL-6 (first samples of serum), IL-6/TNF- and IL-6/IL-10 (second samples of serum) were associated to severity of RSV LRTI with greatest consistency (p<0.001). No fatal cases occurred among the children enrolled in this study. The two groups of RSV caused LRTI in 30 children less than 3 months of age hospitalized in UCINE, being group A the most frequent (57%). However, the children infected by RSV group B were the ones that evolved with a greater need of mechanical ventilation (p<0.001). Medians RANTES, sICAM-1 and IL-10 concentrations were greater in all the three serum samples (p<0.001); whereas medians IL-6 concentrations were predominant in the three nasopharyngeal secretion samples (p<0.001). Median TNF- concentration was greater only in the first nasopharyngeal secretion samples (p<0.001). There was a statistically significant difference between the two groups of RSV only relative to the median IL-10 concentrations on first nasopharyngeal secretion samples, which was more elevated in children infected by RSV group B (p=0.039). The nasopharyngeal secretion RANTES, sICAM-1, IL-6 and IL-10 and serum TNF- , IL-6 and IL-10 concentrations varied significantly during the evolution of RSV LRTI. The other nasopharyngeal secretion and serum IM levels remained stable during the period of study. CONCLUSIONS: Levels of RANTES, sICAM-1, TNF- , IL-6 and IL-10 were detected in all nasopharyngeal secretion and serum samples of children with RSV LRTI admitted to UCINE, therefore confirming the role of these IM in pathogenesis of illness. Our results suggest that nasopharyngeal secretion sICAM-1 and IL-10 and serum IL-6 concentrations determined at hospital admission, as well as the ratios IL-10/IL-6 (first samples of serum), IL-6/TNF- and IL-6/IL-10 (second samples of serum), could be used as markers of RSV respiratory disease severity. The levels of IL-6 found in serum at the time of hospital admission could also be used to predict prolonged oxygen supplementation and hospital stay. RSV groups A and B co-circulated during the period of the study, with group A being dominant in these patients. However, the children infected by RSV group B were the ones that evolved with a greater morbidity. Nasopharyngeal secretion IL-10 concentrations at admission were significantly greater in patients with RSV group B LRTI. The duration of RSV disease evolution was significant to nasopharyngeal secretion RANTES, sICAM-1, IL-6, IL-10 levels and to serum TNF- , IL-6 and IL-10 concentrations of these children.

INTRODUÇÃO: A obesidade é uma das causas de hipogonadismo (HG) secundário no homem. A terapia de reposição padrão de testosterona (TRT) é associada à melhora dos parâmetros metabólicos, mas pode levar à infertilidade. Apenas recentemente indicou-se que não há novas evidências nível 1 para apoiar uma conexão definitiva entre TRT e eventos cardiovasculares (CV). OBJETIVO: Avaliar os efeitos do Citrato de Clomifeno (CC) em homens jovens com hipogonadismo associado à obesidade diagnosticado por testosterona total (TT) <= 300 ng/dL em duas ocasiões, sintomas positivos no questionário ADAM, hormônio Luteinizante (LH) baixo ou inadequadamente normal (VR: 1,7 - 8,6 UI/L). MÉTODOS: Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo (PLB), longitudinal em centro único. Setenta e oito pacientes com idade entre 36,5±7,8 anos, índice de massa corporal (IMC) 46,2±8,5 kg/m2 foram randomizados (1:1) para receber CC 50 mg ou PLB durante 12 semanas. Os pacientes foram avaliados através de: 1) Parâmetros clínicos: Questionário ADAM, número de intercursos sexuais, queixa de insatisfação com a vida sexual; 2) Parâmetros hormonais: dosagem sérica de TT, testosterona livre, Estradiol (E2), LH, hormônio folículo estimulante (FSH), SHBG, relação TT:E2; 3) Parâmetros de composição corporal: IMC, circunferência abdominal (CA) e análise de bioimpedanciometria; 4) Parâmetros metabólicos: pressão arterial sistólica e diastólica, glicemia em jejum (GJ), hemoglobina glicada (HbA1c), índice HOMA-IR, colesterol total e frações, triglicérides; 5) Parâmetros de resposta CV: dilatação fluxo mediada artéria braquial (FMDAB), níveis circulantes de sICAM-1, sVCAM-1, Selectina-sE e quantificação de células endoteliais progenitoras (CEPs) por citometria de fluxo; 6) Efeitos adversos: hematócrito, antígeno prostático específico sérico (PSA), questionário internacional de sintomas prostáticos (I-PSS), dosagem sérica de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), e efeitos adversos autorreferidos. RESULTADOS: Na randomização os dois grupos foram semelhantes em relação à idade (CC: 35,5±7,8 anos, PLB: 35,6±7,8; p= 0,951), IMC (CC: 45,5±11,3 kg/m2; PLB: 47,2±9,6; p= 0,470), CA (CC: 137,5±17,9 cm; PLB: 140,2±19,6; p= 0,526) e testosterona total (CC: 225,8±70,0 ng/dL; PLB: 216,0±72,1; p= 0,543). Não houve diferenças nos parâmetros de resposta clínica, exceto com relação à queixa de perda de vigor nas ereções (p < 0,001). Observou-se elevação significativa (p= < 0,001) de TT, Testosterona livre, E2, LH, FSH e SHBG no grupo CC em comparação com PLB. Houve um aumento significativo (p < 0,001) na massa magra e na massa muscular; e também na massa livre de gordura (p= 0,004). O CC reduziu HDL em comparação com PLB (p < 0,001) e não mostrou efeito em outros parâmetros metabólicos. Não houve significância estatística nos parâmetros CV, indicando efeito nulo do tratamento. CC reduziu ALT (p < 0,001) e aumentou o PSA (p= 0,023) dentro dos limites da normalidade. CONCLUSÕES: CC foi efetivo para melhorar os parâmetros de resposta hormonal e afetou positivamente um parâmetro de resposta clínica (perda de vigor nas ereções). Apesar das alterações na composição corporal, não se observou melhora do perfil metabólico. No entanto, o CC não ocasionou resposta adversa nos parâmetros CV. O tratamento CC para HG parece ser uma alternativa efetiva em jovens obesos que desejam preservar sua fertilidade, mas ensaios clínicos de seguimento em longo prazo e com maior número de participantes são necessários para melhor análise do perfil metabólico e de sintomas, além de impactos CV / INTRODUCTION: Obesity can cause secondary hypogonadism in man. The standard testosterone replacement therapy (TRT) improves metabolic parameters but can lead to infertility. Only recently TRT was not clearly associated with adverse cardiovascular (CV) events, but its impacts on endothelial function are still controversial. AIM: To evaluate the effects of Clomiphene Citrate (CC) in out clinic young man with obesity related hypogonadism: total testosterone (TT) <= 300 ng/dL on two occasions, positive symptoms in ADAM questionnaire, Luteinizing Hormone (LH) low or inappropriate normal (RV: 1.7-8.6 IU/liter). METHODS: This is a randomized, double blind, placebo-controlled, parallel group, single-center study. Seventy eight patients aged 36.5±7.8 years, Body mass index (BMI) 46.2±8.5 kg/m2 were randomized (1:1) to receive CC 50 mg or Placebo (PLB) during 12 weeks. MAIN OUTCOME MEASURES: 1) Clinical symptomology: ADAM Questionnaire, number of sexual intercourses and satisfaction with sexual life; 2) Hormonal monitoring: serum TT, Free testosterone, Estradiol (E2), LH and Follicle-stimulating hormone (FSH), SHBG, TT/E2 ratio; 3) Body composition and anthropometric measurements: BMI, waist circumference (WC) and Bioelectric Impedance analysis parameters; 4) Metabolic response parameters: systolic and diastolic blood pressure, fasting blood glucose (FBG), glycated hemoglobin (HbA1c), serum cholesterol and fractions, triglycerides; 5) CV assessment by endothelial function parameters: Flowmediated dilatation of the brachial artery (FMDAB), circulating levels of sICAM-1, sVCAM-1, E-selectin and flow cytometry endothelial progenitor cells (EPCs); 6) Adverse outcomes: Hematocrit, serum Prostate-Specific Antigen (PSA), International Prostate Symptom Score (I-PSS), Alanine Aminotransferase (ALT), Aspartate Aminotransferase (AST) and Selfreported Adverse Effects. RESULTS: Two groups were similar with regard to age (CC: 35.5±7.8 years; PLB: 35.6±7.8; P=0.951), BMI (CC: 45.5±11.3 kg/m2; PLB: 47.2±9.6; P=0.470), WC (CC: 137.5±17.9 cm; PLB: 140.2±19.6; P=0.526) and total testosterone (CC: 225.8±70.0 ng/dL; PLB: 216.0±72.1; P=0.543) in baseline data. There was an improvement in one sexual complaint (weaker erections) (P < 0.001) and there were significant improvements (P < 0.001) in TT, Free Testosterone, E2, LH, FSH and SHBG in CC group (vs. PLB). There was a gain in lean mass (P < 0.001), free fat mass (P=0.004) and muscle mass (P < 0.001). CC reduced HDL compared to PLB (P < 0.001) and showed no effect in other metabolic parameters. No statistical significance was seen in CV parameters. CC reduced ALT (P < 0.001) and increased PSA (P=0.023). CONCLUSIONS: CC was effective in increase hormonal response parametersand improved one sexual complaint (weaker erections). Despite body composition changes, CC did not improved metabolic profile and lowered LDL cholesterol. CC showed no adverse response in CV parameters. CC treatment for HG appears to be an effective alternative in young obese men wishing to preserve their fertility but long-term follow-up trials to better analyze the metabolic profile and CV outcomes are needed

Endotelio funkcijos sutrikimas (disfunkcija) - būklė, apibūdinama padidėjusia adhezijos molekulių ekspresija, padidėjusia prouždegiminių veiksnių ir protrombotinių faktorių sinteze bei sutrikusia kraujagyslių tono reguliacija - yra mirties dėl kardiovaskulinės patologijos, miokardo infarkto bei poreikio revaskuliarizacijos procedūroms išsivystymo rizikos veiksnys. Darbo tikslas buvo nustatyti endotelio pažeidimą atspindinčių žymenų, hs-CRP, sVCAM-1 ir sICAM-1 reikšmę, nuspėjant kardiovaskulines komplikacijas po aortos vainikinių jungčių suformavimo operacijos, atliktos dirbtinės kraujo apytakos sąlygomis. Nustatėme, kad didesnės priešoperacinės hs-CRP ir sVCAM-1 koncentracijos buvo nepriklausomi didesnės kardiovaskulinių komplikacijų po aortos vainikinių jungčių suformavimo operacijų rizikos žymenys. Po aortos vainikinių jungčių suformavimo operacijos nustatyta reikšmingai didesnė hs-CRP, sVCAM-1 ir sICAM-1 koncentracija, palyginus su priešoperaciniu koncentracijos lygiu. Patikimos žymenų koreliacijos su aortos užspaudimo, dirbtinės kraujo apytakos bei operacijos trukme neradome. Pacientams po aortos vainikinių jungčių suformavimo operacijos koreliacijos tarp pooperacinio sICAM-1, sVCAM-1 bei hs-CRP koncentracijos lygio ir kardiovaskulinių komplikacijų išsivystymo rizikos nebuvo nenustatyta. / The endothelial cell damage/dysfunction is associated with increased expression of adhesion molecules, synthesis of proinflammatory, prothrombotic factors and abnormal modulation of vascular tone. A growing body of evidence suggests that endothelial dysfunction is associated with future cardiovascular events including cardiac death, myocardial infarction and the need for revascularization procedures. The aim of the study was to evaluate the impact of markers of endothelial damage as predictors of cardiovascular events after on-pump coronary artery bypass grafting surgery. We found that higher concentrations preoperatively of hs-CRP and sVCAM-1 were independent markers for higher risk of cardiovascular events after coronary artery bypass grafting surgery. Concentration of hs-CRP, sVCAM-1 and sICAM-1 increased significantly after on-pump coronary artery bypass grafting surgery compared to preoperative level. However correlation between the duration of aortic cross-clamp, cardiopulmonary bypass or surgery and markers of endothelial damage was not found. Correlation between postoperative concentration of hs-CRP, sVCAM-1 and sICAM-1 and risk for cardiovascular events after coronary artery bypass grafting surgery was not found.

Endotelio funkcijos sutrikimas (disfunkcija) - būklė, apibūdinama padidėjusia adhezijos molekulių ekspresija, padidėjusia prouždegiminių veiksnių ir protrombotinių faktorių sinteze bei sutrikusia kraujagyslių tono reguliacija - yra mirties dėl kardiovaskulinės patologijos, miokardo infarkto bei poreikio revaskuliarizacijos procedūroms išsivystymo rizikos veiksnys. Darbo tikslas buvo nustatyti endotelio pažeidimą atspindinčių žymenų, hs-CRP, sVCAM-1 ir sICAM-1 reikšmę, nuspėjant kardiovaskulines komplikacijas po aortos vainikinių jungčių suformavimo operacijos, atliktos dirbtinės kraujo apytakos sąlygomis. Nustatėme, kad didesnės priešoperacinės hs-CRP ir sVCAM-1 koncentracijos buvo nepriklausomi didesnės kardiovaskulinių komplikacijų po aortos vainikinių jungčių suformavimo operacijų rizikos žymenys. Po aortos vainikinių jungčių suformavimo operacijos nustatyta reikšmingai didesnė hs-CRP, sVCAM-1 ir sICAM-1 koncentracija, palyginus su priešoperaciniu koncentracijos lygiu. Patikimos žymenų koreliacijos su aortos užspaudimo, dirbtinės kraujo apytakos bei operacijos trukme neradome. Pacientams po aortos vainikinių jungčių suformavimo operacijos koreliacijos tarp pooperacinio sICAM-1, sVCAM-1 bei hs-CRP koncentracijos lygio ir kardiovaskulinių komplikacijų išsivystymo rizikos nebuvo nenustatyta. / The endothelial cell damage/dysfunction is associated with increased expression of adhesion molecules, synthesis of proinflammatory, prothrombotic factors and abnormal modulation of vascular tone. A growing body of evidence suggests that endothelial dysfunction is associated with future cardiovascular events including cardiac death, myocardial infarction and the need for revascularization procedures. The aim of the study was to evaluate the impact of markers of endothelial damage as predictors of cardiovascular events after on-pump coronary artery bypass grafting surgery. We found that higher concentrations preoperatively of hs-CRP and sVCAM-1 were independent markers for higher risk of cardiovascular events after coronary artery bypass grafting surgery. Concentration of hs-CRP, sVCAM-1 and sICAM-1 increased significantly after on-pump coronary artery bypass grafting surgery compared to preoperative level. However correlation between the duration of aortic cross-clamp, cardiopulmonary bypass or surgery and markers of endothelial damage was not found. Correlation between postoperative concentration of hs-CRP, sVCAM-1 and sICAM-1 and risk for cardiovascular events after coronary artery bypass grafting surgery was not found.

INTRODUÇÃO: A obesidade é uma das causas de hipogonadismo (HG) secundário no homem. A terapia de reposição padrão de testosterona (TRT) é associada à melhora dos parâmetros metabólicos, mas pode levar à infertilidade. Apenas recentemente indicou-se que não há novas evidências nível 1 para apoiar uma conexão definitiva entre TRT e eventos cardiovasculares (CV). OBJETIVO: Avaliar os efeitos do Citrato de Clomifeno (CC) em homens jovens com hipogonadismo associado à obesidade diagnosticado por testosterona total (TT) <= 300 ng/dL em duas ocasiões, sintomas positivos no questionário ADAM, hormônio Luteinizante (LH) baixo ou inadequadamente normal (VR: 1,7 - 8,6 UI/L). MÉTODOS: Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo (PLB), longitudinal em centro único. Setenta e oito pacientes com idade entre 36,5±7,8 anos, índice de massa corporal (IMC) 46,2±8,5 kg/m2 foram randomizados (1:1) para receber CC 50 mg ou PLB durante 12 semanas. Os pacientes foram avaliados através de: 1) Parâmetros clínicos: Questionário ADAM, número de intercursos sexuais, queixa de insatisfação com a vida sexual; 2) Parâmetros hormonais: dosagem sérica de TT, testosterona livre, Estradiol (E2), LH, hormônio folículo estimulante (FSH), SHBG, relação TT:E2; 3) Parâmetros de composição corporal: IMC, circunferência abdominal (CA) e análise de bioimpedanciometria; 4) Parâmetros metabólicos: pressão arterial sistólica e diastólica, glicemia em jejum (GJ), hemoglobina glicada (HbA1c), índice HOMA-IR, colesterol total e frações, triglicérides; 5) Parâmetros de resposta CV: dilatação fluxo mediada artéria braquial (FMDAB), níveis circulantes de sICAM-1, sVCAM-1, Selectina-sE e quantificação de células endoteliais progenitoras (CEPs) por citometria de fluxo; 6) Efeitos adversos: hematócrito, antígeno prostático específico sérico (PSA), questionário internacional de sintomas prostáticos (I-PSS), dosagem sérica de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), e efeitos adversos autorreferidos. RESULTADOS: Na randomização os dois grupos foram semelhantes em relação à idade (CC: 35,5±7,8 anos, PLB: 35,6±7,8; p= 0,951), IMC (CC: 45,5±11,3 kg/m2; PLB: 47,2±9,6; p= 0,470), CA (CC: 137,5±17,9 cm; PLB: 140,2±19,6; p= 0,526) e testosterona total (CC: 225,8±70,0 ng/dL; PLB: 216,0±72,1; p= 0,543). Não houve diferenças nos parâmetros de resposta clínica, exceto com relação à queixa de perda de vigor nas ereções (p < 0,001). Observou-se elevação significativa (p= < 0,001) de TT, Testosterona livre, E2, LH, FSH e SHBG no grupo CC em comparação com PLB. Houve um aumento significativo (p < 0,001) na massa magra e na massa muscular; e também na massa livre de gordura (p= 0,004). O CC reduziu HDL em comparação com PLB (p < 0,001) e não mostrou efeito em outros parâmetros metabólicos. Não houve significância estatística nos parâmetros CV, indicando efeito nulo do tratamento. CC reduziu ALT (p < 0,001) e aumentou o PSA (p= 0,023) dentro dos limites da normalidade. CONCLUSÕES: CC foi efetivo para melhorar os parâmetros de resposta hormonal e afetou positivamente um parâmetro de resposta clínica (perda de vigor nas ereções). Apesar das alterações na composição corporal, não se observou melhora do perfil metabólico. No entanto, o CC não ocasionou resposta adversa nos parâmetros CV. O tratamento CC para HG parece ser uma alternativa efetiva em jovens obesos que desejam preservar sua fertilidade, mas ensaios clínicos de seguimento em longo prazo e com maior número de participantes são necessários para melhor análise do perfil metabólico e de sintomas, além de impactos CV / INTRODUCTION: Obesity can cause secondary hypogonadism in man. The standard testosterone replacement therapy (TRT) improves metabolic parameters but can lead to infertility. Only recently TRT was not clearly associated with adverse cardiovascular (CV) events, but its impacts on endothelial function are still controversial. AIM: To evaluate the effects of Clomiphene Citrate (CC) in out clinic young man with obesity related hypogonadism: total testosterone (TT) <= 300 ng/dL on two occasions, positive symptoms in ADAM questionnaire, Luteinizing Hormone (LH) low or inappropriate normal (RV: 1.7-8.6 IU/liter). METHODS: This is a randomized, double blind, placebo-controlled, parallel group, single-center study. Seventy eight patients aged 36.5±7.8 years, Body mass index (BMI) 46.2±8.5 kg/m2 were randomized (1:1) to receive CC 50 mg or Placebo (PLB) during 12 weeks. MAIN OUTCOME MEASURES: 1) Clinical symptomology: ADAM Questionnaire, number of sexual intercourses and satisfaction with sexual life; 2) Hormonal monitoring: serum TT, Free testosterone, Estradiol (E2), LH and Follicle-stimulating hormone (FSH), SHBG, TT/E2 ratio; 3) Body composition and anthropometric measurements: BMI, waist circumference (WC) and Bioelectric Impedance analysis parameters; 4) Metabolic response parameters: systolic and diastolic blood pressure, fasting blood glucose (FBG), glycated hemoglobin (HbA1c), serum cholesterol and fractions, triglycerides; 5) CV assessment by endothelial function parameters: Flowmediated dilatation of the brachial artery (FMDAB), circulating levels of sICAM-1, sVCAM-1, E-selectin and flow cytometry endothelial progenitor cells (EPCs); 6) Adverse outcomes: Hematocrit, serum Prostate-Specific Antigen (PSA), International Prostate Symptom Score (I-PSS), Alanine Aminotransferase (ALT), Aspartate Aminotransferase (AST) and Selfreported Adverse Effects. RESULTS: Two groups were similar with regard to age (CC: 35.5±7.8 years; PLB: 35.6±7.8; P=0.951), BMI (CC: 45.5±11.3 kg/m2; PLB: 47.2±9.6; P=0.470), WC (CC: 137.5±17.9 cm; PLB: 140.2±19.6; P=0.526) and total testosterone (CC: 225.8±70.0 ng/dL; PLB: 216.0±72.1; P=0.543) in baseline data. There was an improvement in one sexual complaint (weaker erections) (P < 0.001) and there were significant improvements (P < 0.001) in TT, Free Testosterone, E2, LH, FSH and SHBG in CC group (vs. PLB). There was a gain in lean mass (P < 0.001), free fat mass (P=0.004) and muscle mass (P < 0.001). CC reduced HDL compared to PLB (P < 0.001) and showed no effect in other metabolic parameters. No statistical significance was seen in CV parameters. CC reduced ALT (P < 0.001) and increased PSA (P=0.023). CONCLUSIONS: CC was effective in increase hormonal response parametersand improved one sexual complaint (weaker erections). Despite body composition changes, CC did not improved metabolic profile and lowered LDL cholesterol. CC showed no adverse response in CV parameters. CC treatment for HG appears to be an effective alternative in young obese men wishing to preserve their fertility but long-term follow-up trials to better analyze the metabolic profile and CV outcomes are needed